Азацитидин Accord е показан като поддържаща терапия при възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които са постигнали пълна ремисия (CR) или пълна ремисия с непълно възстановяване на броя кръвни клетки (CRi) след индукционна терапия със или без консолидиращо лечение и които не са кандидати за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТХСК), включително тези, които са избрали да не пристъпят към нея.

Лечението с Азацитидин Accord трябва да се започва и проследява под наблюдението на лекар с опит в приложението на лекарствени продукти за химиотерапия.

Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметик 30 минути преди всяка доза Азацитидин Accord при първите 2 цикъла на лечение. Профилактиката с антиеметично лекарство може да бъде пропусната след 2 цикъла, ако не е имало гадене и повръщане (вж. точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителната доза е 300 mg азацитидин перорално веднъж дневно. Всеки повторен цикъл се състои от период на лечение с продължителност 14 дни, последван от период на почивка с продължителност 14 дни (28-дневен цикъл на лечение).

Лечението с Азацитидин Accord трябва да продължи, докато наблюдаваните бласти в периферната кръв или костния мозък не надвишат 15% или до неприемлива токсичност (вижте указанията за модификация в схемата на дозиране при рецидив на заболяването).

Азацитидин Accord не трябва да се използва взаимозаменяемо с инжекционен азацитидин поради разлики в експозицията, дозата и схемата на лечение. На медицинските специалисти се препоръчва да проверяват името на лекарствения продукт, дозата и начина на приложение.

Лабораторни тестове

Преди започване на терапията трябва да се направи пълна кръвна картина. Също така се препоръчва проследяване с пълна кръвна картина през седмица за първите 2 цикъла (56 дни), през седмица за следващите 2 цикъла след корекция на дозата и след това ежемесечно, преди началото на следващите лечебни цикли (вж. точка 4.4).

Промяна на схемата на дозиране при рецидив на ОМЛ

В случай на рецидив на заболяването с 5% до 15% бласти в периферната кръв или костния мозък, заедно с клинична оценка, трябва да се обмисли удължаване на схемата на дозиране от 14 на 21 дни от повтарящите се 28-дневни лечебни цикли. Дозировката не трябва да надвишава 21 дни през всеки 28-дневен период. Лечението с Азацитидин Accord трябва да се преустанови, ако се наблюдават повече от 15% бласти в периферната кръв или костния мозък или по преценка на лекаря.

Корекция на дозата при нежелани реакции

Насоките за промяна на дозата поради хематологични и нехематологични нежелани реакции се дават въз основа на клинични и лабораторни находки (вж. таблица 1).

Таблица 1: Корекция на дозата поради хематологични и нехематологични нежелани

реакции

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord. Подновете цикъла на лечение в същата доза, след като неутрофилите се върнат на степен 2 или по-ниска.

• Използвайте поддържаща терапия като гранулоцит-колония стимулиращ фактор (G-CSF), както е клинично показано (вж. точка 4.4).

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord. Подновете цикъла на лечение в намалена доза 200 mg, след като неутрофилите се върнат на степен 2 или по-ниска.

• Ако пациентът продължи да проявява токсичност след намаляване на дозата, намалете продължителността на лечението със 7 дни.

• Ако токсичността продължи или се появи отново след намаляване на дозата и схемата на дозиране, преустановете лечението с Азацитидин Accord.

• Използвайте поддържаща терапия като G-CSF, както е клинично показано (вж. точка 4.4).

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord. Подновете цикъла на лечение в същата доза, след като тромбоцитите се върнат на степен 2 или по-ниска.

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord. Подновете цикъла на лечение в намалена доза 200 mg, след като тромбоцитите се върнат на степен 2 или по-ниска.

• Ако пациентът продължи да проявява токсичност след намаляване на дозата, намалете продължителността на лечението със 7 дни.

• Ако токсичността продължи или се появи отново след намаляване на дозата и схемата на дозиране, преустановете лечението с Азацитидин Accord.

