Xenopalan 100 mg tablets

Лечение на терапевтично резистентна шизофрения

Ксенопалан е показан при пациенти с резистентна на лечение шизофрения и болни с шизофрения, които имат тежки, неповлияващи се от лечение неврологични нежелани реакции от други антипсихотични лекарства, включително атипични антипсихотици.

Резистентност към лечението се дефинира като липса на задоволително клинично подобрение, независимо от достатъчните дози от поне две различни антипсихотични лекарства, включително атипичен антипсихотик, предписван за достатъчно продължителен период от време.

Псохоза при болест на Паркинсоп

Ксенопалан е показан също при психотични нарушения, възникващи в хода на болестта на Паркинсон, когато стандартното лечение е неефективно.

Дозировката трябва да бъде определяна индивидуално. При всеки пациент трябва да се прилага най-ниската ефективна доза.

За дози, които не може да се реализират с тази концентрация или не е практично нейното използване, са налични други концентрации на този лекарствен продукт.

Започването на лечението с клозапин трябва да бъде ограничен до пациентите с брой на левкоцитите ≥3 500/mm³ (3,5x10⁹/l) и АБН ≥2000/mm³ (2,0x10⁹/l) в рамките на референтните стойности.

Коригирането на дозата е показано при пациенти, които получават едновременно и лекарствени продукти, които показват фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия с Ксенопалан, като бензодиазепини или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (вж. точка 4.5).

Преминаване от предхождаща антипсихотична терапия, на лечение с Ксенопалан

Обикновено се препоръчва Ксенопалан да не се използва в комбинация с други антипсихотични лекарства. Когато се започва терапия с Ксенопалан при пациент на перорално лечение с антипсихотични лекарства се препоръчва първо да се спре приложението на останалите антипсихотици чрез постепенно понижаване на дозата.

Препоръчват се следните дози:

Пациенти с терапевтично резистентна шизофрения

Начална терапия

12,5 mg (половин таблетка от 25 mg) един или два пъти дневно през първия ден, последвано от прием на една или две таблетки от 25 mg на втория ден. При добра поносимост дневната доза след това може да се повиши бавно с увеличения от 25 до 50 mg, за да се постигне дозово ниво до 300 mg/ден в рамките на 2 до 3 седмици. След това, ако се налага, дневната доза може допълнително да се повиши с увеличения от 50 до 100 mg през интервали от половин или, за предпочитане, една седмица.

Терапевтичен обхват на дозата

При повечето пациенти може да се очаква антипсихотична ефикасност с 200 до 450 mg/ден, давани в отделни дози. Общата дневна доза може да не бъде разпределена поравно, като по- голямата част се дава преди лягане. Относно поддържащата доза вижте по-долу.

Максимална доза

За да се постигне максимален терапевтичен ефект, при малък брой пациенти е възможна необходимост от прилагане на по-големи дози, като в този случай е допустимо разумно нарастване на дозата (т.е. не повече от 100 mg) до 900 mg/ден. Трябва да се има предвид вероятността за повишена честота на нежеланите реакции (особено гърчове), възникващи при дози над 450 mg/ден.

Поддържаща доза

След постигане на максималната терапевтична ефективност, много пациенти биха могли да останат на ефективна поддържаща терапия с по-ниски дози. По тази причина се препоръчва внимателно титриране с цел понижаване на дозата. Лечението трябва да продължи най-малко 6 месеца. Ако дневната доза не превишава 200 mg, може да е подходящо еднократното дневно приложение вечер.

Приключване на лечението

В случай на планирано прекратяване на лечението с клозапин се препоръчва постепенно понижаване на дозата за период от 1 до 2 седмици. Ако се налага внезапно спиране на приема на лекарствения продукт, пациентът трябва да бъде наблюдаван внимателно за възникване на реакции на отнемане (вж. точка 4.4).

Повторно започване на лечение

При пациентите, при които интервалът от последната доза клозапин е повече от 2 дни, лечението трябва да се възобнови с доза от 12,5 mg (половин таблетка от 25 mg), дадена еднократно или двукратно през първия ден. Ако дозата е с добра поносимост, възможно е титриране на дозата до терапевтичното ниво по-бързо, отколкото се препоръчва при първоначалното лечение. Въпреки това, ако преди това пациентът е получил спиране на дишането или сърдечната дейност с началната доза (вж. точка 4.4), но след това дозата била титрирана успешно до терапевтичната, повторното титриране трябва да се извършва изключително внимателно.

Психотични разстройства, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е неуспешно

Начална терапия

Началната доза не трябва да превишава 12,5 mg/ден (половин таблетка от 25 mg), приемана вечер. Последващите повишения на дозата трябва да бъдат с по 12,5 mg, с максимално две повишавания седмично до максимална доза от 50 mg, която не може да бъде достигната до края на втората седмица. За предпочитана е цялото количество за деня да се дава като единична доза вечер.

Терапевтичен обхват на дозата

Средната ефективна доза обикновено е между 25 и 37,5 mg/ден. В случай, че лечението за поне една седмица с доза от 50 mg не даде задоволителен терапевтичен отговор, дозировката може да се повиши внимателно с увеличение от 12,5 mg/седмично.

