Repatha 140 mg - Solution for injection in pre-filled syringe
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Repatha 140 mg
Хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия
Repatha е показан при възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, както и при педиатрични пациенти на възраст 10 и повече години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, като допълнение към диетата:
-
в комбинация със статин или статин с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които не могат да достигнат прицелните стойности на LDL-C с максималната поносима доза статин или,
-
самостоятелно или в комбинация с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които имат непоносимост към статини, или при които приложението на статин е противопоказано.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Repatha е показан при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 10 и повече години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия в комбинация с други понижаващи липидите лечения.
Атеросклеротична сърдечносъдовa болест
Repatha е показан при възрастни с установена или с висок риск за атеросклеротична сърдечносъдова болест за намаляване на сърдечносъдовия риск чрез понижаване на нивата на LDL-C, като допълнение към коригирането на други рискови фактори:
-
в комбинация с максималната поносима доза статин със или без други понижаващи липидите лечения, или
-
самостоятелно или в комбинация с други понижаващи липидите лечения при пациенти, които имат непоносимост към статини, или при които употребата на статини е противопоказана.
За резултатите от проучването относно ефектите върху LDL-C, сърдечносъдовите събития и изпитваните популации, вижте точка 5.1.
Преди започване на лечение с еволокумаб, трябва да се изключат вторични причини за хиперлипидемия или смесена дислипидемия (напр. нефротичен синдром, хипотиреоидизъм).
Дозировка
Първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия (включително хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия)
Възрастни и педиатрични пациенти (на възраст 10 и повече години)
Препоръчителната доза еволокумаб е 140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно; двете дози са клинично еквивалентни.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 10 и повече години
Препоръчителната начална доза е 420 mg веднъж месечно. След 12 седмици на лечение, честотата на приема може да се титрира до 420 mg веднъж на всеки 2 седмици, ако не се постигне клинично значим отговор. Пациентите на афереза може да започнат лечение с 420 mg на всеки две седмици, в съответствие с тяхната схема на афереза.
Атеросклеротична сърдечносъдова болест при възрастни
Препоръчителната доза еволокумаб е 140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно; двете дози са клинично еквивалентни.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (възраст ≥ 65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Пациенти с бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане, вижте точка 4.4 за пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Repatha не са установени при педиатрични пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) или хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH) на възраст под 10 години, или при педиатрични пациенти с други видове хиперлипидемия.
Начин на приложение
Подкожно приложение.
Еволокумаб е за подкожно инжектиране в областта на корема, бедрото или горната част на ръката. Местата на инжектиране трябва да се сменят и инжекциите не трябва да се поставят в места, където кожата е болезнена, насинена, зачервена или твърда.
Еволокумаб не трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Дозата от 140 mg трябва да се достави като се използва една предварително напълнена спринцовка.
Дозата от 420 mg трябва да се достави като се използват три предварително напълнени спринцовки, приложени последователно в рамките на 30 минути.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Дозата от 140 mg трябва да се достави като се използва една предварително напълнена писалка. Дозата от 420 mg трябва да се достави като се използват три предварително напълнени писалки, приложени последователно в рамките на 30 минути.
Repatha 420 mg инжекционен разтвор в патрон
Дозата от 420 mg трябва да се достави като се използва един патрон с автоматичен минидозатор.
Repatha е предназначен за самостоятелно приложение от пациента след подходящо обучение. Приложението на еволокумаб може да се извърши и от лице, което е обучено да прилага продукта.
Само за еднократна употреба.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Чернодробно увреждане
При пациенти с умерено чернодробно увреждане се наблюдава намаляване на общата експозиция на еволокумаб, което може да доведе до намален ефект върху понижаването на LDL-C. Затова може да е необходимо внимателно наблюдение на тези пациенти.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) не са проучвани (вж. точка 5.2). Еволокумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Сух естествен каучук
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Капачката на иглата на стъклената предварително напълнена спринцовка е направена от сух естествен каучук (производно на латекс), който може да причини тежки алергични реакции.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са извършвани проучвания за взаимодействията.
Фармакокинетичното взаимодействие между статини и еволокумаб е оценено в клиничните изпитвания. При пациенти, които приемат едновременно статини е наблюдавано приблизително 20% повишение на клирънса на еволокумаб. Този повишен клирънс отчасти е медииран от статините чрез повишаване на концентрацията на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9), което не повилява неблагоприятно фармакодинамичния ефект на еволокумаб върху липидите. Не е необходимо коригиране на дозата на статина, когато се използва в комбинация с еволокумаб.
Не са провеждани проучвания за фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия между еволокумаб и липидопонижаващи лекарствени продукти, освен статини и езетимиб.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на Repatha при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Repatha не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с еволокумаб.
Кърмене
Не е известно дали еволокумаб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Repatha, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на еволокумаб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват ефекти върху крайните точки за фертилитета при много по-високи нива на
експозиция [площ под кривата „концентрация-време“ (AUC)], отколкото при пациенти, получаващи еволокумаб в доза 420 mg веднъж месечно (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при препоръчителните дози са назофарингит (7,4%), инфекция на горните дихателни пътища (4,6%), болка в гърба (4,4%), артралгия (3,9%), грип (3,2%) и реакции на мястото на инжектиране (2,2%). Профилът на безопасност при популацията с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е в съответствие с този при популацията с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в основните контролирани клинични изпитвания и спонтанни съобщения са изброени по системо-органен клас и честота в таблица 1 по-долу, с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000).
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо-органен клас поMedDRA (SOC) | Нежелани реакции | Категория честота |
| Инфекции и инфестации | Грип | Чести |
| Назофарингит | Чести | |
| Инфекция на горните дихателни пътища | Чести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Чести |
| Обрив | Чести | |
| Уртикария | Нечести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Ангиоедем | Редки |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба | Чести |
| Артралгия | Чести | |
| Миалгия | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиране1 | Чести |
| Грипоподобно заболяване | Нечести |
1 Вижте раздел „Описание на избрани нежелани реакции”.
Профилът на безопасност е в съответствие при участниците с LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l)
или < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) след изходното ниво в сравнение с участниците с по-висок
LDL-C (≥ 40 mg/dl [1,03 mmol/l]) след изходното ниво, като медианата (Q1, Q3) на експозицията на Repatha е 84,2 (78,1, 89,8) месеца при участници, които продължават приема на Repatha, и 59,8 (52,8, 60,3) месеца при участници, приемащи плацебо, които са преминали към Repatha в откритото продължение на проучването.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Най-честите реакции на мястото на инжектиране са посиняване, еритем, кръвоизлив, болка на мястото на инжектиране и оток.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Repatha са установени при педиатрични пациенти с хетерозиготна и хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Проведено е клинично проучване за оценка на ефектите на Repatha при 158 педиатрични пациенти на възраст от ≥ 10 до
< 18 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Не са идентифицирани нови опасения относно безопасността и данните за безопасността в тази педиатрична популация са в съответствие с известния профил на безопасност на продукта при възрастни с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Двадесет и шест педиатрични пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са лекувани с Repatha в клинични проучвания, проведени при пациенти на възраст от ≥ 10 до < 18 години. Не е наблюдавана разлика в безопасността между педиатрични и възрастни пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Популация в старческа възраст
От общо 24 671 пациенти, лекувани с еволокумаб в двойнослепи клинични проучвания, 11 126 (45,1%) са на възраст ≥ 65 години, а 2 132 (8,6%) са на възраст ≥ 75 години. Не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по-млади пациенти.
Имуногенност
При клиничните проучвания, 0,3% от пациентите (48 от 17 992 пациенти), лекувани с най-малко една доза еволокумаб, са били положителни за поява на свързващи антитела.
Пациентите, чийто серум е бил положителен за свързващи антитела, са изследвани допълнително за неутрализиращи антитела, като нито един от пациентите не е дал положителен резултат за неутрализиращи антитела. Наличието на свързващи антитела срещу еволокумаб не повлиява фармакокинетичния профил, клиничния отговор или безопасността на еволокумаб.
