RAYVOW 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - RAYVOW 200 mg
RAYVOW е показан за лечение на мигренозен пристъп във фазата на главоболие със или без аура при възрастни.
Дозировка
Обичайната препоръчителна начална доза при възрастни е 100 mg ласмидитан за лечение на главоболие при мигренозен пристъп. Ако е необходимо, дозата може да бъде увеличена до 200 mg за по-голяма ефикасност или може да бъде намалена до 50 mg за по-добра поносимост.
Ако мигренозното главоболие се повтори в рамките на 24 часа след първоначалния отговор от приема на 50 mg или 100 mg ласмидитан, може да се вземе повторно същата доза. Втората доза не трябва да се приема в рамките на 2 часа след първоначалната доза.
Не трябва да се приема повече от 200 mg за 24 часа.
Ако при пациента няма отговор след първата доза, малко вероятно е при същия пристъп да има ефект от втората доза.
Ласмидитан може да се приема със или без храна.
Старческа възраст (> 65 години)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лекa, умеренa или тежкa степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Употребата на ласмидитан не е проучена при лица с тежко чернодробно увреждане и поради това не се препоръчва употребата при тази популация (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ласмидитан при деца и юноши на възраст от 6 до <18 години все още не са установени. Няма налични данни.
Липсват данни за съответна употреба на ласмидитан при деца на възраст под 6 години за лечение на мигрена.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ефекти върху централната нервна система (ЦНС) и върху способността за шофиране
Ласмидитан се свързва с нежелани реакции от страна на ЦНС. В проучване за симулирано шофиране при здрави участници, ласмидитан значително намалява способността за шофиране (вж. точка 4.7). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не извършват други дейности, изискващи повишено внимание, най-малко 8 часа след приема на всяка доза ласмидитан, дори ако се чувстват достатъчно добре, за да ги вършите. Пациентите, които не могат да следват този съвет, не трябва да приемат ласмидитан.
Серотонинов синдром
Съобщава се за серотонинов синдром, който може да се появи при употреба на ласмидитан или когато се прилага с други серотонергични лекарствени продукти [например, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs), инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs), трициклични антидепресанти (TCAs) и инхибитори на моноаминооксидазата (MAO)]. Клиничният опит от употребата на ласмидитан и триптани близко във времето е ограничен. Рисковете за развитие на серотонивов синдром може да се натрупват. Симптомите на серотонинов синдром могат да включват промени в психичното състояние (напр. възбуда, халюцинации, кома), вегетативна нестабилност (напр. тахикардия, колебания на кръвното налягане, хипертермия), нервно-мускулни прояви (напр. хиперрефлексия, нарушена координация) и/или стомашно-чревни признаци и симптоми (напр. гадене, повръщане, диария). Тези реакции могат да бъдат тежки. Началото на симптомите обикновено настъпва в рамките на минути до часове след получаване на нова или по-голяма доза серотонинергичен лекарствен продукт. Ако съпътстващото лечение с други серотонинергични лекарствени продукти е клинично оправдано, се препоръчва подходящо наблюдение на пациента, особено при започване на лечението и при повишаване на дозата. При съмнение за серотонинов синдром лечението с ласмидитан трябва да се преустанови.
Депресанти на ЦНС
Поради потенциала на ласмидитан да предизвика седация, както и други когнитивни и/или невропсихиатрични нежелани реакции, ласмидитан трябва да се използва с повишено внимание, ако се използва в комбинация с алкохол или други депресанти на ЦНС.
Неправилна употреба на лекарствени продукти или риск от злоупотреба
В проучване по отношение на рискa от злоупотреба при хора, използващи наркотици, приемът на единични дози ласмидитан 100 mg или 200 mg е свързан с по-голямо желание за употреба на наркотици в сравнение с плацебо. В отделно проучване няма данни за физически признаци на отнемане при здрави участници след рязко спиране на употребата след 7 дневен прием.
Пациентите трябва да бъдат оценявани за риск от злоупотреба и да бъдат наблюдавани за признаци на неправилна употреба или злоупотреба с ласмидитан.