Максимална доза

Дозата от 50 mg/ден трябва да се превишава само в изключителни случаи и никога не трябва да се превишава максималната доза от 100 mg/ден.

Повишаванията на дозата трябва да бъдат ограничени или отложени, ако се появят ортостатична хипотония, силно изразено седиране или обърканост. През първите седмици на лечението трябва да се следи кръвното налягане.

Поддържаща доза

В случай, че е постигната пълна ремисия на психотичните симптоми в продължение на поне две седмици, е възможно повишаване на дозите на антипаркинсоновите лекарства, ако това е показано въз основа на моторния статус. Ако този подход доведе до повторна поява на психотичните симптоми, дозата клозапин може да се повиши с увеличения от 12,5 mg/седмично до максимум от 100 mg/ден, приемани в една или две отделни дози (вж. по- горе).

Приключване на лечението

Препоръчва се постепенно понижаване на дозата с по 12,5 mg за период от най малко

една седмица (за предпочитане две седмици).

Лечението трябва незабавно да се преустанови при възникване на неутропения или агранулоцитоза, както е посочено в точка 4.4. В този случай от основно значение е внимателното проследяване на психиатричния статус на пациента, тъй като симптомите биха могли бързо да се появят отново.

Специални групи пациенти

Пациенти с чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане Ксенопалан трябва да се прилага с повишено внимание, като редовно се проследяват чернодробните функции (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).

Педиатрична популация

Не са провеждани изследвания в педиатричната популация. Безопасността и ефикасността при деца и юноши не са установени.

Пациенти на възраст на и над 60 години

При тези пациенти се препоръчва започване на лечението с много ниска доза (12,5 mg еднократно първия ден), с последващо увеличение на дозата до 25 mg дневно.

Ксенопалан таблетки се прилагат перорално.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Пациенти, при които не може да се провеждат редовни кръвни изследвания,

• Анамнеза за токсична или идиосинкразна гранулоцитопения/агранулоцитоза (с изключение на гранулоцитопения/агранулоцитоза от предхождаща химиотерапия).

• Анамнеза за индуцирана от клозапин агранулоцитоза.

• Нарушена функция на костния мозък.

• Неконтролирана епилепсия.

• Алкохолна или друг вид токсична психоза, лекарствена интоксикация, коматозни състояния.

• Циркулаторен колапс и/или потискане на ЦНС поради каквато и да е причина.

• Тежки бъбречни или сърдечни заболявания (напр. миокардит).

• Активно чернодробно заболяване, свързано с гадене, липса на апетит или жълтеница; прогресивно чернодробно заболяване, чернодробна недостатъчност.

• Паралитичен илеус.

• Лечението с клозапин не трябва да се започва едновременно с лекарства, за които е известно, че притежават значителен потенциал за причиняване на агранулоцитоза. Не се препоръчва едновременната употреба на депо антипсихотици.

Агранулоцитоза

Ксенопалан може да предизвика агранулоцитоза. Честотата на агранулоцитозата и смъртността сред развилите агранулоцитоза са намалели значително след въвеждане на мониторирането на броя на левкоцитите и АБН. Следните предпазни мерки са задължителни и трябва да се извършват в съответствие с официалните препоръки.

Поради рисковете, свързани с употребата на клозапин, приложението му се ограничава до пациентите, при които е показана терапия, какго е посочено в точка 4.1 и:

• които първоначално имат нормален брой левкоцити (≥3 500/mm³ (3,5х10⁹/1) и АБН ≥2 000/mm³ (2,0x10⁹/1) и

• при които е възможно редовно определяне на общия брой левкоцити (WBC) и АБН всяка седмица през първите 18 седмици и поне на 4 седмични интервали след това. Мониторирането трябва да продължи по време на лечението и 4 седмици след пълното прекратяване приема на клозапин.

Преди започване на лечение с клозапин, при пациентите трябва да се проведе изследване на кръвта (вж. „агранулоцитоза”), да се снеме анамнеза и да се направи физикален преглед. Пациентите с анамнестични данни за сърдечно заболяване и абнормен сърдечен статус от физикалния преглед трябва да бъдат насочени към специалист за допълнителни изследвания, които може да включват ЕКГ и да бъдат лекувани единствено, ако очакваните ползи явно превишават рисковете (вж. точка 4.3). Лекуващият лекар трябва да прецени дали да се направи ЕКГ преди лечението.

Мониториране на броя на левкоцитите и АБН

В рамките на 10 дни преди започване на лечение с Ксенопалан трябва да се определи общият брой левкоцити и да се изследва диференциалната кръвна картина, за да е сигурно, че само пациенти с нормален брой левкоцити и АБН (брой на левкоцитите ≥3 500/mm³ (3,5x10⁹/1) и АБН ≥2 000/mm³ (2,0x10⁹/1)) ще получават лекарството. След започване на лечението с клозапин броят на левкоцитите и АБН трябва да се мониторират всяка седмица през първите 16 седмици и поне на всеки четири седмици след това.