Появата на антитела срещу еволокумаб не е открита в клинични изпитвания при педиатрични пациенти, лекувани с Repatha.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не са наблюдавани нежелани реакции при проучвания върху животни, при експозиции до 300 пъти по-високи от тези при пациенти, лекувани с еволокумаб в доза 420 mg веднъж месечно.
Няма специфично лечение за предозиране на еволокумаб. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки, съгласно изискванията.
Фармакологични свойства - Repatha 140 mg
Фармакотерапевтична група: средства, понижаващи серумните липиди, други средства, понижаващи серумните липиди. ATC код: C10AX13
Механизъм на действие
Еволокумаб се свързва селективно с PCSK9 и предотвратява свързването на циркулиращия PCSK9 с рецептора за липопротеини с ниска плътност (LDLR) върху повърхността на чернодробните клетки, като по този начин предотвратява медиираното от PCSK9 разграждане на LDLR. Повишаването на нивата на LDLR в черния дроб води до свързано намаляване на серумния LDL - холестерол (LDL-C).
Фармакодинамични ефекти
В клиничните изпитвания, еволокумаб намалява несвързания PCSK9, LDL-C, TC, ApoB,
не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG и Lp(a), и повишава HDL-C и ApoA1 при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия.
Еднократното подкожно приложение на еволокумаб 140 mg или 420 mg води до максимална супресия на циркулиращия несвързан PCSK9 след 4 часа, последвано от намаляване на LDL-C, достигащо среден надир на отговора съответно от 14 и 21 дни. Промените в несвързания PCSK9 и серумните липопротеини са обратими при преустановяване на приложението на еволокумаб. Не се наблюдава увеличаване на несвързания PCSK9 или LDL-C над изходното ниво по време на очистването на еволокумаб, което показва, че не се появяват компенсаторни механизми за увеличаване на образуването на PCSK9 и LDL-C по време на лечението.
Схеми с подкожно приложение на 140 mg на всеки две седмици и 420 mg веднъж месечно са равностойни по отношение на средното понижаване на LDL-C (средна стойност на
седмици 10 и 12), и водят съответно до -72% и -57% от изходното ниво в сравнение с плацебо. Лечението с еволокумаб води до подобно понижаване на LDL-C, когато се използва самостоятелно или в комбинация с други терапии за понижаване на липидите.
Клинична ефикасност при първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия
Намаляване на LDL-C приблизително с 55% до 75% се постига с еволокумаб още на
1-та седмица и се поддържа в хода на дългосрочно лечение. Максимален отговор като цяло се постига в рамките на 1 до 2 седмици след приложение на 140 mg на всеки 2 седмици и 420 mg веднъж месечно. Еволокумаб е ефективен при всички подгрупи в сравнение с плацебо и езетимиб, без да са наблюдавани съществени различия между подгрупите като възраст, раса, пол, регион, индекс на телесна маса, риск според Националната обучителна програма за холестерола, тютюнопушене в момента, изходни рискови фактори за коронарна болест на сърцето (ИБС), фамилна анамнеза за преждевременна ИБС, статус на глюкозен толеранс (т.е. зарахен диабет тип 2, метаболитен синдром или нито едно от двете), хипертония, доза на статина и интензитет, несвързан изходен PCSK9, изходни стойности на LDL-C и изходни стойности на триглицеридите (TG).
При 80-85% от всички пациенти с първична хиперхолестеролемия, лекувани с която и да е доза, еволокумаб показва ≥ 50% средно намаление на LDL-C на седмици 10 и 12. До 99% от пациентите, лекувани с която и да е от двете дози на еволокумаб постигат LDL-C < 2,6 mmol/l, и до 95% постигат средна стойност на LDL-C < 1,8 mmol/l на седмици 10 и 12.
Комбинация със статин и статин с други понижаващи липидите лечения
LAPLACE-2 е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, 12-седмично проучване при 1 896 пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия, които са рандомизирани да получават еволокумаб в комбинация със статини (розувастатин, симвастатин или аторвастатин). Еволокумаб е сравним с плацебо за групите на розувастатин и симвастатин и сравним с плацебо и езетимиб за групата на аторвастатин.
Repatha значително намалява LDL-C от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12 в сравнение с плацебо за групите на розувастатин и симвастатин и в сравнение с плацебо и езетимиб за групата на аторвастатин (p < 0,001). Repatha значително намалява TC, ApoB,
не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG и Lp(a) и повишава HDL-C от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12 в сравнение с плацебо за групите на розувастатин и симвастатин (p < 0,05) и значително намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 и Lp(a) в сравнение с плацебо и езетимиб за групата на аторвастатин (p < 0,001) (вж.
таблици 2 и 3).
RUTHERFORD-2 е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо контролирано, 12-седмично проучване при 329 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия на понижаващи липидите лечения. Repatha значимо намалява LDL-C от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12 в сравнение с плацебо (p < 0,001).
Repatha значимо намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG и Lp(a) и повишава HDL-C и ApoA1 от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12, в сравнение с плацебо (p < 0,05) (вж. таблица 2).
Таблица 2. Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с плацебо при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия – средна процентна промяна от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12 (%, 95% CI)
| Проучване | Схема на прилага не | LDL-C (%) | Не-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VL-DL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | Apo-A1 (%) | Съотно-шение TC/ HDL-C% | Съотно-шение ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(комбинирани групи розувастатин,симвастатин и аторвастатин) | 140 mg Q2W(N = 555) | -72б(-75, -69) | -60б(-63, -58) | -56б(-58, -53) | -41б(-43, -39) | -30б(-35, -25) | -18б(-23, -14) | 6б(4, 8) | -17б(-22, -13) | 3б(1, 5) | -45б(-47, -42) | -56б(-59, -53) |
| 420 mg QM(N = 562) | -69б(-73, -65) | -60б(-63, -57) | -56б(-58, -53) | -40б(-42, -37) | -27б(-31, -24) | -22б(-28, -17) | 8б(6, 10) | -23б(-28, -17) | 5б(3, 7) | -46б(-48, -43) | -58б(-60, -55) | |
| RUTHER-FORD-2(HeFH) | 140 mg Q2W(N = 110) | -61б(-67, -55) | -56б(-61, -51) | -49б(-54, -44) | -42б(-46, -38) | -31б(-38, -24) | -22б(-29, -16) | 8б(4, 12) | -22б(-29, -15) | 7a(3, 12) | -47б(-51, -42) | -53(-58, -48) |
| 420 mg QM(N = 110) | -66б(-72, -61) | -60б(-65, -55) | -55б(-60, -50) | -44б(-48, -40) | -31б(-38, -24) | -16б(-23, -8) | 9б(5, 14) | -17б(-24, -9) | 5a(1, 9) | -49б(-54, -44) | -56б(-61, -50) |
Легенда: Q2W = веднъж на всеки 2 седмици, QM = веднъж месечно, HMD = Първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, HeFH = Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, a p стойност < 0,05 при сравнение с плацебо, б p стойност < 0,001 при сравнение с плацебо.
Пациенти с непоносимост към статини
GAUSS-2 е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, контролирано с езетимиб 12-седмично проучване при 307 пациенти, които са с непоносимост към статин или с непоносимост към ефективна доза статин. Repatha значимо намалява LDL-C, в сравнение с езетимиб (p < 0,001). Repatha значително намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 и Lp(a), от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12, в сравнение с езетимиб (p < 0,001) (вж. таблица 3).
Лечение без статин
MENDEL-2 е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, контролирано с плацебо и езетимиб 12-седмично проучване на Repatha при 614 пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия. Repatha значимо намалява LDL-C от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12, в сравнение с плацебо и езетимиб (p < 0,001).
Repatha значимо намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 и Lp(a), от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12, в сравнение с плацебо и езетимиб (p < 0,001) (вж. таблица 3).