Главоболие, свързано с прекомерна употреба на лекарства (Medication overuse headache, MOH)
Прекомерната употреба на всякакъв вид лекарствени продукти за главоболие може да го влоши. Ако е налице такава ситуация или се подозира такава, трябва да се потърси лекарска помощ и лечението да се преустанови. Трябва да се има предвид, че е възможна диагнозата MOH при пациенти, с чести или ежедневни главоболия въпреки (или поради) редовната употреба на лекарствени продукти за главоболие.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти, които забавят сърдечната честота
Ласмидитан се свързва със забавяне на сърдечната честота (СЧ). Пропранолол и ласмидитан в комбинация забавят СЧ със средно до 19,3 удара в минута (т.е. има допълнително понижение от 5,1 удара в минута в сравнение с пропранолол самостоятелно). Това трябва да се вземе предвид при пациенти, при които тези стойности на забавяне на СЧ могат да са причина за безпокойство, включително при пациенти, на терапия с лекарствени продукти, които забавят сърдечната честота.
Серотонинергични лекарствени продукти
Съпътстващото приложение на ласмидитан и лекарствени продукти, които повишават нивото на серотонин (напр. SSRIs, SNRIs, TCAs), може да увеличи риска от серотонинов синдром.
Клиничният опит от употребата на ласмидитан и триптани през кратък интервал на приложение между тях е ограничен. Рисковете за развитие на серотонивов синдром може да се натрупват.
Препоръчва се повишено внимание (вж. точка 4.4).
Възможност ласмидитан да повлияе на други лекарствени продукти
Ежедневното приложение на ласмидитан не променя фармакокинетиката на мидазолам, кофеин или толбутамид, които са субстрати съответно на CYP3A, CYP1A2 и CYP2C9. Едновременното приложение на ласмидитан със суматриптан (субстрат на МАО А и ОСТ1) или пропранолол (субстрат на CYP2D6) не води до клинично значими промени в експозицията на тези лекарствени продукти. След единична доза ласмидитан, бъбречният креатининов клирънс за
24 часа слабо намалява (11 %) в сравнение с плацебо, без промени в скоростта на гломерулната филтрация (GFR).
Ласмидитан е in vitro инхибитор на P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistant protein, BCRP). В проучване за лекарствени взаимодействия ласмидитан повишава системната експозиция на едновременно прилаган дабигатран (субстрат на P-gp) с приблизително 25%. Следователно, когато RAYVOW се прилага със субстрати на
P-gp, които имат тесен терапевтичен индекс (като дигоксин), повишаването на системната експозиция на едновременно прилаганото лекарство може да бъде клинично значимо (вж. точка 5.2). В същото проучване не се наблюдава значителна промяна във фармакокинетиката на розувастатин (субстрат на BCRP), когато той се прилага едновременно с ласмидитан.
Възможност други лекарствени продукти да повлияят на ласмидитан
Не се наблюдава промяна във фармакокинетиката на ласмидитан при едновременно приложение с дабигатран етексилат, розувастатин,суматриптан или пропранолол. Въз основа на данните за неговото елиминиране чрез метаболизъм, малко вероятно е инхибиторите или индукторите на CYP да повлияят върху експозицията на ласмидитан както и не се наблюдава промяна във фармакокинетиката на ласмидитан, когато се прилага едновременно с топирамат (CYP3A4 индуктор и CYP2C19 инхибитор).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на ласмидитан при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ефектите на ласмидитан върху развитието на фетуса не са известни. Употребата на RAYVOW не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Ласмидитан и/или неговите метаболити се екскретират в млякото на кърмещи плъхове (точка 5.3). Няма данни за наличието на ласмидитан в кърмата, ефектите на ласмидитан върху кърмачето или ефектите на ласмидитан върху лактацията.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с RAYVOW, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Експозицията на новороденото може да бъде сведена до минимум, като се избягва кърменето в продължение на 24 часа след лечението.