Мониторирането трябва да продължи по време на лечението и 4 седмици след като напълно се преустанови приемът на Ксенопалан, или до възстановяване на хематологичните показатели (вж. по-долу "Нисък брой левкоцити/АБН”). При всяка консултация на пациента трябва да се напомня да се свърже незабавно с лекуващия лекар, ако започне развитие на някакъв вид инфекция, повишена температура, възпалено гърло или други грипоподобни симптоми. При поява на някакви признаци на инфекция, трябва незабавно да се изследват общият брой левкоцити и диференциалната кръвна картина.

Нисък брой левкоцити/АБН

Ако по време на лечението с Ксенопалан броят на левкоцитите спадне между 3 500/mm³ (3,5 х 10⁹/1) и 3 000/mm³ (3,ОхЮ⁹/1) или АБН между 2 000/mm³ (2,0х10⁹/1) и 1 500/mm³ (1,5x10⁹/1), хематологичните изследвания трябва да се извършват поне два пъти седмично, докато броят на левкоцитите и АБН на пациента се стабилизират съответно в границите 3 000-3 500/mm³ (3,0- 3,5x10⁹/1) и 1 500-2 000/mm³ (1,5-2,0x10⁹/1), или над тях.

Незабавното спиране на приема на Ксенопалан е задължително, ако броят на левкоцитите е по- малък от 3 000/mm³ (3,0х10⁹/1) или АБН е под 1 500/mm³ (1,5х1О⁹/1) по време на лечението с клозапин. Броят на левкоцитите и диференциалната кръвна картина след това трябва да се определят ежедневно и пациентите внимателно да се проследяват за поява на грипоподобни симптоми или други симптоми, предполагащи инфекция. Препоръчва се потвърждаване на стойностите на хематологичните показатели чрез провеждане на кръвни изследвания в два последователни дни; въпреки това приемът на клозапин трябва да се спре след данните от първите показатели.

След спиране на лечението с Ксенопалан се налага хематологична оценка до възстановяване на хематологичните показатели.

Таблица 1

Ако е преустановено приложението на клозапин и отново се появи намаляване на броя на левкоцитите под 2000/mm³(2,0х10⁹/1), или на АБН под 1000/mm³(1,0х10⁹/1), третирането на това състояние трябва да се ръководи от опитен хематолог.

Спиране на лечението поради хематологичнн причини

Пациентите, при които лечението с Ксенопалан е било спряно в резултат на понижен брой левкоцити или АБН (вж. по-горе), не трябва да получават отново Ксенопалан

Препоръчително е лекарите, които предписват лекарствения продукт, да съхраняват списък с резултатите от всички кръвни изследвания на пациентите и да предприемат всички необходими мерки, за да предпазят тези пациенти от случайно повторно получаване на лекарството в бъдеще.

Спиране на лечението по други причини

При пациенти, третирани с Ксенопалан в продължение на повече от 18 седмици и при които лечението е било прекъснато за повече от 3 дни, но по-малко от 4 седмици, трябва да се контролира броят на левкоцитите и АБН ежеседмично в продължение на още 6 седмици. Ако не се развие хематологично нарушение, може да се възобнови мониторирането на интервали не по-дълги от 4 седмици. Ако лечението с Ксенопалан е преустановено за 4 и повече седмици, се налага ежеседмично мониториране през следващите 18 седмици от лечението, а дозата трябва да се титрира отново (вж. точка 4.2).

Други предпазни мерки

Този лекарствен продукт съдържа лактоза монохидрат.

Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Еозннофилия

В случай на еозннофилия се препоръчва спиране на лечението с клозапин, ако броят на еозинофилите се повиши над 3 000/mm³ (3,0x10⁹/1). Терапията трябва да се възобнови само след понижаване броят на еозинофилите под 1 000/mm³ (1,0x10⁹/1).

Тромбоцитопения

В случай на тромбоцитопения се препоръчва спиране на лечението с клозапин, ако броят на тромбоцитите спадне под 50 000/mm³ (50x10⁹/1).

Сърдечно-съдови нарушения

По време на лечението с клозапин може да възникне ортостатична хнпотония, със или без синкоп. В редки случаи колапсът може да е тежък и да се съпровожда от спиране на сърдечната дейност и/или дишането. Такива реакции е по-вероятно да възникнат при съвместна употреба с бензодиазепин или някое друго психотропно средство (вж. точка 4.5), и по време на първоначалното титриране във връзка с бързо увеличаване на дозата; в много редки случаи те биха могли да възникнат дори след първата доза. По тази причина пациентите, започващи лечение с клозапин изискват внимателно медицинско проследяване. Необходимо е мониториране на кръвното налягане в изправено или легнало положение през първите няколко седмици на лечението при пациенти с болест на Паркинсон.