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord. Подновете цикъла на лечение в същата доза, след като токсичността намалее до степен 1 или по-ниска.

• Използвайте поддържаща грижа, като антиеметична терапия, и лекувайте диарията още при първата поява на симптомите (вж. точка 4.4).

• Ако събитието се повтори, прекъснете лечението до намаляване до степен 1 или по-ниска и тогава намалете дозата на 200 mg.

• Ако пациентът продължи да проявява токсичност след намаляване на дозата, намалете продължителността на лечението със 7 дни.

• Ако токсичността продължи или се появи отново след намаляване на дозата и схемата на дозиране, преустановете лечението с Азацитидин Accord.

• Прекъснете лечението с Азацитидин Accord и осигурете медицинска помощ в съответствие с местните препоръки. Подновете цикъла на лечение в същата доза, след като токсичността намалее до степен 1 или по-ниска.

• Ако токсичността се появи отново, прекъснете лечението с Азацитидин Accord докато токсичността намалее до степен 1 или по-ниска и тогава намалете дозата на

• Ако пациентът продължи да проявява токсичност след намаляване на дозата, намалете продължителността на лечението със 7 дни.

• Ако токсичността продължи или се появи отново след намаляване на дозата и схемата на дозиране, преустановете лечението с Азацитидин Accord.

* Степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, степен 4 е животозастрашаваща. Степени на токсичност, в съответствие с Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт версия 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).

Пропуснати или приети по-късно дози

Ако се пропусне доза Азацитидин Accord или не се приеме в обичайното време, дозата трябва да се приеме възможно най-скоро в същия ден. Следващата планирана доза трябва да се приеме в обичайното време на следващия ден. Не трябва да се приема двойна доза в един и същ ден.

Ако дозата е повърната, не трябва да се приема друга доза в същия ден. Вместо това, трябва да се приеме нормалната доза в обичайното време на следващия ден.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вижте точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Азацитидин Accord може да се прилага на пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане без първоначално коригиране на дозата (вижте точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин (BIL) ≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST)> ULN, или BIL 1 до 1,5 × ULN и всяка стойност на AST) (вж. точка 5.2).

Пациентите с умерена (BIL> 1,5 до 3 × ULN) и тежка степен на чернодробно увреждане (BIL> 3 × ULN) трябва да бъдат наблюдавани по-често за нежелани реакции и трябва да се направи подходяща корекция на дозата (вж. таблица 1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Азацитидин Accord при деца и юноши на възраст до 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Азацитидин Accord е за перорално приложение.

Азацитидин Accord може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с чаша вода, приблизително по едно и също време всеки ден. Таблетките не трябва да се разделят, чупят, разтварят или дъвчат (вж. точка 6.6).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Хематологична токсичност

Лечението с Азацитидин Accord може да бъде свързано с неутропения, тромбоцитопения и фебрилна неутропения (вж. точка 4.8 за честотата). Може да се наложи да се прекъсне, намали или преустанови приложението на Азацитидин Accord за овладяване на хематологичната токсичност. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за фебрилни пристъпи. Пациентите с понижен брой на тромбоцитите трябва да бъдат посъветвани да съобщават ранните признаци и симптоми на кървене. Трябва да се осигури поддържаща терапия като антибиотици и/или антипиретици за лечение на инфекция/повишена температура и G-CSF за неутропения въз основа на индивидуалните характеристики на пациента, отговора към лечението и съгласно настоящите клинични насоки (вж. точка 4.2 таблица 1).

Стомашно-чревна токсичност

Стомашно-чревната токсичност е най-честата нежелана реакция при пациенти, лекувани с Азацитидин Accord (вж. точка 4.8). На пациентите трябва да се прилага профилактична антиеметична терапия при първите 2 цикъла на лечение с Азацитидин Accord (вж. точка 4.2). Диарията трябва да се лекува незабавно при първата поява на симптомите. Може да се наложи да се прекъсне, намали или преустанови приложението на Азацитидин Accord за овладяване на стомашно-чревната токсичност (вж. точка 4.2).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъжете и жените

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 6 месеца след лечението. Мъжете трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3 месеца след лечението (вижте точка 4.6).