Фертилитет
Не е известно дали ласмидитан влияе върху човешкия репродуктивен потенциал. Проучванията при животни не показват никакъв ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Ласмидитан повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Ефективността на шофирането е оценена с помощта на компютърна симулация. Основната мярка за резултат е разликата спрямо плацебо в стандартното отклонение на движението спрямо центъра в границите на пътното платно (Standard Deviation of Lateral Position, SDLP), мярка за шофиране. Приложението на единични дози 50 mg, 100 mg или 200 mg ласмидитан значително нарушава способността на участниците да шофират 90 минути след прилагане на дозата. В друго проучване на дози 100 mg или 200 mg ласмидитан, не се достига прагa на повлияване на способността за шофиране на 8-ия час или по-късно след прилагане на RAYVOW и при двете дози.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не извършват дейности, изискващи повишено внимание, като работа с машини или шофиране, най-малко 8 часа след приемане на всяка доза ласмидитан, дори ако се чувстват достатъчно добре, за да ги вършат. Пациентите, които не могат да следват този съвет, не трябва да приемат ласмидитан (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най -често възникващите нежелани реакции са замаяност (19,9 %), сомнолентност (7,8 %), умора (7,7 %), парестезия (6,8 %), гадене (4,9 %), световъртеж (2,6 %), хипестезия (2,5 %) и мускулна слабост (2,3 %). Повечето от нежеланите реакции са дозозависими.
Табличен списък на нежеланите реакции
В следващата таблица нежеланите реакции са изброени според системо-органен клас и честота по MedDRA. Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Групите по честота се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥1 /10 000 до < 1/1 000 ).
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствителност | |||
| Психични нарушения | Нарушения на съня | Обърканост Халюцинации Еуфорично настроениеТревожност Безпокойство | ||
| Нарушения на нервната система | Замаяност | Липса на координация Парестезия Хипестезия Безсъние | Летаргия Нарушение на вниманието Когнитивно разстройство Психично разстройство ТреморГоворни нарушения | Серотонинов синдром |
| Нарушения на очите | Зрително увреждане | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Световъртеж | |||
| Сърдечнинарушения | Сърцебиене | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Диспнея | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Повръщане Гадене | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Мускулна слабост | Мускулни спазми Дискомфорт в крайниците | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Усещане за необичайно състояние УмораНеразположение | Дискомфорт в гръдния кош Усещане за топлина или студ |
Описание на избрани нежелани реакции
Забавяне на сърдечната честота
В клинични фармакологични проучвания ласмидитан се свързва със забавяне на сърдечната честота от 5 до 10 bpm в сравнение със забавяне от 2-5 bpm при плацебо. Честотата на брадикардия (< 50 удара в минута и намаление спрямо изходното ниво ≥ 15 bpm), наблюдавана при участници, лекувани с ласмидитан, е 7 % за 50 mg, 3 % за 100 mg, 4 % за 200 mg и 1 % за плацебо.
Повишаване на кръвното налягане
Прилагането на единична доза ласмидитан може да доведе до преходно повишаване на кръвното налягане. При здрави доброволци, които не са в старческа възраст, се наблюдава средно увеличение от изходното ниво на систолното и диастолното кръвно налягане, при амбулаторни условия, приблизително 2 до 3 mm Hg един час след прилагане на 200 mg ласмидитан, в сравнение с увеличение с около 1 mm Hg при плацебо. При здрави доброволци на възраст над 65 години средното увеличение от изходното ниво на систолното кръвно налягане, при амбулаторни условия, е 7 mm Hg, един час след прилагане на 200 mg ласмидитан, в сравнение със средно увеличение 4 mm Hg при плацебо. До 2 часа след приема на ласмидитан вече не се наблюдава повишаване на средното кръвно налягане в сравнение с плацебо.
Клиничните данни за употребата на ласмидитан при пациенти с исхемична болест на сърцето са ограничени.
Свръхчувствителност
При пациенти, лекувани с ласмидитан, са настъпили събития на проява на свръхчувствителност, включително ангиоедем, обрив и реакция на фоточувствителност. В клинични изпитвания се съобщава за свръхчувствителност при 0,1% от пациентите, на терапия с ласмидитан, в сравнение с пациентите в плацебо групата; всички събития са леки до умерени по тежест и са настъпили в диапазона от няколко минути до един ден след прилагането на ласмидитан. Ако възникне сериозна или тежка реакция на свръхчувствителност, трябва да се започне подходяща терапия и да се прекрати приложението на ласмидитан.
