Rybrevant 350 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rybrevant 350 mg
Rybrevant е показан:
-
в комбинация с лазертиниб за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21.
-
в комбинация с карбоплатин и пеметрексед за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 след неуспех на предходна терапия, включваща тирозинкиназен инхибитор (ТКИ) на EGFR.
-
в комбинация с карбоплатин и пеметрексед за лечение от първа линия на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR.
-
като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR след неуспех на терапия на базата на платина.
Лечението с Rybrevant трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Rybrevant трябва да се прилага от медицински специалист при подходящи медицински условия за овладяване на реакции, свързани с инфузията (infusion-related reactions, IRRs), в случай че настъпят такива.
Преди започване на терапия с Rybrevant трябва да се установи мутационния статус на EGFR в проби от туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод на изследване. Ако не бъде открита мутация в плазмена проба, трябва да се изследва туморна тъкан, ако е налична в достатъчно количество и качество, тъй като при използването на плазмен тест е възможно да се получат фалшиво отрицателни резултати. Изследването може да се извърши по всяко време след поставяне на първоначалната диагноза преди започване на терапията. Не е необходимо да се повтаря изследването след установяване на мутационния статус на EGFR (вж. точка 5.1).
Дозировка
Трябва да се прилагат премедикации за намаляване на риска от IRRs при лечение с Rybrevant (вж. по-долу „Промяна на дозата“ и „Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти“).
На всеки 3 седмици
Препоръчителните дози Rybrevant, когато се използва в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, са дадени в Таблица 1 (вж. по-долу „Скорост на инфузията“ и Таблица 5).
Таблица 1: Препоръчителна доза Rybrevant на всеки 3 седмици
| Телесно теглона изходно нивоa | Доза Rybrevant | Схема на приложение | Брой флакони |
| Под 80 kg | 1 400 mg | Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 | 4 |
| 1 750 mg | На всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7 | 5 | |
| Над или равно на 80 kg | 1 750 mg | Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 | 5 |
| 2 100 mg | На всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7 | 6 |
-
Седмица 1 – инфузия с разделена доза на Ден 1 и Ден 2
-
Седмици 2 до 4 – инфузия на Ден 1
-
Седмица 1 – инфузия с разделена доза на Ден 1 и Ден 2
-
Седмици 2 до 4 – инфузия на Ден 1
a Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло.
Когато се използва в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, Rybrevant трябва да се прилага след карбоплатин и пеметрексед в следната последователност: пеметрексед, карбоплатин и след това Rybrevant. Вижте точка 5.1 и кратката характеристика на карбоплатин и пеметрексед за указания за приложение.
На всеки 2 седмици
Препоръчителните дози за монотерапия с Rybrevant или в комбинация с лазертиниб са дадени в Таблица 2 (вж. по-долу „Скорост на инфузията“ и Таблица 6).
Таблица 2: Препоръчителна доза Rybrevant на всеки 2 седмици
| Телесно тегло на изходно нивоa | Доза Rybrevant | Схема на приложение | Брой флакони350 mg/7 ml Rybrevant |
| Под 80 kg | 1 050 mg | Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 | 3 |
-
Седмица 1 – инфузия с разделена доза на Ден 1 и Ден 2
-
Седмици 2 до 4 – инфузия на Ден 1
| На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 | |||
| Над или равно на 80 kg | 1 400 mg | Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 | 4 |
| На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 |
-
Седмица 1 – инфузия с разделена доза на Ден 1 и Ден 2
-
Седмици 2 до 4 – инфузия на Ден 1
a Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло.
Когато се прилага в комбинация с лазертиниб в един и същи ден, препоръчва се Rybrevant да се прилага по което и да е време след лазертиниб. Вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта на лазертиниб за информация относно препоръчителното прилагане на лазертиниб.
Продължителност на лечението
Препоръчва се пациентите да се лекуват с Rybrevant до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне планирана доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и схемата на приложение трябва да се коригира съответно, за да се поддържа интервалът на лечение.
Промяна на дозата
Приложението трябва да се прекъсне при нежелани реакции степен 3 или 4 до отзвучаване на нежеланата реакция до ≤ степен 1 или до изходното ниво. Ако прекъсването е 7 дни или по-малко, подновете лечението с настоящата доза. Ако прекъсването е по-продължително от 7 дни, се препоръчва подновяване на лечението с намалена доза, както е представено в Таблица 3.