Таблица 3. Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с езетимиб при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия – средна процентна промяна от изходното ниво до средна стойност на седмици 10 и 12 (%, 95% CI)
| Проучване | Схема на прилага-не | LDL-C (%) | Не - HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLD-L-C (%) | HD-L-C (%) | TG (%) | Apo-A1 (%) | Съотно-шение TC/ HDL-C% | Съотно-шение ApoB/ ApoA1% |
| LAPLACE-2(HMD)(комбинирани групи аторвас-татин) | 140 mg Q2W(N = 219) | -43в(-50, -37) | -34в(-39, -30) | -34в(-38, -30) | -23в(-26, -19) | -30в(-35, -25) | -1(-7, 5) | 7в(4, 10) | -2(-9, 5) | 7в(4, 9) | -27в(-30, -23) | -38в(-42, -34) |
| 420 mg QM(N = 220) | -46в(-51, -40) | -39в(-43, -34) | -40в(-44, -36) | -25в(-29, -22) | -33в(-41, -26) | -7(-20, 6) | 8в(5, 12) | -8(-21, 5) | 7в(2, 11) | -30в(-34, -26) | -42в(-47, -38) | |
| GAUSS-2(непоносимост към статини) | 140 mg Q2W(N = 103) | -38б(-44, -33) | -32б(-36, -27) | -32б(-37, -27) | -24б(-28, -20) | -24б(-31, -17) | -2(-10, 7) | 5(1, 10) | -3(-11, 6) | 5a(2, 9) | -27б(-32, -23) | -35б(-40, -30) |
| 420 mg QM(N = 102) | -39б(-44, -35) | -35б(-39, -31) | -35б(-40, -30) | -26б(-30, -23) | -25б(-34, -17) | -4(-13, 6) | 6(1, 10) | -6(-17, 4) | 3(-1, 7) | -30б(-35, -25) | -36б(-42, -31) | |
| MENDEL-2(лечение при | 140 mg Q2W(N = 153) | -40б(-44, -37) | -36б(-39, -32) | -34б(-37, -30) | -25б(-28, -22) | -22б(-29, -16) | -7(-14, 1) | 6a(3, 9) | -9(-16, -1) | 3(0, 6) | -29б(-32, -26) | -35б(-39, -31) |
| липса настатин) | 420 mg QM(N = 153) | -41б(-44, -37) | -35б(-38, -33) | -35б(-38, -31) | -25б(-28, -23) | -20б(-27, -13) | -10(-19, -1) | 4(1, 7) | -9(-18, 0) | 4a(1, 7) | -28б(-31, -24) | -37б(-41, -32) |
Легенда: Q2W = веднъж на всеки 2 седмици, QM = веднъж месечно, HMD = Първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, a p-стойност < 0,05 при сравнение с езетимиб, б p-стойност < 0,001 при сравнение с езетимиб, в номинална p-стойност < 0,001 при сравнение с езетимиб.
Дългосрочна ефикасност при първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия
DESCARTES е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо контролирано 52-седмично проучване при 901 пациенти с хиперлипидемия, които са получавали само диета, аторвастатин или комбинация от аторвастатин и езетимиб. Repatha
420 mg веднъж месечно значимо намалява LDL-C от изходното ниво до седмица 52 в сравнение с плацебо (p < 0,001). Ефектите от лечението се запазват в продължение на 1 година, както се вижда от намаляването на LDL-C на седмица 12 до седмица 52. Намаляването на LDL-C от изходното ниво до седмица 52 в сравнение с плацебо е налице при основните понижаващи липидите лечения, оптимизирани по отношение на LDL-C и сърдечносъдовия риск.
Repatha значимо намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG и Lp(a), и повишава HDL-C и ApoA1 на седмица 52 в сравнение с плацебо (p < 0,001) (вж. таблица 4).
Таблица 4. Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с плацебо при пациенти с първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия – средна процентна промяна от изходното ниво до седмица 52 (%, 95% CI)
| Проучване | Схема на прилага не | LDL-C (%) | Не-HDL-C (%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VL-DL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | Apo-A1 (%) | Съотно шение TC/ HDL-C% | Съотно шение ApoB/ ApoA1% |
| DESCARTES | 420 mg QM(N = 599) | -59б(-64, -55) | -50б(-54, -46) | -44б(-48, -41) | -33б(-36, -31) | -22б(-26, -19) | -29б(-40, -18) | 5б(3, 8) | -12б(-17, -6) | 3a(1, 5) | -37б(-40, -34) | -46б(-50, -43) |
Легенда: QM = веднъж месечно, a номинална p стойност < 0,001 при сравнение с плацебо, б p-стойност < 0,001 при сравнение с плацебо.
OSLER и OSLER-2 са две рандомизирани, контролирани, отворени разширени проучвания за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на Repatha при пациенти, които са завършили лечението в „основното” проучване. Във всяко разширено проучване, пациентите са рандомизирани 2:1 да получават Repatha плюс стандартно лечение (група на еволокумаб) или стандартно лечение самостоятелно (контролна група) за първата година на изпитването. В края на първата година (52-ра седмица при OSLER и 48-ма седмица при OSLER-2), пациентите са били включени на Repatha в целия период, в който всички пациенти са получавали открито Repatha за още 4 години (OSLER) или 2 години (OSLER-2).
Общо 1 324 пациенти са включени в OSLER. Repatha 420 mg веднъж месечно значимо намалява
LDL-C от изходното ниво до седмица 12 и седмица 52, в сравнение с контрола (номинална
p < 0,001). Ефектите от лечението се запазват в продължение на 272 седмици, както се вижда от намаляването на LDL-C от седмица 12 в основното проучване до седмица 260 в отвореното разширено проучване. Общо 3 681 пациенти са включени в OSLER-2. Repatha значимо намалява LDL-C от изходното ниво до седмица 12 и седмица 48, в сравнение с контрола (номинална p < 0,001). Ефектите от лечението се запазват, както се вижда от намаляването на LDL-C от седмица 12 до седмица 104 в отвореното разширено проучване. Repatha значимо намалява TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG и Lp(a), и повишава HDL-C и ApoA1 от изходното ниво до седмица 52 в OSLER и до седмица 48 в OSLER-2, в сравнение с контрола (номинална p < 0,001). LDL-C и другите липидни показатели се връщат към изходните стойности в рамките на 12 седмици след прекратяване на Repatha в началото на OSLER или OSLER-2 без данни за ребаунд ефект.
TAUSSIG е многоцентрово, отворено, 5-годишно разширено проучване за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на Repatha като допълнение към други понижаващи липидите лечения при пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия (FH), включително хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Общо 194 пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия (не-HoFH) и 106 пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са включени в TAUSSIG. Всички пациенти в проучването са били лекувани първоначално с Repatha 420 mg веднъж месечно, с изключение на тези, получаващи липидна афереза при включването, които са започнали с Repatha 420 mg веднъж на всеки 2 седмици. Честотата на прилагане при пациенти, които не са на афереза може да се титрира до 420 mg веднъж на всеки 2 седмици въз основа на LDL-C отговора и нивата на PCSK9. Продължителната употреба на Repatha показва траен ефект от лечението, както се вижда от намаляването на LDL-C при пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия (не-HoFH) (вж. таблица 5).
Промените в другите липидни показатели (TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, и ApoB/ApoA1) също показват траен ефект от продължителното приложение на Repatha при пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия (не-HoFH).
Таблица 5. Ефект на еволокумаб върху LDL-C при пациенти с тежка фамилна хиперхолестеролемия (не-HoFH) - средна процентна промяна от изходното ниво до OLE седмица 216 (и свързан 95% CI)
| Популация пациенти (N) | OLEседмица 12(n = 191) | OLEседмица 24(n = 191) | OLEседмица 36(n = 187) | OLEседмица 48(n = 187) | OLEседмица 96(n = 180) | OLEседмица144(n = 180) | OLEседмица192(n = 147) | OLEседмица216(n = 96) |
| Тежка FH (не-HoFH) (N = 194) | -54,9(-57,4, -52,4) | -54,1(-57,0, -51,3) | -54,7(-57,4, -52,0) | -56,9(-59,7, -54,1) | -53,3(-56,9, -49,7) | -53,5(-56,7, -50,2) | -48,3(-52,9, -43,7) | -47,2(-52,8, -41,5) |
Легенда: OLE = открито разширено проучване, N (n) = Брой на оценените пациенти (N) и пациенти с наблюдавани стойности на LDL-C по време на специфична планирана визита (n) при набора за окончателния анализ на тежка фамилна хиперхолестеролемия (не-HoFH).