Замаяност
В клинични изпитвания замаяност е най -честата нежелана реакция, съобшавана при 19,9 % от пациентите. Като цяло е с лека до умерена по степен на тежест (тежка замаяност 1,2 %) и самоограничаваща се с медиана на времето до настъпване 0,7 часа и с медиана на продължителност 2 часа. Не са съобщавани инциденти или наранявания при пациенти, съобщили за замаяност. Честотата на съобщенията за замаяност и други често срещани нежелани реакции при пациентите обикновено намалява при последващо прилагане на дозите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, Teл.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg
Има ограничен опит в клиничните изпитвания при предозиране с ласмидитан. В случаите, съобщавани като предозиране, нежеланите събития са аналогични на тези, наблюдавани при по-ниски дози, които включват замаяност, сомнолентност, умора, парестезия и хипестезия, но не са свързани с увеличаване на тежестта или честотата. Независимо от това, тъй като в случай на предозиране са възможни нежелани реакции, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. Няма известен антидот при предозиране с ласмидитан.
Фармакологични свойства - RAYVOW 200 mg
Фармакотерапевтична група: Аналгетици, антимигренозни препарати, ATC код: N02CC08 Механизъм на действие
Ласмидитан преминава в ЦНС и се явява агонист на 5-хидрокситриптаминовия 1F (5-HT1F)
рецептор, към който има висок афинитет.
Точният механизъм на действие е неизвестен, но терапевтичните ефекти на ласмидитан при лечението на мигрена вероятно се дължат на това че той се явява агонист на 5-HT1F рецептор, намалява освобождаването на невропептиди и инхибира пътищата на болка, включително, когато е засегнат тригеминалния нерв.
.
Фармакодинамични ефекти
При in vitro проучвания за свързване ласмидитан показва > 440 пъти по-голяма селективност към 5-HT1F рецептора в сравнение с 5-HT1B и 5-HT1D рецепторите. Ласмидитан не води до свиване ex vivo на човешки коронарни артерии, ex vivo на човешки вътрешни артерии на млечната жлеза или ex vivo на човешки, средни по размер, менингиални артерии, вероятно поради ниския си афинитет към вазоконстриктивния 5-HT1B рецептор.
Сърдечна електрофизиология
В задълбочено проучване за QT интервал, ласмидитан се свързва със забавяне на сърдечната честота с 6 удара в минута в сравнение с плацебо, а приложението на супратерапевтична доза 400 mg предполага удължаване на QTc интервала при жени. Анализът по подгрупи предполага разлики, свързани с пола, тъй като е наблюдавано по-изразено удължаване на QTc интервала в подгрупата на жени. Обаче тъй като максималната препоръчителна доза е ограничена до 200 mg, не се очаква клинично значим ефект.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ласмидитан са проучвани в три фазa 3, рандомизирани, плацебо-контролирани, двойнослепи проучвания при възрастни пациенти (N = 5910). Проучванията включват пациенти на възраст 18 и повече години с 3 -8 мигренозни пристъпа на месец и най-малкото умерено инвалидизираща мигрена (Оценка на инвалидизацията, свързана с мигрената (Migraine Disability Assessment (MIDAS) скор ≥ 11)).
Проучвания на единичeн мигренозен пристъп
Проучванията на единичен мигренозен пристъп (SAMURAI и SPARTAN), включват популация преобладаващо от жени (84 %) със средна възраст 42,3 години. Пациентите имат средно 5,2 мигренозни пристъпа на месец през 3-те месеца предхождащи включването и среден общ скор по MIDAS 31,7. Проучването SAMURAI, но не и SPARTAN, изключва пациенти с диагностицирана коронарна артериална болест, клинично значима аритмия или неконтролирана хипертония. 78,3 % от пациентите имат ≥ 1 сърдечно-съдов рисков фактор, включително възраст
> 40 (54,2 %), нисък HDL-холестерол (31,1 %), високо кръвно налягане/хипертония (21,3 %), настоящ пушач (14,3 %), висок общ холестерол (10,9 %) и анамнеза за диабет (5,9 %), в допълнение към мигрената. На 21,7 % от пациентите са предписани превантивно лекарствени продукти за мигрена, а 37 % са приемали триптани в рамките на 3 месеца след включване в проучването. Най-неприятният симптом (most bothersome symptom (MBS)) е фотофобия (50,3 %), последвана от гадене (22,2 %) и фонофобия (20,6 %). В тези проучвания е разрешено прилагането
на втора доза от проучвания или от друг лекарствен продукт, 2 до 24 часа след първоначалното лечение на персистираща или повтаряща се мигрена.
