Фармакотерапевтична група: Лечение на сърдечни заболявания, други сърдечни препарати, ATC код: C01EB21

Механизъм на действие

Регаденозон е агонист с нисък афинитет (Ki ≈ 1,3 µM) на A2A аденозиновия рецептор, с поне 10 пъти по-нисък афинитет към A1 аденозиновия рецептор (Ki > 16,5 µM) и с много нисък до липсващ афинитет към A2B и A3 аденозиновите рецептори. Активирането на A2A аденозиновия рецептор води до коронарна вазодилатация и повишава коронарния кръвоток. Въпреки ниския афинитет към A2A аденозиновия рецептор, регаденозон притежава висок потенциал за увеличаване на коронарната проводимост при изолирани сърца на плъхове и морски свинчета, със стойности на EC50 съответно 6,4 nM и 6,7-18,6 nM. Регаденозон проявява селективност (≥ 215 пъти) за увеличаване на коронарната проводимост (A2A-медииран отговор) в сравнение със забавяне на провеждането през AV-възела (A1-медииран отговор), измерена чрез времето на AV-провеждане (сърца на плъхове) или чрез S-H-интервала (сърца на морски свинчета). При анестезирани кучета регаденозон засилва кръвотока предимно в коронарните съдове в сравнение с периферните артериални съдови басейни (долна част на крайниците, мозъчен, белодробен).

Фармакодинамични ефекти

Коронарен кръвоток

Регаденозон води до бързо увеличаване на коронарния кръвоток, което се запазва за кратко време. При пациенти, подложени на сърдечна катетеризация, е използвана pulsed-wave доплерова ултрасонография за измерване на средната върхова скорост (average peak velocity -

APV) на коронарния кръвоток преди и до 30 минути след прилагане на регаденозон

(400 микрограма, интравенозно). Средната APV нараства до повече от два пъти от изходната след 30 секунди и спада до половината от максималния ефект в рамките на 10 минути (вж. точка 5.2).

Поемането на радиофармацевтика от миокарда е пропорционално на коронарния кръвоток. Тъй като регаденозон увеличава кръвотока в нормални коронарни артерии и го увеличава малко или не го увеличава в стенотични артерии, регаденозон води до относително по-ниско приемане на радиофармацевтика в областите, кръвоснабдявани от стенотични артерии. Затова поемането на радиофармацевтика от миокарда след прилагане на регаденозон е по-високо в областите, кръвоснабдявани от нормални артерии в сравнение със стенотични артерии. Същото важи и при измерването на FFR, при което максималният кръвоток на миокарда се намалява при наличието на тежка стеноза на коронарна артерия.

Миокардна перфузионна сцинтиграфия (Myocardial perfusion imaging, MPI)

Хемодинамични ефекти

При мнозинството от пациентите се развива бързо повишаване на сърдечната честота. Най- голямата средна промяна на изходните стойности (21 удара/мин) настъпва приблизително

1 минута след прилагането на регаденозон.В литературата обаче се съобщава за повишаване на сърдечната честота до 42 bpm (дискутирано по-долу в раздела CMR MPI). Сърдечната честота се нормализира в рамките на 10 минути. Промените на систолното и диастолното кръвно налягане са варирали, като най-голямата средна промяна на систолното налягане от -3 mm Hg и на диастолното от -4 mm Hg са установени приблизително 1 минута след прилагането на регаденозон. При някои пациенти е наблюдавано повишаване на кръвното налягане (максимално систолно кръвно налягане от 240 mm Hg и максимално диастолно кръвно налягане

от 138 mm Hg).