Лечение на хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия при педиатрични пациенти
HAUSER-RCT е рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано, двойносляпо, с паралелни групи, 24-седмично изпитване при 158 педиатрични пациенти на възраст от 10 до
< 18 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Изисква се пациентите да са на диета с ниско съдържание на мазнини и трябва да са получавали оптимизирана основна терапия за понижаване на липидите (статини в оптимална доза, без да е необходимо титриране с повишаване на дозата). Включените пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават 24 седмици подкожно веднъж месечно 420 mg Repatha или плацебо.
Първичната крайна точка за ефикасност в това изпитване е процентната промяна от изходното ниво до седмица 24 на LDL-C. Разликата между Repatha и плацебо в средната процентна промяна на LDL-C от изходното ниво до седмица 24 е 38% (95% CI: 45%, 31%; p < 0,0001).
Понижението по метода на най-малките квадрати (стандартна грешка, SE) (p < 0,0001) на
LDL-C от изходното ниво на седмица 24 е 44% (2%) в групата на Repatha и 6% (3%) в групата на плацебо. Средните абсолютни стойности на LDL-C на седмица 24 са 2,69 mmol/l (104 mg/dl) в групата на Repatha и 4,45 mmol/l (172 mg/dl) в групата на плацебо. Пониженията на LDL-C се наблюдават при първата оценка след изходното ниво във времевата точка на седмица 12 и се поддържат в хода на изпитването.
Вторичната крайна точка в това изпитване е средната процентна промяна от изходното ниво до седмици 22 и 24 на LDL-C, като седмица 22 отразява пиковото, а седмица 24 – най-ниското ниво на интервала на подкожно прилагане на дозата веднъж месечно, и предоставя информация за осреднения по времето ефект на терапията с Repatha в рамките на целия интервал на прилагане на дозата. Средната терапевтична разлика по метода на най малките квадрати между Repatha и плацебо в средна процентна промяна на LDL-C от изходното ниво до средното на седмица 22 и седмица 24 е 42% (95% CI: 48%, 36%; p < 0,0001). За допълнителни резултати
вижте таблица 6.
Таблица 6. Ефекти от лечението с Repatha в сравнение с плацебо при педиатрични пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия – средна процентна промяна от изходното ниво до седмица 24 (%, 95% CI)
| Проучване | Схема на прилагане | LDL-C (%) | Не-HDL-C (%) | ApoB (%) | СъотношениеTC/ HDL-C(%) | Съотношение ApoB/ ApoA1(%) |
| HAUSER-RCT(педиатрични пациенти с HeFH) | 420 mg QM(N = 104) | -38,3(-45,5, -31,1) | -35,0(-41,8, -28,3) | -32,5(-38,8, -26,1) | -30,3(-36,4, -24,2) | -36,4(-43,0, -29,8) |
QM = месечно (подкожно), CI = доверителен интервал, LDL-C = холестерол в липопротеини с ниска плътност, HDL-C = холестерол в липопротеини с висока плътност, ApoB = аполипопротеин B, ApoA1 = аполипопротеин A1, TC = общ холестерол
Всички коригирани p-стойности < 0,0001
N = брой пациенти, рандомизирани и с приложение на доза в набора за пълен анализ.
HAUSER-OLE е открито, многоцентрово, 80-седмично изпитване с едно рамо на Repatha при 150 педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години с HeFH, преминали от HAUSER-RCT, и включва 13 de novo педиатрични пациенти с HoFH. Пациентите трябва да са на диета с ниско съдържание на мазнини и да получават основна терапия за понижаване на липидите. Всички пациенти с HeFH в проучването получават 420 mg Repatha подкожно веднъж месечно (медиана на продължителност на експозицията: 18,4 месеца). Средните (SE) процентни промени на изчисления LDL-C от изходното ниво са: -44,4% (1,7%) на седмица 12, -41,0% (2,1%) на
седмица 48 и -35,2% (2,5%) на седмица 80.
Средната (SE) процентна промяна от изходното ниво до седмица 80 при другите крайни точки за липиди са: -32,1% (2,3%) не-HDL-C, -25,1% (2,3%) ApoB, -28,5% (2,0%) съотношение
TC/HDL-C, -30,3% (2,2%) съотношение ApoB/ApoA1 и -24,9% (1,9%) TC.
Лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
TESLA е международно, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо контролирано 12-седмично проучване при 49 пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия на възраст от 12 до 65 години. Repatha 420 mg веднъж месечно, като допълнение към други понижаващи липидите лечения (напр. статини, секвестранти на жлъчните киселини), значимо намалява LDL-C и ApoB на седмица 12 в сравнение с плацебо (p < 0,001) (вж. таблица 7).
Промените в другите липидни показатели (TC, не-HDL-C, TC/HDL-C, и ApoB/ApoA1) също са демонстративни за лечебния ефект от приложението на Repatha при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Таблица 7. Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с плацебо при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия – средна процентна промяна от изходното ниво до седмица 12 (%, 95% CI)
| Проучва-не | Схема на прилага не | LDL-C (%) | Не-HDL-C(%) | ApoB (%) | TC (%) | Lp(a)(%) | VLDL-C (%) | HDL-C (%) | TG (%) | Съотно шение TC/ HDL-C% | Съотно шение ApoB/ ApoA1% |
| TESLA(HoFH) | 420 mg QM(N = 33) | -32б(-45, -19) | -30a(-42, -18) | -23б(-35, -11) | -27a(-38, -16) | -12(-25, 2) | -44(-128, 40) | -0,1(-9, 9) | 0,3(-15, 16) | -26a(-38, -14) | -28a(-39, -17) |
Легенда: HoFH = хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, QM = веднъж месечно, а номинална
p стойност < 0,001 при сравнение с плацебо, б p стойност < 0,001 при сравнение с плацебо.
Дългосрочна ефикасност при хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В TAUSSIG, дългосрочната употреба на Repatha показва траен ефект от лечението, както се вижда от намаляването на LDL-C с приблизително 20% до 30% при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които не са на афереза и с приблизително 10% до 30% при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия на афереза (вж. таблица 8). Промените в другите липидни показатели (TC, ApoB, не-HDL-C, TC/HDL-C, и ApoB/ApoA1) също демонстрират траен ефект от продължителното приложение на Repatha при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Намаляването на LDL-C и промените в другите липидни показатели при 14 пациенти в юношеска възраст (на възраст ≥ 12 до < 18 години) с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са сравними с тези при общата популация пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Таблица 8. Ефект на еволокумаб върху LDL-C при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия - средна процентна промяна от изходното ниво до OLE седмица 216 (и свързан 95% CI)
| Популация пациенти (N) | OLEседмица12 | OLEседмица24 | OLEседмица36 | OLEседмица48 | OLEседмица96 | OLEседмица144 | OLEседмица192 | OLEседмица216 |
| HoFH(N = 106) | -21,2(-26,0, -16,3)(n = 104) | -21,4(-27,8, -15,0)(n = 99) | -27,0(-32,1, -21,9)(n = 94) | -24,8(-31,4, -18,3)(n = 93) | -25,0(-31,2, -18,8)(n = 82) | -27,7(-34,9, -20,5)(n = 79) | -27,4(-36,9, -17,8)(n = 74) | -24,0(-34,0, -14,0)(n = 68) |
| Без афереза(N = 72) | -22,7(-28,1, -17,2)(n = 70) | -25,8(-33,1, -18,5)(n = 69) | -30,5(-36,4, -24,7)(n = 65) | -27,6(-35,8, -19,4)(n = 64) | -23,5(-31,0, -16,0)(n = 62) | -27,1(-35,9, -18,3)(n = 60) | -30,1(-37,9, -22,2)(n = 55) | -23,4(-32,5, -14,2)(n = 50) |
| Афереза(N = 34) | -18,1(-28,1, -8,1)(n = 34) | -11,2(-24,0, 1,7)(n = 30) | -19,1(-28,9, -9,3)(n = 29) | -18,7(-29,5, -7,9)(n = 29) | -29,7(-40,6, -18,8)(n = 20) | -29,6(-42,1, -17,1)(n = 19) | -19,6(-51,2, 12,1)(n = 19) | -25,9(-56,4, 4,6)(n = 18) |
Легенда: OLE = открито разширено проучване. N (n) = Брой на оценените пациенти (N) и пациенти с наблюдавани стойности на LDL по време на специфична планирана визита (n) при набора за окончателния анализ на HoFH.