Първичните и ключовите вторични крайни точки и в двете проучвания са делът на пациентите, постигнали състояние без болка и делът на пациентите, постигнали състояние без наличие на MBS, в сравнение с плацебо на 2-рия час от лечението.
И двете проучвания постигат първичните и ключовите вторични крайни точки. Всички дози ласмидитан демонстрират статистически значимо и клинично значимо подобрение в процента на пациентите, постигнали състояние „без болка“, без да имат MBS и получили облекчаване на болката (дефинирано като намаляване на тежестта на болката от умерена или тежка на изходното ниво до лека или и липса на такава или от лека до липса на такава) 2 часа след прилагане на лечението (вж. Таблица 2). Времето до настъпване на състояние „без болка“ е показано на Фигура 1; началото на облекчаването на болката в сравнение с плацебо следва същия модел при 50 mg и 100 mg, като по-голяма разлика спрямо плацебо се наблюдава при дозата 200 mg, настъпвайки 30 минути по-рано (17,7 % за 200 mg спрямо 11,6 % за плацебо, р = 0,004 при SAMURAI, 18,6 % за 200 mg спрямо 14,7 % за плацебо, р = 0,014 при SPARTAN).
Таблица2. SAMURAI и SPARTAN: Обобщение на данните за ефикасността
| SAMURAI | SPARTAN | ||||||
| ласмидитан | ласмидитан | ||||||
| 100 mg | 200 mg | Плацебо | 50 mg | 100 mg | 200 mg | Плацебо | |
| Без болка на 2-рия час | |||||||
| N | 503 | 518 | 524 | 556 | 532 | 528 | 540 |
| Респондери(%) | 28,2 | 32,2 | 15,3 | 28,6 | 31,4 | 38,8 | 21,3 |
| p-стойност | < 0,001 | < 0,001 | 0,006 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Без MBS на 2-рия час | |||||||
| N | 469 | 481 | 488 | 512 | 500 | 483 | 514 |
| Респондери(%) | 40,9 | 40,7 | 29,5 | 40,8 | 44,2 | 48,7 | 33,5 |
| p-стойност | < 0,001 | < 0,001 | 0,018 | < 0,001 | < 0,001 | ||
| Облекчаване на болката на 2-рия час | |||||||
| N | 562 | 555 | 554 | 598 | 571 | 565 | 576 |
| Респондери(%) | 54,1 | 54,6 | 39,2 | 55,5 | 59,7 | 60,7 | 44,9 |
| p-стойност | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | ||
Фигура 1. Процент на пациентите, постигнали състояние „без мигренозна болка“ в рамките на 2 часа в проучванията SAMURAI и SPARTAN.
SAMURAI SPARTAN
‡ Статистическа значимост за 200 mg LTN спрямо плацебо; † Статистическа значимост за 100 mg LTN спрямо плацебо; * Статистическа значимост за 50 mg LTN спрямо плацебо; Съкращения: LTN = ласмидитан
Проучване за постоянство на ефекта
В проучване, оценяващо постоянството на ефекта на ласмидитан, пациентите са на лечение с ласмидитан 100 mg, ласмидитан 200 mg или контрола на 4 мигренозни пристъпа (CENTURION). В контролната група пациентите са получили единична доза ласмидитан 50 mg за лечение на третия или четвъртия пристъп и плацебо за останалите пристъпи. Пациентите, включени в проучването са преобладаващо жени (84 %) със средна възраст 41,4 години. Пациентите са имали средно 4,9 мигренозни пристъпа на месец през 3 -те месеца преди включването и среден общ скор по MIDAS 31,9. Проучването не изключва пациенти със сърдечносъдови заболявания и 58,5 % от пациентите имат ≥ 1 сърдечносъдов рисков фактор, включително възраст > 40 (52,8 %), висок общ холестерол (10,8 %), високо кръвно налягане/хипертония (16,9 %) и анамнеза за диабет (3,1%), в допълнение към мигрената. На 28,8 % от пациентите са предписани превантивно лекарствени продукти за мигрена, а 65,0 % са изпоплзвали триптани. MBS е фотофобия (39,7 %), последвана от гадене (31,9 %) и фонофобия (19,3 %).