Анализът на данните за безопасност показва, че употребата на клозапин е свързана с повишен риск от миокардит, предимно, но не единствено, през първите два месеца на лечението. Някои от случаите с миокардит са с фатален изход. Във връзка с употреба на клозапин се съобщава също за случаи на перикардит/перикарден излив и кардиомиопатия; някои от тях също с фатален изход. Наличие на миокардит или кардиомиопатия трябва да се подозират при пациенти, които получават персистираща тахикардия в покой, особено през първите два месеца от началото на лечението, и/или палпитации, аритмии, гръдна болка и други признаци, и симптоми на сърдечна недостатъчност (напр. необяснима умора, диспнея, тахипнея), или симптоми, които наподобяват миокарден инфаркт. Други симптоми, освен посочените по-горе, включват грипоподобни симптоми. Ако се подозират миокардит или кардиомиопатия, лечението с клозапин трябва бързо да се преустанови и пациентът незабавно да се насочи към кардиолог.

Пациентите с индуцирани от клозапин миокардит или кардиомиопатия не трябва да получават повторно Ксенопалан.

Инфаркт на миокарда

В допълнение, има докладвани постмаркетингови съобщения за инфаркт на миокрада, който може да бъде фатален. Трудно се оценява причинно-следствената връзка, тъй като в повечето случаи сериозните сърдечни заболявания са предшествали терапията и поради наличието на приемливи алтернативни причини.

Удължаване на QT-интервала

Както и при другите антипсихотици, се препоръчва внимателно третиране на пациентите с известно сърдечно-съдово заболяване или с фамилна анамнеза за удължен QT-интервал.

Както и при другите антипсихотици, се изисква внимание когато Ксенопалан се предписва с лекарства, за които е известно че удължават QT-интервала.

Мозъчно-съдови нежелани реакции

При рандомизирани плацебо контролирани клинични проучвания при дементни случаи е някои атипични антипсихотици е установен приблизително трикратно повишен риск от мозъчносъдови нежелани реакции. Механизмът за повишаването на риска е неизвестен. Наличието на повишен риск не може да се изключи за други антипсихотици или групи

пациенти. Клозапин трябва да се използва внимателно при болни, при които е налице риск от мозъчен инсулт.

Риск от тромбоемболизъм

Тъй като клозапин може да бъде свързан с тромбоемболизъм, трябва да се избягва обездвижването на пациентите.

При лечение с антипсихотични лекарства са отбелязани случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ). Тъй като често при пациентите, третирани с антипсихотици са налице добавени фактори за ВТЕ, преди и по време на лечението с клозапин трябва да се определят всички потенциални рискови фактори за ВТЕ и да се вземат предпазни мерки.

Гърчове

Пациентите с анамнестични данни за епилепсия трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението с клозапин, тъй като има съобщения за дозовозависими гърчове. В такива случаи дозата трябва да се намали (вж. точка 4.2) и при необходимост да се започне антиконвулсивна терапия.

Антихолинергнчни ефекти

Клозапин оказва антихолинергично действие, което може да доведе до нежелани реакции в организма. Препоръчва се внимателно проследяване за уголемяване на простатата и тесноъгълна глаукома. Вероятно поради антихолинергичните свойства клозапин е свързан с различни по степен нарушения на чревната перисталтика, от констипация до чревна обструкция, фекално заклещване и паралитичен илеус (вж. точка 4.8). Рядко тези случаи имат фатален изход. Необходими са особени грижи при пациентите, които приемат едновременно други лекарства, за които е известно, че причиняват констипация (особено тези с антихолинергнчни свойства, като някои антипсихотици, антидепресанти и антипаркинсонови средства), имат анамнеза за заболяване на дебелото черво или хирургични намеси в долните етажи на корема, тъй като в тези случаи може да се обостри състоянието. Жизненоважно е констипацията да бъде диагностицирана и активно лекувана.

Повишаване на температурата

По време на лечението с клозапин при пациентите са възможни преходни повишения на температурата над 38°С, най-често през първите 3 седмици от лечението. Този фебрилитет обикновено е бенигнен. В някои случаи може да бъде свързан с повишаване или понижаване на броя на левкоцитите. Пациентите с фебрилитет трябва да бъдат внимателно преценявани, за да се изключи възможността за инфекция или развитие на агранулоцигоза. При наличие на висока температура трябва да се има пред вид възможността за развитие на малигнен невролептичен синдром (МНС).

Метаболнтнн промени

Атипичните антипсихотици, включително клозапин, се свързват с метаболитни промени, които могат да повишат сърдечносъдовия/мозъчно-съдовия риск. Метаболитните промени мога да включват хипергликемия, дислипидемия и увеличаване на теглото. Всяко лекарство в групата на ангипсихотиците има специфичен профил по отношение на метаболитните промени.

Хипергликемия

Рядко се съобщава за случаи на нарушен глюкозен толеранс и/или развитие, или влошаване на съществуващ захарен диабет по време на лечение с клозапин. Механизмът на тази евентуална връзка не е изяснен. Много рядко се наблюдават случаи на тежка хипогликемия с кетоацидоза или хиперосмоларна кома при пациентите без предхождаща анамнеза за хипергликемия, някои от които са фатални. Данните от проследяването показват, че спирането на клозапин води до отзвучаване на нарушения глюкозен толеранс, а повторното въвеждане на клозапин води до повторната му поява. При пациентите, при които активното медикаментозно лечение на хипергликемията е неуспешно, трябва да се има предвид спиране на лечението с клозапин.