HAUSER-OLE е открито, многоцентрово, 80-седмично изпитване с едно рамо при 12 участници с HoFH за оценка на безопасността, поносимостта и ефикасността на Repatha за понижаване на LDL-C при педиатрични пациенти на възраст от ≥ 10 до < 18 години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Пациентите трябва да са на диета с ниско съдържание на мазнини и да получават основна терапия за понижаване на липидите. Всички пациенти в проучването получават 420 mg Repatha подкожно веднъж месечно. Медианата (Q1, Q3) на LDL-C на изходното ниво е 10,29 mmol/l (8,87; 12,28 mmol/l) (398 mg/dl (343, 475 mg/dl). Медианата (Q1, Q3) на процентната промяна на LDL-C от изходното ниво до седмица 80 е 14% (-41, 4).
Понижение на LDL-C се наблюдават при първата оценка на седмица 12 и се поддържа в хода на изпитването, медианата (Q1, Q3) на пониженето варира между 12% (-3, 32) и 15% (-4, 39). За допълнителни резултати вижте таблица 9.
Таблица 9. Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с плацебо при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия – медиана (Q1, Q3) на процентната промяна от изходното ниво до седмица 80
| Проучване | Схема на прилагане | LDL-C (%) | Не-HDL-C (%) | ApoB (%) | СъотношениеTC/HDL-C (%) | Съотношение ApoB/ ApoA1(%) |
| HAUSER-OLE(педиатрични пациенти сHoFH) | 420 mg QM(N = 12) | -14,3(-40,6; 3,5) | -13(-40,7; 2,7) | -19,1(-33,3; 11,6) | -3,7(-41,6; 7,6) | -3(-35,7; 9,3) |
QM = месечно (подкожно); LDL-C = холестерол в липопротеини с ниска плътност; HDL-C = холестерол в липопротеини с висока плътност; ApoB = аполипопротеин B; ApoA1 = аполипопротеин A1, TC = общ холестерол N = брой пациенти, рандомизирани и с приложение на доза в набора за междинен анализ.
Ефект върху тежестта на атеросклеротичната болест
Ефектите на Repatha 420 mg веднъж месечно върху тежестта на атеросклеротичната болест, измерена чрез интраваскуларно ултразвуково изследване (intravascular ultrasound, IVUS), са оценени в 78-седмично двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 968 пациенти с исхемична болест на сърцето на установена основна или оптимална терапия със статин. Repatha намалява както процентния обем на атерома (percent atheroma volume, PAV; 1,01% [95% CI 0,64, 1,38], p < 0,0001), така и общия обем на атерома (total atheroma volume, TAV; 4,89 mm3 [95% CI 2,53, 7,25], p < 0,0001), в сравнение с плацебо. Регресия на
атеросклерозата, измерена чрез PAV, е наблюдавана при 64,3% (95% CI 59,6, 68,7) и 47,3% (95% CI 42,6, 52,0) от пациентите, които са получавали съответно Repatha или плацебо. Когато се измерва чрез TAV, регресия на атеросклерозата е наблюдавана при 61,5% (95% CI 56,7, 66,0) и 48,9% (95% CI 44,2, 53,7) от пациентите, които са получавали съответно Repatha или плацебо. Проучването не изследва връзката между регресията на атеросклерозата и сърдечносъдовите събития.
Ефект върху морфологията на коронарната атеросклеротична плака
Ефектите на Repatha 420 mg веднъж месечно върху коронарните атеросклеротични плаки според изследването чрез оптична кохерентна томография (optical coherence tomography, OCT) са оценени в 52-седмично двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, включващо възрастни пациенти, които са започнали максимално поносима терапия със статини в рамките на 7 дни от остър коронарен синдром без елевация на ST-сегмента (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS). За първичната крайна точка на абсолютна промяна в минималната дебелина на фиброзния слой (fibrous cap thickness, FCT) в съответстващ сегмент на артерията от изходното ниво средната стойност по метода на най-малките квадрати (LS) (95% CI) се повишава от изходното ниво с 42,7 µm (32,4; 53,1) в групата с Repatha и с
21,5 µm (10,9; 32,1) в групата с плацебо, което представлява допълнителни 21,2 µm (4,7; 37,7) в сравнение с плацебо (p = 0,015; 38% разлика (p = 0,041)). Съобщените вторични находки показват разлики в лечението, включително промяна в средната минимална FCT (повишение от 32,5 µm (12,7; 52,4); p = 0,016) и абсолютната промяна в максималното липидно ядро (-26°
(-49,6; -2,4); p = 0,041).
Намаляване на сърдечносъдовия риск при възрастни с установена атеросклеротична сърдечносъдова болест
Проучването на Repatha за оценка на изходите (FOURIER) е рандомизирано, двойносляпо проучване със събития като крайни точки при 27 564 пациенти на възраст между 40 и
86 години (средна възраст 62,5 години), с установена атеросклеротична сърдечносъдова болест; 81% са имали предшестващо събитие на миокарден инфаркт (МИ), 19% са имали предшестващо събитие на инсулт и 13% са имали периферна артериална болест. Над 99% от пациентите са на умерено към високоинтензивна статинова терапия и поне едно друго
лекарство за сърдечносъдова болест, като например антиагреганти, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин-рецепторни блокери; медианата (Q1, Q3) на стойността на LDL-C на изходно ниво е 2,4 mmol/l (2,1; 2,8). Абсолютният сърдечносъдов риск е балансиран между групите на лечение. В допълнение към индексното събитие, всички пациенти са имали най-малко 1 голям или 2 малки сърдечносъдови рискови фактори; 80% са имали хипертония, 36% са имали захарен диабет и 28% са ежедневни пушачи. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или Repatha (140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно), или съответно плацебо; средната продължителност на проследяване на пациентите е 26 месеца.
Наблюдавано е значително намаление на LDL-C в хода на проучването, като са постигнати граници с медиана от 0,8 до 0,9 mmol/l при всяка оценка; 25% от пациентите са постигнали концентрация на LDL-C по-малка от 0,5 mmol/l. Въпреки постигнатите много ниски нива на LDL-C, не са наблюдавани нови проблеми с безопасността (вж. точка 4.8). Честотите на новопоявил се диабет и когнитивни събития са сравними между пациентите, които са постигнали нива на LDL-C < 0,65 mmol/l и тези с по-високи нива на LDL-C.
Repatha значимо намалява риска от сърдечносъдови събития, определен като съставната крайна точка от времето до първа поява на сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт, коронарна реваскуларизация или хоспитализация поради нестабилна стенокардия (вж.
таблица 10); кривите на Kaplan-Meier за първичната и основните вторични съставни крайни точки, разделени на приблизително 5 месеца (вж. фигура 1 за тригодишната Kaplan-Meier крива за MACE). Относителният риск на съставната крайна точка MACE (сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт) е намален значимо с 20%. Ефектът от лечението е последователен във всички подгрупи (включително възраст, тип на заболяването, изходен
LDL-C, изходен интензитет на статиновата терапия, употреба на езетимиб и диабет) и се дължи на намаляване на риска от миокарден инфаркт, инсулт и коронарна реваскуларизация. Не е наблюдавана значима разлика върху сърдечносъдовата или общата смъртност, но проучването не е с дизайн, който дава възможност за откриване на такава разлика.