Ефекти върху дихателната система

^A2B ^{и A}3 ^{аденозиновите рецептори участват в патофизиологията на бронхоконстрикция при} чувствителни индивиди (т.е. астматици). При in vitro проучвания е установено, че регаденозон ^{има нисък афинитет на свързване към A}2B ^{и A}3 ^{аденозиновите рецептори. Честотата на намаляване на FEV}1 ^{> 15% от изходните стойности след прилагане на регаденозон е оценена} при три рандомизирани контролирани клинични проучвания. При първото проучване при 49 ^{пациенти с умерена или тежка ХОББ честотата на намаляване на FEV}1 ^{> 15% от изходните} стойностислед прилагане на регаденозон и плацебо е била съответно 12% и 6% (p = 0,31). При второто проучване при 48 пациенти с лека до умерена астма, които преди това са имали ^{бронхоконстриктивни реакции от аденозин монофосфат, честотата на намаляване на FEV}1

> 15% от изходните стойности е била същата (4%) след прилагане както на регаденозон, така и на плацебо. При третото проучване при 1009 пациенти с лека или умерена астма (n = 537) и умерена или тежка ХОББ (n = 472), честотата на намаляване на FEV1 > 15% от изходните стойности, след прилагане на регаденозон и плацебо е била съответно 1,1% и 2,9%,при пациентите с астма (р = 0,15) и 4,2% и 5,4% при пациентите с ХОББ (р = 0,58). При първото и второто проучване се съобщава за диспнея като нежелана лекарствена реакция след прилагане на регаденозон (61% при пациентите с ХОББ; 34% при пациентите с астма), докато никой от пациентите не е развил диспнея след прилагане на плацебо. При третото проучване, диспнея се съобщава по-често след прилагане на регаденозон (18% при пациентите с ХОББ, 11% при пациентите с астма), в сравнение с плацебо, но при по-ниска честота от съобщената по време на клиничното разработване (виж раздел 4.8). Връзката между повишената тежест на заболяването и повишената честота на диспнея е била очевидна при пациентите с астма, но не и при пациентите с ХОББ. Употребата на симптоматично лечение с бронходилататори не се различава между групите на регаденозон и на плацебо. Диспнеята не е била свързана с намаляването на ^FEV1^.

Фракционен резерв на кръвотока (FFR)

Хемодинамични ефекти

При измерване на FFR, времето за достигане на максимална хиперемия е 30 ± 13 секунди. Средната продължителност на хиперемичното плато е 163 (±169) секунди, като максималната хиперемия продължава най-малко 19 секунди при 90% от пациентите, но при отделните пациенти продължителността на хиперемията варира между 10 секунди и повече от 10 минути. Хиперемията може да се колебае между под-максимума и максимума, докато бавно изчезне. 10- секунният прозорец на хиперремия в стационарно състояние може да бъде прекалено кратък, за извършането на обширни записи на налягането за оценка на комплексната или дифузна коронарна артериална болест. Повторното прилагане в рамките на 10 минути – с изключение на пациентите, при които продължителността на хиперемия продължава повече от 10 минути – води до подобен ефект върху пика и продължителността на максималната хиперемия.

Клинична ефикасност и безопасност

Клинични проучвания показват ефикасността и безопасността на регаденозон при пациенти с индикация за еднофотонна емисионна компютърна томография (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT), позитронно-емисионна томография (Positron Emission Тomography, PET), сърдечно-магнитен резонанс (Cardiac Magnetic Resonance, CMR), мултидетекторна компютърна томография (MultiDetector Computed Tomography, MDCT) MPI с фармакологичен стрес и за измерване на FFR.

SPECT MPI при фармакологичен стрес с регаденозон

Ефикасността и безопасността на регаденозон при SPECT MPI при фармакологичен стрес с регаденозон са определени в сравнение с аденозин при две рандомизирани, двойно-слепи проучвания (ADVANCE MPI 1 и ADVANCE MPI 2) при 2 015 пациенти с известна исхемична болест на сърцето или със съмнение за такава, които са насочени за MPI с фармакологичен стрес при клинична индикация. При общо 1 871 от тези пациенти образната находка се приема за валидна за оценката на първичната ефикасност, включително 1 294 (69%) мъже и 577 (31%)

жени с медиана на възрастта от 66 години (интервал 26-93 години). Всеки пациент първоначално е бил подложен на стрес сканиране, използвайки аденозин (6-минутна инфузия с доза от 0,14 mg/kg/min, без физическо натоварване), по протокол за визуализиране с еднофотонна емисионна компютърна томография (single photon emission computed tomography - SPECT). След първоначалното сканиране пациентите са рандомизирани или за регаденозон или за аденозин и е извършено второ стрес сканиране по същия SPECT протокол, който е използван и при първоначалното сканиране. Медианата на времето между двете сканирания е била 7 дни (интервал 1-104 дни).