Пациентите с установена диагноза захарен диабет, при които се започва терапия с атипични антипсихотици, трябва да се проследяват редовно за влошаване на глюкозния контрол. При пациентите с рискови фактори за захарен диабет (затлъстяване, фамилна анамнеза за захарен диабет), при които се започва терапия с атипични антипсихотици, трябва да се провеждат тестове за определяне на кръвната захар нагладно - в началото и периодично по време на лечението. При пациентите, развиващи симптоми на хипергликемия по време на лечението с атипични антипсихотици, трябва да се проведе тест за определяне на кръвната захар нагладно. В някои случаи хипергликемията отзвучава след преустановяване на лечението с атипични антипсихотици, но при някои пациенти се налага продължаване на противодиабетната терапия, независимо от прекратяване на приема на подозираното лекарство. Когато медицинското третиране на хипергликемията е неуспешно, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с клозапин.

Дислипндемия

При пациенти, лекувани с атипични антипсихотици, включително клозапин, са наблюдавани нежелани промени в нивото на липидите. Препоръчват се клинично проследяване и първоначално и последващо периодично оценяване на липидните нива.

Увеличаване на теглото

При прилагането на атипични антипсихотици, включително клозапин, се наблюдава увеличаване на теглото. Препоръчва се клинично проследяване на теглото.

Ребаунд ефект, рекации на отнемане

Съобщава се за остри реакции на отнемане при внезапно спиране на лечението с клозапин и по тази причина се препоръчва постепенно преустановяване на приема. Ако се налага внезапно спиране (напр. поради левкопения), пациентът трябва внимателно да се наблюдава за повторна поява на психотични симптоми и симптоми, свързани с холинергичен ефект, като обилно потене, главоболие, гадене, повръщане и диария.

Специални групи

Чернодробно увреждане

При пациенти със стабилни предхождащи чернодробни заболявалия може да се провежда лечение с клозапин, но е необходимо провеждане на редовни изследвания на чернодробната функция. Изследвания на чернодробните показатели трябва да се извършват при пациенти, при които по време на лечението с клозапин се развиват симптоми на възможно нарушение на чернодробната функция, като гадене, повръщане и/или безапетитие. Ако повишението на стойностите е клинично значимо (повече от 3 пъти над горната референтна граница) или се появят симптоми на жълтеница, лечението с клозапин трябва да се прекрати. То може да се възобнови (вж. „Повторно започване на терапия” в точка 4.2) единствено, ако резултатите от тестовете за чернодробната функция са нормални. В такива случаи чернодробната функция трябва да се проследява

внимателно след повторното включване на клозапин.

Пациенти на и над 60 години

Препоръчва се лечението при хора в старческа възраст да започва с по-ниска доза (вж. точка 4.2)

При лечение с клозапин може да възникне ортостатична хипотония, а има и съобщения за тахикардия, която може да е продължителна. Хората в старческа възраст, особено тези с нарушена сърдечносъдова функция, може да са по-податливи на тези ефекти.

Пациентите в старческа възраст може също да са особено податливи на антихолинергичните ефекти на клозапин, като задръжка на урината и констипация.

Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с деменция

Данните от две големи обзорни клинични изпитвания показват, че пациентите в старческа възраст с деменция, лекувани с антипсихотици, са с повишен риск от смърт в сравнение с тези, нелекувани с антипсихотици.

Клозапин не е разрешен за лечение на свързани с деменция нарушения в поведението.

Противопоказания за едновременно приложение

Лекарствата, за които е известно, че притежават значителен потенциал да потиснат функцията на костния мозък, не трябва да се използват заедно с клозапин (вж. точка 4.3).

Аитипсихотичните лекарствени продукти с удължено освобождаване (които имат миелосупресивен потенциал) не трябва да се използват заедно с клозапин, тъй като не могат да се елиминират бързо от организма, когато това се налага, напр. неутропения (вж. точка 4.3).

Не трябва да се употребява алкохол заедно с клозапин поради евентуално потенциране

на седирането.

Предпазни мерки, включително коригиране на дозата

Клозапин може да усили централните ефекти на депресантите на ЦНС, като наркотици, антихистамини и бензодиазепини. Препоръчва се особено внимание при започване на лечение с клозапин при пациенти, приемащи бензодиазепини или друго психотропно лекарство. При такива пациенти е възможно наличие на повишен риск от циркулаторен колапс, който в редки случаи може да е тежък и да доведе до спиране на сърдечната дейност и/или дишането. Не е ясно дали рязкото влошаване на сърдечната дейност или дишането може да се предотвратят с промяна на дозата.

Поради възможността за кумулиране на ефектите, особено важно е внимателно едновременно прилагане на лекарства, притежаващи антихолинергично, хипотензивно или потискащо дишането действие.