Таблица 10. Ефект на еволокумаб върху значимите сърдечносъдови събития
| Плацебо(N = 13 780) n (%) | Еволокумаб(N = 13 784) n (%) | Коефициент на рискa(95% CI) | P стойностб | |
| MACE+ (съставна крайна точка от MACE, коронарна реваскуларизация, или хоспитализация поради нестабилна стенокардия) | 1 563 (11,34) | 1 344 (9,75) | 0,85 (0,79, 0,92) | < 0,0001 |
| MACE (съставна крайна точка от CV смърт, МИ, или инсулт) | 1 013 (7,35) | 816 (5,92) | 0,80 (0,73, 0,88) | < 0,0001 |
| Сърдечносъдова смърт | 240 (1,74) | 251 (1,82) | 1,05 (0,88, 1,25) | 0,62 |
| Обща смъртност | 426 (3,09) | 444 (3,22) | 1,04 (0,91, 1,19) | 0,54 |
| Миокарден инфаркт (с летален/нелетален изход) | 639 (4,64) | 468 (3,40) | 0,73 (0,65, 0,82) | < 0,0001в |
| Инсулт (с летален/нелетален изход)г | 262 (1,90) | 207 (1,50) | 0,79 (0,66, 0,95) | 0,0101в |
| Коронарна реваскуларизация | 965 (7,00) | 759 (5,51) | 0,78 (0,71, 0,86) | < 0,0001в |
| Хоспитализация поради нестабилна стенокардияд | 239 (1,7) | 236 (1,7) | 0,99 (0,82, 1,18) | 0,89 |
a Базиран на модел на Cox, стратифициран по стратификационни фактори на рандомизация, събрани чрез интерактивна система за гласов отговор (IVRS).
б 2-странен log-rank тест, стратифициран по стратификационни фактори на рандомизация, събрани чрез IVRS.
в Номинална значимост.
г Ефектът от лечението на инсулт се дължи на намаляване на риска от исхемичен инсулт; няма ефект върху хеморагичен или неопределен инсулт.
д Оценката на времето до хоспитализация поради нестабилна стенокардия е извършена ad-hoc.
Коефициент на риск, 0,80 (95 % CI, 0,73, 0,88)
P < 0,0001
9,9
Плацебо
6,8
Repatha
7,9
5,5
3,7
3,1
Пациенти в риск
Месеци
Кумулативна честота (%)
Фигура 1. Време до MACE събитие (съставна крайна точка от CV смърт, МИ, или инсулт); 3-годишна Kaplan-Meier
| 11 |
| 10 |
| 9 |
| 8 |
| 7 |
| 6 |
| 5 |
| 4 |
| 3 |
| 2 |
| 1 |
| 0 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| Плацебо | 13780 | 13447 | 13140 | 12257 | 7923 | 3785 | 717 |
| Repatha | 13784 | 13499 | 13240 | 12422 | 8066 | 3837 | 713 |
FOURIER-OLE (проучване 1 и проучване 2) се състои от две открити, многоцентрови продължения на проучване с едно рамо за оценка на дългосрочната безопасност, поносимост и ефикасност на Repatha при пациенти с установено сърдечносъдово заболяване, които са завършили проучването FOURIER. Включените пациенти получават Repatha 140 mg на всеки 2 седмици или 420 mg веднъж месечно за приблизително 5 години и продължават основната терапия със статини с умерена (22,2%) или висока интензивност (74,8%). От 5 031 пациенти, които получават най-малко една доза Repatha в проучване 1, 2 499 пациенти получават Repatha и 2 532 пациенти получават плацебо в проучването FOURIER. От 1 599 пациенти, които получават най-малко една доза Repatha в проучване 2, 854 пациенти получават Repatha и
745 пациенти получават плацебо в проучването FOURIER. При завършване на проучване 1 и проучване 2 пациентите, рандомизирани да получават Repatha в проучването FOURIER, имат до 8,4 години (медиана 85,4 месеца) и 8,0 години обща експозиция на Repatha (медиана
80,2 месеца), а пациентите, рандомизирани да получават плацебо, имат съответно до 5,25 години (медиана 60,0 месеца) и 4,9 години обща експозиция на Repatha (медиана 55,1 месеца).
В проучване 1 и 2 комбинирано 72,4% (n = 4 802) от пациентите постигат най-ниския след
изходното ниво LDL-C < 25 mg/dl (0,65 mmol/l), 87,0% (n = 5 765) от пациентите постигат LDL-C < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) и 11,9% (n = 792) от пациентите са с LDL-C ≥ 40 mg/dl след изходното ниво (1,03 mmol/l). От пациентите, които след изходното ниво постигат нисък LDL-C (< 25 mg/dl или < 40 mg/dl), общата честота на пациентите с възникващи по време на лечението нежелани събития е 80,0% при пациентите, които постигат LDL-C < 25 mg/dl, и
82,7% при пациентите, които постигат LDL-C < 40 mg/dl, в сравнение с 85,0% при пациентите с LDL-C ≥ 40 mg/dl. Общата честота на пациентите с възникващи по време на лечението сериозни нежелани събития е 37,7% при пациенти, които постигат LDL-C < 25 mg/dl, и 40,0% при пациентите, които постигат LDL-C < 40 mg/dl, в сравнение с 41,5% при пациентите с
LDL-C ≥ 40 mg/dl.
Средният процент намаление от изходното ниво на LDL-C е стабилен през периода на проучването OLE и варира от 53,4% до 59,1% за проучване 1 и от 62,5% до 67,2% за проучване 2 независимо от групата на лечение при първоначалното рандомизиране на пациента в проучването FOURIER. Това изглежда води до числено по-малка честота на участниците с оценените проучвателни сърдечносъдови крайни точки, съставени от сърдечносъдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт, при пациентите, които получават Repatha в двете проучвания
FOURIER и FOURIER-OLE в сравнение с пациентите, които получават плацебо в проучването FOURIER и Repatha в проучванията FOURIER-OLE.
Като цяло в тези проучвания не са установени нови находки, свързани с безопасността. Ефект върху LDL-C по време на острата фаза при остър коронарен синдром (ОКС)
EVOPACS е провеждано в една държава, многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, 8-седмично проучване при 308 пациенти с ОКС, при които лечението с еволокумаб е започнало в болница в рамките на 24 до 72 часа от появата на ОКС.
Ако преди скрининга пациентите не са приемали статин или са били на лечение със статин, различен от аторвастатин 40 mg, статинът е спрян и е започнат аторвастатин 40 mg веднъж дневно. Рандомизацията е стратифицирана по център на проучването и наличие на установено лечение със статин в рамките на ≥ 4 седмици преди включването. Повечето от участниците (241 [78%]) не са били на установено лечение със статин за ≥ 4 седмици преди скрининга и повечето участници (235 [76%]) не са приемали статин на изходното ниво. До седмица 4,
281 (97%) участници получават статини с висок интензитет. Приложението на Еволокумаб
420 mg веднъж месечно значимо понижава LDL-C от изходното ниво до седмица 8 в сравнение с плацебо (p < 0,001). Средното (SD) понижение на изчисления LDL-C от изходно ниво на седмица 8 е 77,1% (15,8%) в групата с еволокумаб и 35,4% (26,6%) в групата на плацебо със средна разлика по метода на най-малките квадрати (LS) (95% CI) от 40,7% (36,2%, 45,2%).
Изходните стойности на LDL-C са 3,61 mmol/l (139,5 mg/dl) в групата с еволокумаб и
3,42 mmol/l (132,2 mg/dl) в групата на плацебо. Понижаванията на LDL-C в това проучване са в съответствие с предходни проучвания, при които еволокумаб е добавен към установена терапия за понижаване на липидите, както е демонстрирано от нивата на LDL-C по време на лечението на седмица 8 в това проучване (отразяващо ефекта в стационарно състояние на статини с висок интензитет в двете терапевтични рамена) от съответно 0,79 mmol/l (30,5 mg/dl) и
2,06 mmol/l (79,7 mg/dl) в групите с еволокумаб плюс аторвастатин и плацебо плюс аторвастатин.
Ефектите на еволокумаб в тази популация пациенти са в съответствие с ефектите, наблюдавани в предходни проучвания в програмата за клинично разработване на еволокумаб и не са отбелязани нови съображения относно безопасността.
Намаляване на сърдечносъдовия риск при възрастни с висок риск за CV събития без предходен МИ или инсулт
VESALIUS-CV е многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано, проучване с успоредни групи, за сърдечносъдови резултати, на еволокумаб при
12 257 възрастни пациенти (6 129 еволокумаб, 6 128 плацебо) с повишен сърдечносъдов риск, които преди това не са имали миокарден инфаркт или инсулт.
Подходящите пациенти имат установена атеросклеротичнa сърдечносъдова болест (ASCVD), включително коронарна, мозъчносъдова или периферна артериална болест, или при отсъствие на известна установена ASCVD на изходното ниво, се изисква да имат захарен диабет.