Най-често кардиологичната анамнеза на пациентите е включвала хипертония (81%), аортокоронарен байпас (АКБ), перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (percutaneous transluminal coronary angioplasty - PTCA) или стентиране (51%), ангина (63%) и анамнеза за миокарден инфаркт (41%) или аритмия (33%); анамнезата за други заболявания включва диабет (32%) и ХОББ (5%). Пациентите с анамнеза за скорошни тежка неконтролирана камерна аритмия, миокарден инфаркт или нестабилна ангина, анамнеза за AV-блок над първа степен, или такива със симптоматична брадикардия, синдром на болния синусов възел или със сърдечна трансплантация са били изключени. Част от пациентите са

приемали кардиоактивни лекарствени продукти в деня на сканирането, включително β-блокери (18%), блокери на калциевите канали (9%) и нитрати (6%).

Изображенията, получени с регаденозон, са сравнявани с тези, получени с аденозин, по следния начин. Използвайки 17-сегментен модел, е изчислен броят на сегментите, показващи обратим перфузионен дефект, за първоначалното проучване с аденозин и за рандомизираното проучване, извършено с регаденозон или аденозин. В общата популация на проучването 68% от

пациентите са имали 0-1 сегменти, показващи обратим дефект при първоначалното сканиране, 24% са имали 2-4 сегмента и 9% са имали ≥ 5 сегмента. Честотата на съвпадение на изображенията, получени с регаденозон или аденозин в сравнение с първоначалното изображение с аденозин, е изчислена чрез определяне на това, колко често пациентите от дадена първоначална категория според сканирането с аденозин (0-1, 2-4, 5-17 обратими сегмента) са разпределяни в същата категория и при рандомизираното сканиране. Процентите на съвпадение за регаденозон и аденозин са изчислени като средна стойност на процентите на съвпадение за трите категории, определени от първоначалното сканиране. Проучванията ADVANCE MPI 1 и ADVANCE MPI 2 по отделно и в комбинация показват, че регаденозон е сходен с аденозин за оценка на степента на обратими перфузионни дефекти:

При ADVANCE MPI 1 и ADVANCE MPI 2 измерените по Cicchetti Allison и Fleiss Cohen стойности на капа за медианата на скора по отношение категорията на размера на исхемията от трима заслепени оценяващи (без да се броят за исхемични сегменти с нормално поемане в покой и леко/неопределено редуциране на поемането при стрес) от комбинираните проучвания на регаденозон със сканиране с аденозин са умерени, съответно 0,53 и 0,61; такива са и измерените стойности на капа при две последователни сканирания с аденозин, съответно 0,50 и 0,55.

PET MPI при фармакологичен стрес с регаденозон

При проспективно проучване е извършено интрандивидуално сравнение на регаденозон (0,4mg/5 ml болус) и дипиридамол (0,57 mg/kg за 4 минути) при 32 пациенти (23 мъже и 9 жени,

средна възраст 62 ± 12,1). От тях 26 са с обратим перфузионен дефект, вече установен при предишно клинично дипридамол-стрес PET проучване с 82RbCl и 6 са предварително тествани пациенти с <5% вероятност за CAD, при които не се наблюдават дефекти в PET изображенията при прилагане на дипиридамол. Проучването обхваща пациенти с незначителна до умерена степен на исхемия и малка част от пациенти с умерена до тежка исхемия, като и те са имали нормална или почти нормална функция на лявата камера.

В това проучване инфузията на 82RbCl започва веднага след инжектиране на регаденозон (тоест, образната диагностика започва 2 минути след началото на 82Rb инфузията). Визуалната интерпретация на PET изображенията не показва разлика в броя на сегментите с обратими дефекти между регаденозон и дипиридамол за 30/32 двойки изображения.