Съставните крайни точки са делът на пациентите, които са постигнали на 2-рия час след приема на дозата състояние „без болка“ след първия пристъп и тези, които са постигнали състояние „без болка“ при най-малко 2 от 3 пристъпа, в сравнение с плацебо.
Проучването постига своите първични и всички ключови вторични крайни точки. И двете дози ласмидитан 100 mg и 200 mg демонстрират статистически значимо и клинично значимо подобрение в процента на пациентите, постигащи състояние „без болка“, облекчаване на болката (намаляване на тежестта на болката от умерена или тежка на изходното ниво до лека или липса на такава или от лека до липса на такава), без да имат MBS, 2 часа след лечението и поддържане на състоянието „без болка“ след 24 часа от приложението (вж. Таблица 3). Времето до настъпване на състояние „без болка“ е показано на Фигура 2. Облекчаването на болката следва същия модел като при 50 mg и 100 mg, а при доза 200 mg се наблюдава намаляване на времето с 30 минути (22,4 % за 200 mg спрямо 14,0 % за плацебо, р = 0,001).
И двете дози демонстрират постоянство на ефекта със статистически значимо и клинично значимо подобрение по отношение на процента на пациентите, постигащи състояние „без болка“ и облекчаване на болката при най-малко 2 от 3 пристъпа (вж. Таблица 3).
Таблица 3. CENTURION: Обобщение на данните за ефикасност
| ласмидитан | Плацебо | ||
| 100 mg | 200 mg | ||
| Единични крайни точки на пристъп (ITT) N = 419 N = 434 N = 443 | |||
| Състояние без болка 2 часа след прилагане на дозата по време на първия пристъп | |||
| Респондери (%) | 25,8 | 29,3 | 8,4 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | < 0,001 | |
| Облекчаване на болката, 2 часа след прилагане на дозата по време на първия пристъп | |||
| Респондери (%) | 65,4 | 65,2 | 41,3 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | < 0,001 | |
| Поддържане на състоянието без болка до24 часа след прилагане на дозата по време на първия пристъп | |||
| Респондери (%) | 13,6 | 17,3 | 4,3 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | < 0,001 | |
| Без MBS, 2 часа след прилагане на дозата по време на първия пристъп | N = 376 | N = 395 | N = 396 |
| Респондери (%) | 40,4 | 39,0 | 28,0 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | 0,001 | |
| Крайни точки за постоянство (ITT Consistency) | |||
| Състояние „без болка“ 2 часа след прилагане на дозата при най-малко 2 от 3 пристъпа | N = 340 | N = 336 | N = 373 |
| Респондери (%) | 14,4 | 24,4 | 4,3 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | < 0,001 | |
| Облекчаване на болката, 2 часа след прилагане на дозата при най-малко 2 от 3 пристъпа | N = 332 | N = 333 | N = 320 |
| Респондери (%) | 62,3 | 66,7 | 36,9 |
| p-стойност спрямо плацебо | < 0,001 | < 0,001 | |
Съкращения: ITT = intent to treat
Фигура 2. Процент на пациентите, постигнали състояние „без мигренозна болка“ в рамките на 2 часа след прилагане на дозата в проучването CENTURION.
‡ Статистическа значимост за 200 mg LTN спрямо плацебо;
† Статистическа значимост за 100 mg LTN спрямо плацебо: Съкращения: LTN = ласмидитан
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с RAYVOW, съдържащ ласмидитан в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на мигренозно главоболие (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение ласмидитан се абсорбира бързо със средна стойност на tmax 1,8 часа. При пациенти с мигрена, фармакокинетиката на ласмидитан не се различава по време на мигренозен пристъп и през интерикталния период. В рамките на диапазона на клиничната доза
от 50 до 200 mg абсолютната бионаличност се предвижда да бъде 50 % до 58 % въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ. Едновременното приложение на ласмидитан с храна с високо съдържание на мазнини повишава средните стойности на Cmax и AUC на ласмидитан съответно с 22 % и 19 % и намалява медианата на tmax с 1 час. Тази разлика в експозицията не се очаква да бъде клинично значима. Ласмидитан е прилаган независимо от храненето в клинични проучвания за ефикасност.
Разпределение
Свързването на ласмидитан с човешки плазмен протеин е приблизително 55 % до 60 % и е независимо от концентрацията между 15 и 500 mg/ml. Приблизителният среден обем на разпределение е 304 l.