Пациентите трябва да имат LDL-C ≥ 2,3 mmol/l (≥ 90 mg/dl) или не-HDL-C ≥ 3,1 mmol/l
(≥ 120 mg/dl) или ApoB ≥ 1,56 µmol /l (≥ 80 mg/dl) на установена, липидопонижаваща основна терапия. Пациентите са разпределени на случаен принцип 1:1 да получават подкожни инжекции еволокумаб (140 mg на всеки 2 седмици) или плацебо на всеки 2 седмици. Медианата на продължителността на проследяването е 55,1 месеца. Като цяло 97,8% от пациентите са завършили проучването.
Средната (SD) възраст на изходното ниво е 65,4 (6,9) години, като 56,0% са на възраст най-малко 65 години; 42,5% са жени. По отношение на предходни диагнози за сърдечносъдово заболяване 45,1% имат значима коронарна артериална болест на сърцето, 9,9% имат значима
атеросклеротична мозъчносъдова болест, 17,4% имат значима периферна артериална болест и 58,1% имат захарен диабет (1,4% тип 1; 56,8% тип 2), като 32,1% имат високорисков захарен диабет без данни за атеросклеротична сърдечносъдова болест.
Подбрани допълнителни повишени рискови фактори на изходното ниво включват диабет независимо от типа му или метаболитен синдром при пациенти с коронарна, мозъчна или периферна артериална болест (30,2%) и LDL-C ≥ 3,36 mmol/l (≥ 130 mg/dl), не-HDLC
≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl) или ApoB ≥ 2,3 µmol/l (≥ 120 mg/dl) (50,8%). На изходното ниво по-голямата част от пациентите са на високоинтензивна липидопонижаваща схема (72,2%), като 67,9% са на високоинтензивна статинова терапия. Каквато и да е употреба на статини е съобщена при 86,8% от пациентите, а употреба на езетимиб е налична при 19,9% от пациентите. Повечето пациенти приемат поне едно друго лекарство за сърдечносъдово заболяване, включително антиагреганти (66,8%), антикоагуланти (11,6%), бета блокери (55,1%), инхибитори на ангиотензин‑конвертиращия ензим (ACE), ARNi или ангиотензин‑рецепторни блокери (74,9%), SGLT2 инхибитори (9,7%) или агонисти на GLP-1 рецептора (5,6%). Медианата (Q1, Q3) на LDL-C на изходното ниво е 3,2 (2,7; 3,9) mmol/l (122,0
[104,0; 149,0] mg/dl).
Еволокумаб значително намалява риска за тройната съставна крайна точка (време до CV смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт, което настъпи първо). Резултатите за тройната съставна крайна точка и другите сърдечносъдови крайни точки са представени в таблица 11 по-долу. Изчисленията по Kaplan-Meier на кумулативната честота за тройната съставна крайна точка са представени на фигура 2. Намаляването на риска за тройната съставна крайна точка е консистентно независимо от пол, възраст, предходна реваскуларизация, статус по отношение на диабет и при пациенти с диабет, но без ASCVD на изходно ниво.
Таблица 11 Ефекти от лечението с еволокумаб в сравнение с плацебо при пациенти с висок риск за CV събития без предходен МИ или инсулт
| Плацебо (N = 6 128) n (%) | Еволокумаб(N = 6 129) n (%) | Коефициент на риск(95% CI) | p стойност | |
| Тройна съставна точка | ||||
| Време до CV смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт, което настъпи първо | 503 (8,21) | 374 (6,10) | 0,73 (0,64; 0,84) | < 0,001а |
| Други сърдечносъдови крайни точки | ||||
| Време до смърт поради ИБС, миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или каквато и да е дължаща се на исхемия артериална реваскуларизация, което настъпи първо | 907 (14,80) | 747 (12,19) | 0,81 (0,73; 0,89) | < 0,001a |
| Време до смърт поради ИБС, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт, което настъпи първо | 443 (7,23) | 336 (5,48) | 0,75 (0,65; 0,86) | < 0,001a |
| Време до МИ, исхемичен инсулт или каквато и да е дължаща се на исхемия артериална реваскуларизация | 834 (13,61) | 674 (11,00) | 0,79 (0,72; 0,88) | < 0,001a |
| Време до смърт поради ИБС, МИ или каквато и да е дължаща се на исхемия артериална реваскуларизация | 819 (13,36) | 664 (10,83) | 0,79 (0,72; 0,88) | < 0,001a |
| Плацебо (N = 6 128) n (%) | Еволокумаб(N = 6 129) n (%) | Коефициент на риск(95% CI) | p стойност | |
| Време до смърт поради ИБС или МИ | 313 (5,11) | 232 (3,79) | 0,73 (0,62; 0,87) | < 0,001a |
| Време до МИ | 229 (3,74) | 149 (2,43) | 0,64 (0,52; 0,79) | < 0,001a |
| Време до каквато и да е дължаща се на исхемия артериална реваскуларизация | 699 (11,41) | 561 (9,15) | 0,79 (0,70; 0,88) | < 0,001a |
| Време до смърт поради ИБС | 117 (1,91) | 105 (1,71) | 0,89 (0,68; 1,16) | 0,39 |
| Време до сърдечносъдова смърт | 195 (3,18) | 156 (2,55) | 0,79 (0,64; 0,98) | 0,031 |
| Време до смърт по всяка причина | 539 (8,80) | 434 (7,08) | 0,80 (0,70; 0,91) | < 0,001 |
| Време до исхемичен инсулт | 144 (2,35) | 115 (1,88) | 0,79 (0,62; 1,01) | 0,062 |
МИ = миокарден инфаркт; ИБС = Коронарна болест на сърцето (Coronary heart disease)
a Статистически значим.
Месеци
Кумулативна вероятност за събитие
Фигура 2. Време до MACE събитие (съставна крайна точка от CV смърт, миокарден инфаркт или исхемичен инсулт); 5,5 -годишна Kaplan-Meier
| 0,12 | ||||||||||||
| 0,10 | ||||||||||||
| 0,08 | ||||||||||||
| 0,06 | ||||||||||||
| 0,04 | ||||||||||||
| 0,02 | ||||||||||||
| 0,00 | ||||||||||||
| 1 | 6 128 | 6 024 | 5 921 | 5 832 | 5 726 | 5 586 | 5 483 | 5 368 | 4 176 | 3 134 | 1 496 | 659 |
| 2 | 6 129 | 6 044 | 5 948 | 5 871 | 5 796 | 5 699 | 5 623 | 5 522 | 4 301 | 3 235 | 1 560 | 699 |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 | 42 | 48 | 54 | 60 | 66 |
| Пациенти в риск: | 1: Плацебо | 2: Repatha |
GRH2889 v2
Извършена е серийна оценка на липидни профили при подгрупа пациенти (n = 2 014), избрани на случаен принцип от произволно подбрани центрове. Разликата между еволокумаб и плацебо в средна процентна промяна на LDL-C от изходното ниво до седмица 48 е 55,3% (95% CI: 51,9%; 58,8%) и от изходното ниво до седмица 96 е 50,9% (95% CI: 47,1%; 54,7%). Получените стойности за LDL-C, постигнати на седмица 48 са съответно с медиана (Q1, Q3) 1,2 (0,7;
1,9) mmol/l (44,5 [26,0; 73,0] mg/dl) и 2,8 (2,2; 3,7) mmol/l (109,0 [86,0; 144,0] mg/dl) в рамото на еволокумаб и плацебо.
Абсорбция и разпределение
След единична подкожна доза 140 mg или 420 mg еволокумаб, приложена при здрави възрастни, медианните пикови серумни концентрации се получават за 3 до 4 дни.
Приложението на единична подкожна доза 140 mg води до средна стойност (SD) на Cmax
13,0 (10,4) μg/ml и средна стойност (SD) на AUClast 96,5 (78,7) ден•μg/ml. Приложението на единична подкожна доза 420 mg води до средна стойност (SD) на Cmax 46,0 (17,2) μg/ml и средна стойност (SD) на AUClast 842 (333) ден•μg/ml. Три подкожни дози по 140 mg са биоеквивалентни на единична подкожна доза 420 mg. Абсолютната бионаличност след подкожно приложение, определена от фармакокинетичните модели е 72%.