Вижте също и конкретните промени на дозата за определени нежелани реакции под Таблица 3.
Ако се използва в комбинация с лазертиниб, вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта на лазертиниб за информация относно изменението на дозата.
Таблица 3: Препоръчителни изменения на дозата при нежелани реакции
| Доза, при която е възникнала нежеланатареакция* | Доза след 1-во прекъсване порадинежелана реакция | Доза след 2-ро прекъсване порадинежелана реакция | Доза след 3-то прекъсване порадинежелана реакция |
| 1 050 mg | 700 mg | 350 mg | Преустановете Rybrevant |
| 1 400 mg | 1 050 mg | 700 mg | |
| 1 750 mg | 1 400 mg | 1 050 mg | |
| 2 100 mg | 1 750 mg | 1 400 mg |
Реакции, свързани с инфузията
Инфузията трябва да се прекрати при първи признаци на IRRs. Допълнително трябва да се приложат поддържащи лекарствени продукти (напр. допълнително глюкокортикоиди, антихистамин, антипиретици и антиеметици) според клиничните показания (вж. точка 4.4).
-
Степен 1-3 (леки-тежки): След отзвучаване на симптомите подновете инфузията с 50% от предишната скорост. Ако няма други симптоми, скоростта може да се увеличи на препоръчителната скорост на инфузия (вж. Таблици 5 и 6). При следващата доза трябва да се приложат съпътстващи лекарствени продукти (включително дексаметазон (20 mg) или еквивалент) (вж. Таблица 4).
-
Повторна поява на реакции степен 3 или степен 4 (животозастрашаващи): Окончателно преустановете лечението с Rybrevant.
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб
За предотвратяване на ВТЕ събития при пациенти, получаващи Rybrevant в комбинация с лазертиниб, трябва да се използват профилактично антикоагуланти в началото на лечението. В съответствие с клиничните ръководства пациентите трябва да получават профилактична доза перорален антикоагулант с директно действие (DOAC) или нискомолекулен хепарин (LMWH). Не се препоръчва употребата на антагонисти на витамин К.
При събития с ВТЕ, свързани с клинична нестабилност (напр. дихателна недостатъчност или сърдечна дисфункция), приложението и на двете лекарства трябва да се отложи, докато пациентът се стабилизира клинично. След това приемът на двата лекарствени продукта може да се възобнови в същата доза. В случай на рецидив, въпреки подходящото антикоагулантно лечение, преустановете приема на Rybrevant. Лечението може да продължи с лазертиниб в същата доза.
Реакции на кожата и ноктите
Препоръчва се профилактично лечение с перорални и локални антибиотици, за да се намали рискът и тежестта на реакциите на кожата и ноктите при пациенти, получаващи Rybrevant. Препоръчва се също така използването на некомедоногенен овлажняващ крем за кожата (за предпочитане на базата на серамиди или други състави, които осигуряват продължителна хидратация на кожата и не съдържат изсушаващо средство) на лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и разтвор на хлорхексидин за измиване на ръцете и краката. Пациентите трябва да се инструктират да ограничат излагането на слънце по време на и в продължение на
2 месеца след терапията с Rybrevant. За допълнителна информация относно профилактиката на реакциите от страна на кожата и ноктите вижте точка 4.4. Ако пациентът получи реакция на кожата или ноктите степен 1-2, трябва да се започнат поддържащи грижи според клиничните показания. Ако липсва подобрение след 2 седмици, трябва да се обмисли намаляване на дозата при персистиращ обрив степен 2 (вж. Таблица 3). Ако пациентът получи реакция на кожата или ноктите степен 3, трябва да се започнат поддържащи грижи според клиничните показания и да се обмисли прекъсване на Rybrevant до подобрение на нежеланата реакция. След възстановяване на реакцията на кожата или ноктите до ≤ степен 2 приложението на Rybrevant трябва да се поднови с намалена доза. Ако пациентът получи реакции на кожата степен 4, окончателно преустановете лечението с Rybrevant (вж. точка 4.4).