Резултатите не са обобщаващи за пациенти със забавена циркулация, свързана с лява или дясна сърдечна недостатъчност, белодробна хипертония или морбидно затлъстяване, при които може да има забавяне на тракера след пиковата фаза.

CMR MPI при фармакологичен стрес с регаденозон

Извършено е интраиндивидуално сравнение на CMR MPI при фармакологичен стрес с регаденозон и аденозин при проспективно проучване във връзка с причинената коронарна хиперемия в целия диапазон от телесни размери, наблюдавани в клинични условия. Сканирани са двадесет и осем пациенти (12 жени, 16 мъже): 43% са със затлъстяване и 25% имат един или повече известни коронарни рискови фактори. Извършва се ЯМР с Gd-BOPTA първо при покой, след това по време на инфузия на аденозин (140 µg/kg/min) и 30 минути по-късно с регаденозон (0,4 mg за 10 s/ 5 ml болус). Проучването показва, че и двата вазодилататора имат сходна ефикасност при вазодилатация (добро съответствие между миокардния перфузионен резерв (myocardial perfusion reserve, MPR), измерен с аденозин и регаденозон (y = 1,1x - 0,06, r = 0,7)). Изследваната популация вероятно не обхваща широкия спектър от телесни размери, който може да се наблюдава при пациенти при ежедневните CMR MPI.

При проспективно проучване e извършено интраиндивидуално сравнение между регаденозон и аденозин, за да се оценят ефектите на вазодилататорите върху получените от CMR вентрикуларни обеми и функция при 25 здрави участници. CMR е направен след приложението на аденозин (140 µg/kg/min i.v. за 6 минути) и регаденозон (0,4 mg i.v. за 10 s) непосредствено след приложението на изходно ниво, след това на интервали от 5 минути до 15 минути. Както при аденозин, така и при регаденозон, пиковата сърдечна честота се наблюдава рано след прилагане. Повишението от изходното ниво до пиковата сърдечна честота непосредствено след приложението на вазодилататор е 64 ± 8 до 96 ± 13 bpm за аденозин и 65 ± 13 до 107 ± 10 bpm за регаденозон. След аденозин сърдечната честота се връща към изходното ниво до 10 минути, докато след регаденозон остава повишена до 15 минути. Левокамерната фракция на изтласкване (left ventricular ejection fraction, LVEF) се увеличава непосредствено след двата вазодилататора и се връща към изходното ниво след аденозин до 10 минути, но остава увеличена до 15 минути след регаденозон. Регаденозон води до подобно намаление на ЛК краен диастолен обемен индекс (LV end-diastolic volume index, LVEDVi) и ЛК краен систолен обемен индекс (LV end-systolic volume index, LVESVi) до 15 минути, докато след аденозин LVESVi се възстановява до 15 минути, а LVEDVi остава под изходните стойности.

При проспективно проучване e извършено интраиндивидуално сравнение за определяне на относителната сила на регаденозон (400 μg болус), аденозин (140 μg/kg/min за 5 до 6 минути) и дипиридамол (0,56 mg/kg за 4 минути) чрез количествено определяне на стреса и миокардната перфузия в покой с помощта на CMR при 15 млади здрави доброволци. Протоколът, използван в това проучване за получаване на изображения при почивка и стрес е различен от използваните понастоящем протоколи: получаване на първоначално изображение при перфузионен CRM при покой, което двадесет минути по-късно е последвано от получаване на изображение при стрес, извършено при пикова вазодилатация. Регаденозон води до по-висок стресов миокарден кръвен поток (myocardial blood flow, MBF) от дипиридамол и аденозин

(съответно 3,58±0,58 спрямо 2,81±0,67 спрямо 2,78±0,61 ml/min/g, p=0,0009 и p=0,0008). При регаденозон сърдечната честота е по-висока в сравнение с аденозин и дипиридамол (съответно 95±11 спрямо 76±13 спрямо 86±12 удара/минута). Когато стресовият MBF е адаптиран според сърдечната честота, няма разлика между регаденозон и аденозин (37,8±6 спрямо 36,6±4μl/sec/g, p=NS), но разликите между регаденозон и дипиридамол остават непроменени (37,8±6 спрямо 32,6±5μl /сек/г, р=0,03).