След единична интравенозна доза 420 mg еволокумаб, средният (SD) обем на разпределение в стационарно състояние е 3,3 (0,5) l, което предполага че еволокумаб има ограничено разпределение в тъканите.
Биотрансформация
Еволокумаб се състои само от аминокиселини и въглехидрати като естествен имуноглобулин и е малко вероятно да се елиминира чрез чернодробен метаболизъм. Неговият метаболизъм и елиминиране се очаква да следват пътищата на клирънс на имуноглобулините, водещи до разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
Еволокумаб има ефективен полуживот от 11 до 17 дни.
При пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия, които получават висока доза статин, системната експозиция на еволокумаб е малко по-ниска, отколкото при лица на ниска до умерена доза статин (съотношението на AUClast 0,74 [90% CI 0,29; 1,9]).
Увеличение на клирънса с приблизително 20% отчасти се медиира от статини, които увеличават концентрацията на PCSK9, което не повлиява неблагоприятно фармакодинамичния ефект на еволокумаб върху липидите. Популационен фармакокинетичен анализ не показва значими разлики в серумните концентрации на еволокумаб при пациенти с хиперхолестеролемия (нефамилна хиперхолестеролемия или фамилна хиперхолестеролемия), приемащи едновременно статини.
Линейност/нелинейност
След единична интравенозна доза 420 mg, средната стойност (SD) на системния клирънс е
12 (2) ml/час. В клинични изпитвания с многократно подкожно прилагане за 12 седмици, са наблюдавани пропорционални на дозата повишения в експозицията при схеми на прилагане на 140 mg и повече. Наблюдавано е приблизително дву-до трикратно кумулиране при най-ниските серумни концентрации (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) след дози 140 mg на всеки 2 седмици или след дози 420 mg, приложени веднъж месечно (Cmin (SD) 11,2 (10,8)), а най-ниските серумни концентрации достигат стационарно състояние 12 седмици след прилагането.
Не са наблюдавани зависими от времето промени в серумните концентрации за период от
124 седмици.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Данни от клиничните изпитвания с еволокумаб не установяват разлика във фармакокинетиката на еволокумаб при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, в сравнение с пациенти без бъбречно увреждане.
В клинично изпитване при 18 пациенти с нормална бъбречна функция (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2, n = 6), тежко бъбречно увреждане (eGFR от 15 до 29 ml/min/1,73 m2, n = 6) или терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), получаващи хемодиализа (n = 6), експозицията на несвързания еволокумаб, оценена чрез Cmax след еднократна подкожна доза от 140 mg, е понижена с 30% при пациентите с тежко бъбречно увреждане и с 45% при пациентите с ESRD, получаващи хемодиализа. Експозицията, оценена чрез AUClast, е понижена с приблизително 24% при пациентите с тежко бъбречно увреждане и с приблизително 45% при пациентите с ESRD, получаващи хемодиализа. Точният механизъм на ФК разлики не е известен; разликите в телесното тегло обаче не могат да обяснят тези разлики. При интерпретацията на резултатите трябва да се вземат предвид някои фактори, включително малък размер на извадката и голяма интериндивидуална вариабилност. Фармакодинамиката и
безопасността на еволокумаб при пациенти с тежко бъбречно увреждане и ESRD са сходни с тези при пациентите с нормална бъбречна функция и няма клинично значими разлики в понижаването на LDL-C. Ето защо не се налага коригиране на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане или ESRD, получаващи хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане
(Child-Pugh клас A). Единични подкожни дози еволокумаб 140 mg са изпитвани при 8 пациенти с леко чернодробно увреждане, 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане и 8 здрави лица. Установено е, че експозицията на еволокумаб е приблизително 40-50% по-ниска в сравнение със здрави индивиди. Обаче, изходните нива на PCSK9 и степента и времето на неутрализация на PCSK9 са сходни при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане и здрави доброволци. Това води до сходно време и степен на абсолютно понижение на LDL-C. Еволокумаб не е изпитван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) (вж. точка 4.4).
Телесно тегло
Телесното тегло е важна ковариата при популационния ФК анализ, която оказва влияние върху минималните концентрации на еволокумаб, без да влияе върху понижаването на LDL-C. След многократно подкожно прилагане на 140 mg на всеки 2 седмици, минималните концентрации на 12-та седмица са със 147% повисоки и със 70% по-ниски при пациенти с телесно тегло, съответно 69 кг и 93 кг, от тези при типичния пациент с тегло 81 кг. По-малко влияние на телесното тегло се наблюдава при многократно подкожно прилагане на еволокумаб в доза
420 mg месечно.
Други специални популации
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че не е необходимо коригиране на дозата за възраст, раса или пол. Фармакокинетиката на еволокумаб се повлиява от телесното тегло, без да има забележим ефект върху понижението на LDL-C. Ето защо, не се налага коригиране на дозата въз основа на телесното тегло.
Фармакокинетиката на Repatha е оценена при 103 педиатрични пациенти на възраст от ≥ 10 до
< 18 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HAUSER-RCT). След подкожно приложение на 420 mg Repatha веднъж месечно средните (SD) най-ниски серумни концентрации са 22,4 (14,7) μg/ml, 64,9 (34,4) μg/ml и 25,8 (19,2) μg/ml във времевите точки на съответно седмица 12, седмица 22 и седмица 24. Фармакокинетиката на Repatha е оценена при 12 педиатрични пациенти на възраст от ≥ 10 до < 18 години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HAUSER-OLE). След подкожно приложение на 420 mg Repatha веднъж месечно средните (SD) серумни най-ниски концентрации са 20,3 (14,6) μg/ml и 17,6 (28,6) μg/ml на съответно седмица 12 и седмица 80.
Фармацевтични данни - Repatha 140 mg
Пролин
Ледена оцетна киселина Полисорбат 80
Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
3 години
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
3 години
Repatha 420 mg инжекционен разтвор в патрон
2 години
Ако се извади от хладилника, Repatha може да се съхранява при стайна температура (до 25°C) в оригиналната картонена опаковка и трябва да се използва в рамките на 1 месец.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Repatha 420 mg инжекционен разтвор в патрон
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Един ml разтвор в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба, изработена от стъкло тип I, с игла от неръждаема стомана 27 G.
Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка е направена от сух естествен каучук (производно на латекс, вж. точка 4.4).
Опаковка с една предварително напълнена спринцовка.
Repatha 140 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Един ml разтвор в предварително напълнена писалка за еднократна употреба, изработена от стъкло тип I, с игла от неръждаема стомана 27 G.
Опаковки с една, две, три предварително напълнени писалки или групови опаковки, съдържащи 6 (3 опаковки с 2) предварително напълнени писалки.
Repatha 420 mg инжекционен разтвор в патрон
Разтвор 3,5 ml в патрон за еднократна употреба от цикличен олефинов полимер с еластомерна преграда и бутало като материали в контакт с продукта, и капачка от смола. Към предварително напълнения патрон има монтиран компонент - телескопичен винт. Патронът е опакован заедно с устройство за приложение. Пътят на течността вътре в устройството за приложение е от неръждаема стомана и поливинилхлорид, несъдържащ DEHP, с игла от неръждаема стомана
29 G. Устройството за приложение съдържа батерии от сребърен оксид-цинк и включва лепенка от полиестерна лента с акрилно лепило за прикрепване. Устройството за приложение е предназначено за употреба само с предоставения сглобен предварително напълнен патрон от 3,5 ml.
Опаковка с един патрон/автоматичен минидозатор или групова опаковка с три (3×1) патрона/автоматични минидозатора.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Разтворът трябва да се провери преди приложение. Разтворът не трябва да се инжектира, ако съдържа видими частици, или е мътен или с променен цвят. За да се избегне болка в мястото на инжектиране, лекарственият продукт трябва да се остави да достигне стайна температура (до 25°C) преди инжектиране. Трябва да се инжектира цялото съдържание.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
I20.0: Нестабилна стенокардия,
I20.8: Други видове стенокардия,
I20.9: Стенокардия, неуточнена