Благодарение на анти-α-адренергичните си свойства клозапин може да намали хипертензивния ефект на норепинефрина или други средства с предимно а-адренергично действие, и да отстрани пресорния ефект на епинефрина.

Едновременното прилагане на лекарства, за които е известно, че инхибират активността на някои цитохром Р450 изоензими, може да повиши нивата на клозапин и да се наложи намаляване на неговата доза, за да се предотвратят нежеланите реакции. Това е по-важно за инхибитори на CYP 1А2 като кофеин (вж. по-долу) и селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина флувоксамин и (по спорно) пароксетин. Някои от другите инхибитори на обратното захващане на серотонина, като флуоксетин и сертралин са CYP 2D6 инхибитори и в резултат на това са по-малко вероятни съществени фармакокинетични взаимодействия с клозапин. Също така, малко вероятни са, въпреки някои съобщения, фармакологични взаимодействия с инхибитори на CYP ЗА4 като азолови антимикотици, симетидин, еритромицин и протеазни инхибитори. Тъй като плазмената концентрация на клозапин се повишава от приема на кофеин и се понижава с почти 50% след 5 дневен безкофеинов период, е възможно да се наложи промяна в дозата на клозапин при промяна в навиците за прием на кофеинсъдържащи течности. В случаи на внезапно спиране на тютюнопушенето, плазмената концентрация на клозапин може да се повиши , което да доведе до увеличаване на нежеланите реакции.

Съобщават се случаи на взаимодействие между циталопрам и клазопин, което може да повиши риска от нежелани реакции, свързани с клозапин. Естеството на това взаимодействие не е напълно изяснено.

Съвместното приложение с лекарства, за които е известно, че индуцират цитохром Р450 изоензимите може да понижи плазмените нива на клозапин, което да доведе до намалена ефикасност. Лекарствата, за които е известно, че индуцират активността на цитохром Р450 изоензимите и за които има съобщения, че взаимодействат с клозапин включват, напр. карбамазепин (да не се използва заедно с клозапин поради миелосупресивен потенциал), фенитоин и рифампицин. Известните индуктори на CYP1А2 като омепразол биха могли да доведат до понижаване нивата на клозапин. Възможността за понижена ефективност на клозапин трябва да се има предвид, когато се използва в комбинация с тези лекарства.

Други

Едновременната употреба с литий или други действащи на ЦНС лекарства може да повиши риска от развитие на малигнен невролептичен синдром (МНС).

Съобщава се за редки, но тежки случаи на гърчове, включително начало на гърчове при пациенти без епилепсия и отделни случаи на делир, когато клозапин се прилага заедно с валпроева киселина. Вероятно, тези ефекти възникват поради фармакодинамично взаимодействие, чийто механизъм не е изяснен.

Препоръчва се повишено внимание при пациенти, които провеждат съпътстващо лечение с други лекарства, които са инхибитори или индуктори на цитохром Р450 изоензимите. Досега не са наблюдавани клинично значими взаимодействия с трициклични антидепресанти, фенотиазини и антиаритмични лекарства тип 1c, за които е известно, че се свързват с цитохром Р450 2D6.

Както и при другите антипсихотици се изисква повишено внимание при предписване на клозапин с лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала или предизвикват електролитен дисбаланс.

В таблица 2 по-долу са представени считаните за най-важни лекарствени взаимодействия с клозапин. Този списък не е изчерпателен.

Таблица 2: Справка за най-честите лекарствени взаимодействия с клозапин

Има ограничени клинични данни от употребата на клозапин при бременни жени.

Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионално/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

При новородени, които са били изложени на действието на антипсихотични лекарства (включително клозапин) по време на третия триместьр от бременността на майката, съществува риск от екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждане, които могат да варират по тежест и продължителност. Има съобщения за възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушение на храненето. Тези новородени трябва да бъдат наблюдавани внимателно.

Необходимо е повишено внимание при предписване на бременни жени.

Проучванията при животни предполагат, че клозапин се екскретира в кърмата и оказва влияние върху кърмачето; по тази причина, майките, приемащи клозапин не трябва да кърмят.

Жени с детероден потенциал

Възможно е възвръщане на редовната менструация в резултат на преминаване от лечение с други антипсихотици към терапия с клозапин. По тази причина трябва да се осигурят адекватни мерки за контрацепция при жени с детероден потенциал.

Поради способността на клозапин да предизвиква седиране и да понижава прага на гърчовете, трябва да се избягват дейности като шофиране или работа с машини, особено в началните седмици на лечението.

Обобщение на профила на безопасност

В по-толямата си част профилът на нежеланите реакции на клозапин е предсказуем, като се изхожда от фармакологичните му свойства. Важно изключение е тенденцията да предизвиква агранулоцитоза. (вж. точка 4.4). Поради този риск употребата му се ограничава до случаи на резистентна на лечение шизофрения и психоза, възникваща в хода на болестта на Паркинсон, когато стандартното лечение е неуспешно. Макар и мониторирането на кръвните показатели да е основна част от грижите за пациентите приемащи клозапин, лекарят трябва да знае за останалите редки, но тежки нежелани реакции, които могат да се диагностицират в ранните етапи единствено чрез внимателно наблюдение и разпитване на пациента, за да се предотвратят морбидността и смъртността.