MDCT MPI при фармакологичен стрес с регаденозон

Спонсорирано е многоцентрово, отворено, рандомизирано, кръстосано, проспективно проучване фаза 2 (Проучване 3606-CL-2001), за да се определи степента на съответствие между SPECT с регаденозон-стрес и CT перфузия с регаденозон-стрес за определяне на наличие на исхемия (дефинирана като 2 или повече обратими дефекта, наблюдавани визуално) при 110 пациенти със съмнение за или с известна CAD, насочени за един от тези диагностични тестове според клиничното показание. Пациентите са рандомизирани на 1 от 2-те секвенции на процедурата по образна диагностика и на подлагане като на SPECT почивка/стрес, така и на MDCT почивка/стрес. Регаденозон се прилага като 0,4 mg в 5 ml i.v. болус преди всяка стрес CT перфузия и стрес SPECT процедура.

Докато при SPECT образната диагностика с регаденозон-стрес се идентифицират 100 пациенти с 0 – 1 обратим дефект (т.е. без исхемия) и 10 пациенти с ≥ 2 обратими дефекта (т.е. исхемия), то при MDCT образната диагностика с регаденозон-стрес се идентифицират 85 и 25 участници, съответно с 0 –1 и ≥ 2 обратими дефекта. Степента на съответствие между SPECT образна диагностика с регаденозон-стрес и MDCT MPI при стрес с регаденозон е 87% (95% CI: 77%, 97%).

Субоптимален Стрес Тест с физическо натоварване

В проучването EXERRT, ефикасността и безопасността на регаденозон е оценена при пациенти, подложени на субоптимален стрес тест с физическо натоварване в открито рандомизирано, многоцентрово проучване за неинфериорност, в което регаденозон е прилаган на 3-тата минута по време на възстановяване (физическо натоварване с регаденозон), или в покой 1 час по-късно (регаденозон самостоятелно).

При всички 1404 пациенти първоначално е извършено изходно SPECT миокардно перфузионно изобразяване (MPI) в покой, в съответствие с изискванията на ASNC 2009.

Пациентите започват натоварване, като се използва стандартен или модифициран протокол на Bruce. Пациентите, при които не е постигната ≥ 85% от максимална прогнозирана сърдечна честота (MPHR) и/или ≥ 5 METS (метаболитни еквиваленти), преминават към 3-5-минутно възстановяване чрез ходене, като по време на първите 3 минути от възстановяването пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1.

Следователно 1147 пациенти са рандомизирани в две групи: 578 пациенти от групата с натоварване с регаденозон и 569 от групата с регаденозон самостоятелно до 3-минутно възстановяване (при групата с натоварване с регаденозон) или в покой 1 час по-късно (за групата с регаденозон самостоятелно).

Пациентите от двете групи (натоварване с регаденозон и регаденозон самостоятелно) са подложени на миокардно перфузионно изобразяване (MPI) чрез еднофотонна емисионна компютърна томография (SPECT) 60-90 минути след прилагането на регаденозон.

Изходното MPI изобразяване в покой и MPI изобразяването при групите с натоварване с регаденозон и с регаденозон самостоятелно, съставляват MPI 1 фазата.

Впоследствие пациентите от двете групи се връщат 1-14 дни по-късно, за да се подложат на второ стрес MPI проучване с регаденозон без физическо натоварване.

Изходните MPI изображения в покой и тези без натоварване 1-14 дни по-късно от двете групи съставляват MPI 2 фазата.

Изображенията от MPI 1 и MPI 2 са сравнени за наличие или отсъствие на перфузионни дефекти. Нивото на съответствие между MPI 1 (натоварване с регаденозон) и MPI 2 разчитанията е подобно на нивото на съответствие между MPI 1 (регаденозон самостоятелно) и MPI 2 разчитанията.

При двама пациенти от групата с натоварване с регаденозон се съобщава за сериозна сърдечна нежелана реакция. При преглед на случая и двамата пациенти са получили исхемични симптоми и ЕКГ-промени по време на физическо натоварване или възстановяване преди приложението на регаденозон.