Биотрансформация
Ласмидитан претърпява чернодробен и екстрахепатален метаболизъм предимно от ензими, различни от CYP, като основният път e редукция на кето група до S-M8. Следните ензими не участват в метаболизма на ласмидитан: МАО-А, МАО-В, флавин монооксигеназа 3, CYP450 редуктаза, ксантин оксидаза, алкохол дехидрогеназа, алдехид дехидрогеназа и алдо-кето редуктази.
Ласмидитан също претърпява окисление на пиперидиновия пръстен до М7. Метаболитите на ласмидитан са фармакологично неактивни. Ласмидитан е субстрат на P-gp in vitro.
Ласмидитан и неговите основни метаболити са индуктори in vitro на CYP ензимите. Ласмидитан инхибира in vitro CYP2D6. Ласмидитан и неговият основен метаболит не са инхибитори на МАО-А. Ласмидитан инхибира in vitro ефлукс-транспортерите P-gp, BCRP и OCT1. Ласмидитан инхибира in vitro бъбречните транспортери OCT2, MATE1 и MATE2 K.
Клинично проучване за лекарствени взаимодействия показва, че ласмидитан е слаб инхибитор на P-gp (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Ласмидитан се елиминира със средна геометрична стойност t½ приблизително 5,7 часа. Не се наблюдава кумулиране на ласмидитан при прием на дневна доза. Приблизителният среден общ телесен клирънс е 66.2 l/h. Ласмидитан като цяло проявява линейна фармакокинетика в рамките на диапазона на клиничната доза от 50 до 200 mg. Ласмидитан се елиминира предимно чрез метаболизъм. Бъбречната екскреция е незначителен път на очистване на ласмидитан, като приблизително 3 % от дозата се възстановява като непроменен ласмидитан в урината.
Метаболитът S-M8 представлява приблизително 66 % от дозата в урината, като по -голямата част се възстановява в рамките на 48 часа след приложение на дозата.
Специални популации
Възраст, пол, раса, етническа принадлежност и телесно тегло
Възрастта, полът, расата, етническата принадлежност и телесното тегло имат незначителен ефект върху експозицията при популационен фармакокинетичен анализ на ласмидитан. В едно проучване полът е повлиял върху фармакокинетиката на ласмидитан с по-високи Cmax
(~ 20 - 30 %) и AUC (~ 30 %) при жените в сравнение с мъжете, независимо от приложението на ласмидитан по време на хранене или на гладно. Не е необходима корекция на дозата въз основа на възраст, пол, раса, етническа принадлежност или телесно тегло.
Бъбречно увреждане
Приложението на ласмидитан при участници с тежко бъбречно увреждане (eGFR
<30 ml/min/1,73 m2) показва по-голяма експозиция - 18 % по-голяма AUC (0-∞) и 13 % по -
висока Cmax, в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Тази разлика в
експозицията не се очаква да бъде клинично значима. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лекa, умеренa или тежкa степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
При участници с лекa и умеренa степен на чернодробно увреждане (съответно клас А и В по Child Pugh) експозицията на ласмидитан е съответно 11 % и 35 %, по -висока [AUC (0-∞)] от тази при участници с нормална чернодробна функция. Стойностите на Cmax са съответно по - високи с 19 % и 33 % при участници с лекa и умеренa степен на чернодробно увреждане. Тази разлика в експозицията не се очаква да бъде клинично значима. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лекa или умеренa степен начернодробно увреждане. Употребата на ласмидитан не е проучена при участници с тежко чернодробно увреждане и поради това не се препоръчва за тази популация.
Фармацевтични данни - RAYVOW 200 mg
Ядро на таблетката:
Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат
Нишесте, прежелатинизирано Натриев лаурилсулфат
Филмово покритие (50 mg и 200 mg):
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк
Черен железен оксид (E172) Филмово покритие (100 mg):
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк
Черен железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Перфорирани блистери с единични дози от полихлоротрифлуороетилен/поливинилхлорид (PCTFE/PVC), запечатани с алуминиево фолио в опаковки от 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 и
16 x 1 филмирани таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от поливинилхлорид (PVC), запечатани с алуминиево фолио в опаковки с 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 и 16 x 1 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.