Най-сериозните нежелани реакции при клозапин са агранулоцитоза, гърчове, сърдечно-съдови ефекти и втрисане (вж. точка 4.4).

Най-честите нежелани реакции са сънливост/седация, замаяност, тахикардия, констипация и хиперсаливация.

Данните показват вариращ процент на пациенти, лекувани с клозапин, които са прекъснали участието в клиничните изпитвания поради нежелано събитие (от 7,1 до 15,6%), като са включени само тези, които логично могат да се свържат с клозапин. По-честите причини за прекъсване на участието в клиничните изпитвания са били левкопения, сънливост, замаяност (изключвайки вертиго) и психотично разстройство.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Гранулоцитопенията и агранулоцитоза са риск, присъщ на лечението с клозапин. Въпреки че обикновено агранулоцитозата е обратима при спиране на лечението, тя може да доведе до сепсис и да се окаже фатална. Тъй като се налага незабавно спиране на лекарството, за да се предотврати развитието на животозастрашаваща агранулоцитоза, проследяването на броя на левкоцитите е задължително (вж. точка 4.4). В таблица 3 по-долу е обобщена определената честота на агранулоцитозата за всеки период от лечението с клозапин.

Таблица 3: Определена честота на агранулоцитозата¹

¹По данни от регистъра на преживяемостга на Британската службата за мониториране на пациенти, лекувани с Clozaril (UK Clozaril Patient Monitoring Service) между 1989 и 2001 г.

²Пациенто-време е сумата от отделните единици за време, през които пациентите от регистъра са получавали клозапин преди да развият агранулоцитоза. Например, 100 000 пациенто-седмици могат да се наблюдават при 1 000 пациента, които са били в регистъра в продължение на 500 седмици (200*х500=100 000) преди да развият агранулоцитоза.

Кумулативната честота на агранулоцитозата по данни от регистъра на преживяемостга на Британската службата за мониториране на пациенти, лекувани с Clozaril (UK Clozaril Patient Monitoring Service) (0-11,6 години между 1989 и 2001 г.) е 0,78%. Повечето случаи (приблизително 70%) възникват през първите 18 седмици от лечението.

Нарушения на метаболизма и храненето

Рядко се съобщава за нарушен глюкозен толеранс и/или развитие, или влошаване на захарен диабет при лечение с клозапин. В много редки случаи се съобщава за тежка хипергликемия, понякога водеща до кетоацидоза/хиперосмоларна кома при пациенти на лечение с клозапин без предхождаща анамнеза за хипергликемия.При повечето пациенти нивата на кръвната захар се нормализират след спиране приема на клозапин, а в малък брой случаи хипергликемията се възобновява след повторно започване на лечение. Въпреки че при повечето пациенти са били налице рискови фактори за инсулино независим захарен диабет, хипергликемия е отбелязана и при пациенти без известни рискови фактори (вж. точка 4.4).

Нарушения на нервната система

Най-честите нежелани реакции включват сънливост/седиране и замаяност.

Клозапин може да причини ЕЕГ промени, включително поява на комплекси от зъбци и вълни. Той понижава гърчовия праг по дозозависим механизъм и може да предизвика миоклонични или генерализирани гърчове. По-голяма е вероятността за поява на тези симптоми при бързо повишаване на дозата и при пациенти с предхождаща епилепсия. В такива случаи дозата трябва да се понижи и, ако е необходимо, да се започне антиконвулсивно лечение. Трябва да се избягва прилагане на карбамазепин, поради неговия потенциал за потискане функцията на костния мозък, а за останалите антиконвулсивни лекарства трябва да се има предвид възможността за фармакокинетични взаимодействия. В редки случаи, пациентите лекувани с клозапин могат да изпаднат в делир.

Много рядко се съобщава за случаи на късна дискинезия при пациенти на лечение с клозапин, които са били лекувани с други антипсихотични лекарства. Пациентите, при които е отбелязана късна дискинезия при лечение с други антипсихотици са получили подобрение по време на терапията с клозапин.

Сърдечни нарушения

Може да се появят тахикардия и ортостатична хипотония с или без синкоп, особено през първите седмици на лечението. Честотата и тежестта на хипотонията зависят от скоростта и степента на увеличаване при титриране на дозата. При лечение с клозапин се съобщава за циркулаторен колапс в резултат на тежка хипотония, свързана по-специално с агресивно титриране на дозата, с възможни тежки последствия като спиране на сърдечната дейност или дишането.

Малка част от лекуваните с клозапин пациенти получават ЕКГ промени, сходни с тези, наблюдавани при други антипсихотични средства, включително депресия на S-T сегмента и поява на плоски, или обърнати Т вълни, които се нормализират след преустановяване приема на клозапин. Клиничното значение на тези прояви не е ясно. На тези отклонения трябва обаче да се обърне внимание, тъй като са наблюдавани при пациенти с миокардит.