Не са наблюдавани сериозни сърдечни нежелани реакции при пациенти, получаващи регаденозон 1 час след незадоволителен стрес с натоварване.

Измерване на FFR

За измерване на FFR са проведени пет независими проучвания. Общо 249 пациенти, които са клинично показани за коронарна ангиография с инвазивно измерване на FFR, са получили регаденозон, като 88 от тези пациенти са получили регаденозон два пъти. FFR е измерен след i.v. инфузия на аденозин и i.v. инжектиране на регаденозон (400 μg). Най-напред е приложен аденозин, последван от регаденозон, тъй като предизвиканата от него хиперемия може да продължи непредсказуемо, а измерените стойности на FFR са сравнени.

Най-честите сърдечносъдови заболявания са пациенти с анамнеза за хипертония, дислипидемия/хиперхолестеролемия, захарен диабет, пушене, предшестваща ПКИ и предшестващ MИ.

За измерване на FFR е направена диагноза на индуцируема исхемия в съответствие с измерен FFR 0,8 (> 0,8 представлява липсата на индуцируема исхемия спрямо ≤0,8 представляващ наличието на индуцируема исхемия). Аденозин се приема като златен стандарт, за оценка на чувствителността, специфичността и делът на точността.

Аминофилин

Аминофилин (100 mg, приложени като бавна интравенозна инжекция в продължение на

60 секунди), инжектиран 1 минута след 400 микрограма регаденозон при пациенти, подложени на сърдечна катетеризация, намалява продължителността на причинените от регаденозон промени в коронарния кръвоток, измерен чрез pulsed-wave доплерова ултрасонография.

Аминофилин е използван за намаляване на нежеланите лекарствени реакции на регаденозон (вж. точка 4.4).

Ефект на кофеина

При проучване на възрастни пациенти, подложени на SPECT MPI с регаденозон като фармакологично стрес средство, рандомизирани на плацебо (n = 66) или кофеин (200 mg, n = 70 или 400 mg, n = 71), приложени 90 минути преди теста, кофеинът е компрометирал диагностичната точност на откриване на обратими перфузионни дефекти (р <0,001). Не е имало статистическа разлика между 200 mg и 400 mg кофеин с регаденозон. Също така, не е имало забележим ефект от 200 mg или 400 mg кофеин върху плазмените концентрации на регаденозон.

Изследване на безопасността и поносимостта

При ADVANCE MPI 1 и ADVANCE MPI 2 е достигната статистическа значимост за следните предварително определени крайни точки по отношение на безопасността и поносимостта при сравняване на регаденозон с аденозин: (1) сумарният скор за наличието и за тежестта на групите симптоми изчервяване, болка в гърдите и диспнея е бил по-нисък при регаденозон (0,9 ± 0,03) отколкото при аденозин (1,3 ± 0,05); и (2) групите симптоми изчервяване (21% спрямо 32%), болка в гърдите (28% спрямо 40%) и „болка в гърлото, шията или челюстта” (7% спрямо 13%) са били по-редки при регаденозон ; честотата на главоболието (25% спрямо 16%) е била по- висока при регаденозон.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с регаденозон в една или повече подгрупи на педиатричната популация с миокардни перфузионни нарушения (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Регаденозон се прилага чрез интравенозна инжекция при MPI с фармакологичен стрес. Плазменият профил концентрация-време на регаденозон при здрави участници е мултиекспоненциален и се характеризира най-добре с трикомпартиментния модел.

Максималната плазмена концентрация на регаденозон се достига в рамките на 1 до 4 минути след инжектиране на регаденозон и съвпада с началото на фармакодинамичния отговор (вж. точка 5.1). Полуживотът в тази начална фаза е приблизително 2 до 4 минути. Следва междинна фаза с полуживот от средно 30 минути, съвпадаща със загубата на фармакодинамичния ефект. Крайната фаза обхваща спада на плазмената концентрация с полуживот от около 2 часа. В дозовия интервал от 0,003-0,02 mg/kg (или приблизително 0,18-1,2 mg) при здрави индивиди клирънсът, терминалният полуживот или обемът на разпределение не изглеждат зависими от дозата.