Лактозна непоносимост

Таблетките Азацитидин Accord съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Не са провеждани официални клинични проучвания за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ c азацитидин.

Препоръчва се предпазливост и наблюдение при съпътстващо приложение с други антинеопластични средства, тъй като не може да се изключи антагонистичен, адитивен или синергичен фармакодинамичен ефект. Тези ефекти могат да зависят от дозата, последователността и схемата на прилагане.

Експозицията на Азацитидин Accord се повлиява минимално при едновременно приложение на инхибитор на протонната помпа (омепразол). Следователно не се изисква модифициране на дозата, когато Азацитидин Accord се прилага едновременно с инхибитори на протонната помпа или други модификатори на рН.

Въз основа на данните от in vitro проучване на азацитидин с човешки чернодробни фракции метаболизмът на азацитидин не се медиира от изоензимите на цитохром P450 (CYP). Затова взаимодействия, свързани с тези индуктори или инхибитори на CYP, се приемат за малко вероятни (вж. точка 5.2).

Клинично значими инхибиращи или индуктивни ефекти на азацитидин върху субстрати на цитохром P450 са малко вероятни (вижте точка 5.2). Не се предполагат клинично значими лекарствени взаимодействия при едновременното приложение на Азацитидин Accord със субстрати на P-гликопротеин (P-gp), протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), транспортерите на органични аниони (OAT) OAT1 и OAT3, полипептиди, транспортиращи органични аниони (OATP) OATP1B1 и OATP1B3, или транспортери на органични катиони (OCT) OCT2.

Азацитидин не е субстрат на P-gp, затова не се очаква да си взаимодейства с индуктори или инхибитори на P-gp.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъжете и жените

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 6 месеца след лечението. Мъжете трябва да бъдат съветвани да не зачеват дете по време на лечението и трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3 месеца след лечението (вж. точки 4.4 и 5.3).

Бременност

Липсват достатъчно данни от употребата на Азацитидин Accord при бременни жени. Проучванията при мишки показват репродуктивна токсичност и токсичност за развитието (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Въз основа на резултатите от проучвания при животни и механизма му на действие Азацитидин Accord не се препоръчва по време на бременност (особено през първия триместър, освен ако не е абсолютно необходимо) и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. За всеки отделен случай трябва да се преценят ползите от лечението и възможните рискове за плода. Ако пациентка или партньорка на пациент забременее, докато приема Азацитидин Accord, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали азацитидин или неговите метаболити се екскретират в човешката кърма. Кърменето е противопоказано по време на терапия с Азацитидин Accord поради възможните сериозни нежелани реакции при кърмачето (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Няма данни за ефекта на азацитидин върху фертилитета при хора. Има документирани нежелани реакции по отношение на фертилитета при приложение на азацитидин при мъжки животни (вж. точка 5.3). Пациентите, които искат да заченат дете, трябва да бъдат съветвани да потърсят консултация относно репродуктивността и криоконсервирането на яйцеклетки или сперма преди започване на лечението с Азацитидин Accord.

Азацитидин Accord повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за умора при употребата на Азацитидин Accord. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции са гадене (64,8%), повръщане (59,7%), диария (50,4%), неутропения (44,5%), умора/астения (44,1%)⁵, запек (38,6%), тромбоцитопения (33,5%), коремна болка (21,6%)⁴, инфекция на дихателните пътища (17%)², артралгия (13,6%), намален апетит (12,7%), фебрилна неутропения (11,9%), болки в гърба (11,9%), левкопения (10,6%), болка в

крайниците (10,6%) и пневмония (10,2%)¹.

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 16,1% от пациентите, приемали Азацитидин Accord. Най-често наблюдаваните сериозни нежелани реакции са фебрилна неутропения (6,8%) и пневмония (5,1%)¹.