Съобщава се за изолирани случаи на сърдечни аритмии, перикардит/перикардни изливи и миокардит, някои от които с фатален изход. Повечето от случаите на миокардит възникват през първите 2 месеца след започване на лечението с клозапин. По принцип кардиомиопатия се развива по-късно в хода на лечението.

При някои случаи на миокардит (приблизително 14%) и перикардит/перикарден излив се съобщава и за поява на еозинофилия; не е известно, обаче, дали еозинофилията предсказва надеждно развитието на кардит.

Признаците и симптомите на миокардит или кардиомиопатия включват персистираща тахикардия в покой, палпитации, аритмии, гръдна болка и други признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност (напр. необяснима умора, диспнея, тахипнея), или симптоми, които наподобяват миокарден инфаркт. Други симптоми, които могат да са налице в допълнение на горните включват грипоподобни симптоми.

Известни са случаи на внезапна, необяснена смърт сред психиатрични пациенти, получаващи конвенционални антипсихотични лекарства, както и сред нелекувани психиатрични пациенти. Много рядко се съобщава за подобни смъртни случаи при пациенти, третирани с клозапин.

Съдови нарушения

Съобщава се за редки случаи на тромбоемболизъм.

При употреба на антипсихотични средства се отбелязват случаи на венозен тромбоемболизъм, включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза - с неизвестна честота.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Много рядко възникват потискане или спиране на дишането, с или без циркулаторен колапс (вж. точки 4.4 и 4.5).

Стомашно-чревни нарушения

Много често се наблюдават запек и хиперсаливация, а често гадене и повръщане. Много рядко може да се развие илеус (вж, точка 4.4). В редки случаи лечението с клозапин може да е свързано с дисфагия. Може да се стигне до аспирация на приетата храна при пациенти с дисфагия или вследствие на остро предозиране.

Хепатобилиарни нарушения

Възможна е поява на преходни, асимптомни повишения на чернодробните ензими и рядко хепатит и холестатична жълтеница. Много рядко се съобщава за фулминантна чернодробна некроза. При поява на жълтеница, лечението с клозапин трябва да се преустанови (вж. точка 4.4). В редки случаи се съобщава за остър панкреатит.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Съобщава се за единични случаи на остър интерстициален нефрит, свързан с лечението с клозапин.

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Има много редки съобщения за случаи на приапизъм.

Общи нарушения

Съобщава се за случаи на малигнен невролептичен синдром (МНС) при пациенти, получаващи клозапин самостоятелно или в комбинация с литий, или други действащи на ЦНС лекарства.

Съобщава се за остри реакции при спиране на лечението (вж. точка 4.4).

В таблицата по-долу (Таблица 4) са обобщени нежеланите реакции, събрани от спонтанни съобщения и по време на клинични проучвания.

Таблица 4: Оценка на честотата на възникващи по време на лечението нежелани реакции от спонтанни съобщения и съобщения по време на клинични проучвания.

Нежеланите реакции са групирани по честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки: (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Нежелани лекарствени реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период чрез спонтанни съобщения и случаи, описани в литературата.

Много рядко е наблюдавано удължаване на QT-интервала, което може да бъде свързано с Torsades De Pointes, въпреки че няма убедителна причинно-следствена връзка с употребата на това лекарство.

Съобщаване на подозирани лекарствени реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев”№ 8, 1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

В случаите на остро преднамерено или случайно предозиране с клозапин, за които има информация за изхода, смъртността е около 12%. Повечето от случаите с фатален изход са свързани със сърдечна недостатъчност или пневмония поради аспирация и възникват при дози над 2 000 mg. Има съобщения за пациенти, които са се възстановили от предозиране с над 10 000 mg. При малък брой възрастни, обаче, предимно при тези, които преди това не са приемали клозапин, приемът на дози от 400 mg е довел до животозастрашаващи коматозни състояния, а в един случай до смърт. При малки деца приемът на 50 до 200 mg е довел до дълбоко седиране или кома, която не е била фатална.

Признаци и симптоми

Сънливост, летаргия, арефлексия, кома, обърканост, халюцинации, ажитираност, делир, екстрапирамидни симптоми, хиперрефлексия, гърчове, хиперсаливация, мидриаза, замъглено зрение, термолабилност, хипотония, колапс, тахикардия, сърдечни аритмии; аспирационна пневмония, диспнея, потискане на дишането или дихателна недостатъчност.

Лечение

Няма специфични антидоти за Ксенопалан.

Стомашна промивка и/или прилагане на активен въглен в първите 6 часа след поглъщане на лекарството. Малко вероятно е перитонеалната диализа и хемодиализата да бъдат ефективни. Симптоматично лечение под непрекъснат сърдечен мониторинг, следене на дишането, контрол на електролитите и алкално-киселинното равновесие. При лечението на хипотонията трябва да се избягва употребата на епинефрин поради възможността от развитие на „обратен епинефринов ефект”.

Необходимо е непрекъснато медицинско наблюдение в продължение най-малко на 5 дни поради възможността от поява на по-късни реакции.