Разпределение

Регаденозон се свързва в умерена степен с човешките плазмени протеини (25-30%).

Биотрансформация

Метаболизмът на регаденозон при хора не е познат. Инкубирането с чернодробни микрозоми от плъх, куче и човек, както и с човешки хепатоцити не е довело до откриваеми метаболити на регаденозон. След интравенозно приложение на ¹⁴C-радиомаркиран регаденозон при плъхове и кучета преобладаващата част от радиоактивността (85-96%) се екскретира под формата на непроменен регаденозон. Тези факти показват, че метаболизмът на регаденозон не играе съществена роля за елиминирането на регаденозон.

Елиминиране

При здрави участници 57% от дозата регаденозон се екскретира непроменена в урината (интервал 19-77%) със среден плазмен бъбречен клирънс около 450 ml/min, т.е. повече от скоростта на гломерулната филтрация. Това показва, че бъбречната тубуларна секреция играе роля за елиминирането на регаденозон.

Многократно инжектиране

Изследвани са до три последователни инжекции на регаденозон (100 и 200 μg) при здрави доброволци и две последователни дози 400 μg при здрави доброволци, както и при пациенти, изследвани за FFR. Съобщава се за преходно, зависимо от дозата повишаване на сърдечната честота след прилагане на всяка доза регаденозон, като не се наблюдава постоянен, свързан с дозата ефект, върху систолното кръвно налягане. Средните плазмени концентрации се повишават в зависимост от дозата и при последователните дози, наблюдавано при здравите доброволци.

Специални популации

Популационният фармакокинетичен анализ, включващ данни от здрави участници и пациенти, показва, че клирънсът на регаденозон намалява успоредно със спада на креатининовия клирънс (CLcr) и нараства с повишаване на телесното тегло. Възрастта, полът и расата имат минимални ефекти върху фармакокинетиката на регаденозон.

Бъбречно увреждане

Диспозицията на регаденозон е проучена при 18 индивиди с различна степен на бъбречно увреждане и при 6 здрави индивида. С влошаване на бъбречното увреждане от леко (CLcr 50 до

< 80 ml/min) до умерено (CLcr 30 до < 50 ml/min) до тежко (CLcr < 30 ml/min), фракцията на екскретирания в непроменен вид в урината регаденозон и бъбречният клирънс намаляват, което води до удължен елиминационен полуживот и повишени стойности на AUC в сравнение със здрави индивиди (CLcr ≥ 80 ml/min). Обаче, наблюдаваната максимална плазмена концентрация, както и изчислените обеми на разпределение са били сходни между отделните групи.

Профилите плазмена концентрация-време не са били значително променени в ранните стадии след прилагане на дозата, когато се наблюдават повечето фармакологични ефекти. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Не е проучена фармакокинетиката на регаденозон при пациенти на диализа.

Чернодробно увреждане

Повече от 55% от дозата регаденозон се екскретира в непроменен вид в урината и факторите, които понижават клирънса не повлияват плазмената концентрация в ранните стадии след прилагане на дозата, когато се наблюдават клинично значимите фармакологични ефекти.

Фармакокинетичните параметри на регаденозон не са специално проучвани при индивиди с различни степени на чернодробно увреждане. Постериорният анализ на данните от двете клинични проучвания от фаза 3 показва обаче, че фармакокинетиката на регаденозон не се повлиява в една малка подгрупа пациенти с лабораторни данни, предполагащи увредена чернодробна функция (2,5 пъти повишаване на трансаминазите или 1,5 пъти повишаване на серумния билирубин или на протромбиновото време). Не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.

Пациенти в старческа възраст

На база на популационния фармакокинетичен анализ възрастта има слабо влияние върху фармакокинетиката на регаденозон. Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните параметри на регаденозон все още не са проучени в педиатричната популация (< 18 години).

Динатриев фосфат

Натриев дихидрогенфосфат Пропиленгликол Динатриев едетат

Вода за инжекции