Окончателно прекратяване на лечението с Азацитидин Accord поради нежелана реакция е настъпило при 6,8% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, изискващи окончателно прекратяване, са гадене (2,1%), диария (1,7%) и повръщане (1,3%).

Прекъсване на приема поради нежелана реакция е настъпило при 36,4% от пациентите, получавали Азацитидин Accord. Нежеланите реакции, изискващи прекъсване на лечението, включват неутропения (19,9%), тромбоцитопения (8,5%), гадене (5,5%), диария (4,2%),

повръщане (3,8%), пневмония (3,4%)¹, левкопения (2,5%), фебрилна неутропения (2,1%) и

коремна болка (2,1%)⁴.

Намаляване на дозата поради период на нежелана реакция е настъпило при 14% от пациентите, получавали Азацитидин Accord.

Нежеланите реакции, изискващи намаляване на дозата, включват неутропения (5,5%), диария (3,4%), тромбоцитопения (1,7%) и гадене (1,7%).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Таблица 2 по-долу представя категориите по честота на НЛР, съобщени в основното проучване Фаза 3 с Азацитидин Accord. Общо 236 пациенти са приемали Азацитидин Accord. Медианата на продължителността на лечението е 11,6 месеца (диапазон: 0,5 до 74,3 месеца) за рамото с Азацитидин Accord.

Честотите се дефинират като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Нежеланите реакции са представени в таблицата по-долу според най-високата наблюдавана честота.

Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти с ОМЛ, получаващи

поддържаща терапия с Азацитидин Accord.

aВсички нежелани събития при поне 5,0% от пациентите в рамото с Азацитидин Accord и с поне 2,0% по-висока честота от рамото с плацебо.

1Групираните термини включват пневмония, бронхопулмонална аспергилоза, белодробна инфекция, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, атипична пневмония, бактериална пневмония и гъбична пневмония.

2Групираните термини включват инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на дихателните пътища и вирусна инфекция на дихателните пътища.

3Групираните термини включват инфекция на пикочните пътища, бактериална инфекция на пикочните пътища, инфекция на пикочните пътища с Escherichia и цистит.

4Групираните термини включват коремна болка, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт и гастроинтестинална болка.

5Групираните термини включват умора и астения.

6Нежелани реакции, поне една от които се счита за животозастрашаваща (ако резултатът от реакцията е смърт, тя се включва в случаите на смърт).

Описание на подбрани нежелани реакции

Хематологична токсичност

Новодиагностицирана или влошена неутропения степен 3 или по-висока (41,1%), тромбоцитопения (22,5%) или фебрилна неутропения (11,4%) са често съобщавани нежелани реакции при пациенти, лекувани с Азацитидин Accord. Първа поява на степен 3 или 4 неутропения, тромбоцитопения или фебрилна неутропения се наблюдава в рамките на първите 2 цикъла съответно при 19,9%, 10,6% и 1,7% от пациентите, лекувани с Азацитидин Accord. Вижте точка 4.2 за насоки за наблюдение и лечение.

Стомашно-чревна токсичност

Стомашно-чревните токсичности са най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с Азацитидин Accord. Съобщава се за гадене (64,8%), повръщане (59,7%) и диария (50,4%) при пациенти, лекувани с Азацитидин Accord. Диария степен 3 или по-висока се наблюдава при 5,1% от пациентите, а повръщане и гадене степен 3 или по-висока се наблюдават съответно при 3,0% и 2,5% от пациентите, лекувани с Азацитидин Accord. Първата поява на гадене, повръщане или диария степен 3 или 4 се наблюдава в рамките на първите 2 цикъла при съответно 1,7%, 3,0% и

1,3% от пациентите, лекувани с Азацитидин Accord. Вижте точка 4.2 за насоки за наблюдение и лечение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране състоянието на пациента трябва да се следи чрез съответната кръвна картина и да се прилага поддържащо лечение при нужда съгласно местните указания. Няма познат специфичен антидот при предозиране с Азацитидин Accord.