Интерстициална белодробна болест
Лечението с Rybrevant трябва временно да се спре при съмнение за интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (пневмонит). Ако се потвърди, че пациентът има ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции, (напр. пневмонит), окончателно преустановете лечението с Rybrevant (вж. точка 4.4).
Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти Два дни преди първата инфузия:
През двата дни преди началната инфузия на Rybrevant, пациентите трябва да получават 8 mg дексаметазон перорално, два пъти дневно.
Ден на инфузията:
В деня на началната инфузия (Седмица 1, Ден 1), пациентите трябва да получават 8 mg дексаметазон перорално, един час преди инфузията, в допълнение към интравенозния дексаметазон, за да се намали допълнително рискът от IRR.
Преди инфузията (Седмица 1, Дни 1 и 2) трябва да се приложат антихистамини, антипиретици и глюкокортикоиди за намаляване на риска от IRRs (вж. Таблица 4). При последващите дози трябва да се прилагат антихистамини и антипиретици. Приемът на глюкокортикоиди също трябва да се възобнови след продължително прекъсване на дозата. Антиеметици трябва да се прилагат при нужда.
Таблица 4: Схема на приложение на премедикация
Премедикация Доза Път на приложение Препоръчителен интервал от времепреди приложение на Rybrevant Антихистамин* Дифенхидрамин (25 до 50 mg) или еквивалент Интравенозно 15 до 30 минути Перорално 30 до 60 минути Антипиретик* Парацетамол/ацетаминофен (650 до 1 000 mg) Интравенозно 15 до 30 минути Перорално 30 до 60 минути Глюкокортикоид‡ Дексаметазон (8 mg) Перорално 60 минути Глюкокортикоид‡ Дексаметазон (20 mg) или еквивалент Интравенозно 60 до 120 минути Глюкокортикоид+ Дексаметазон (10 mg) или еквивалент Интравенозно 45 до 60 минути * Необходим при всички дози.
‡ Необходим при началната доза (Седмица 1, Дни 1) или при следващата по ред доза в случай на IRR.
+ Необходим при втората доза (Седмица 1, Ден 2); незадължително при последващите дози.
Специални популации
Педиатрични популация
Няма съответна употреба на амивантамаб при педиатричната популация за лечение на недребноклетъчен рак на белите дробове.
Старческа възраст
Не са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.8, точка 5.1 и точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на амивантамаб при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на популационни фармакокинетични (ФК) анализи не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, тъй като амивантамаб не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции с промяна на дозите според препоръките по-горе.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на амивантамаб при пациенти с чернодробно увреждане. Въз основа на популационни ФК анализи не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, тъй като амивантамаб не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции с промяна на дозата според препоръките по-горе.
Начин на приложение
Rybrevant е за интравенозно приложение. Той се прилага като интравенозна инфузия след разреждане със стерилен 5% разтвор на глюкоза или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Rybrevant трябва да се прилага с вграден филтър.
За указания за разреждане на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Скорост на инфузията
След разреждане инфузията трябва да се прилага интравенозно със скорост, представена в Таблица 5 или 6 по-долу. Поради честотата на IRRs при първата доза, амивантамаб трябва да се влива през периферна вена в Седмица 1 и Седмица 2. Инфузия чрез централен достъп може да се прилага през следващите седмици, когато рискът от IRRs е по-нисък (вж. точка 6.6).
Препоръчва се първата доза да се приготви възможно най-скоро преди приложението, за да се увеличи максимално вероятността от завършване на инфузията в случай на IRRs.
Таблица 5: Скорост на инфузията при приложение на Rybrevant на всеки 3 седмици
Телесно тегло под 80 kg Седмица Доза(на сак от 250 ml) Начална скорост наинфузията Последваща скорост наинфузията† Седмица 1 (инфузия с разделена доза) Седмица 1 Ден 1 350 mg 50 ml/hr 75 ml/hr Седмица 1 Ден 2 1 050 mg 33 ml/hr 50 ml/hr Седмица 2 1 400 mg 65 ml/hr Седмица 3 1 400 mg 85 ml/hr Седмица 4 1 400 mg 125 ml/hr Следващи седмици* 1 750 mg 125 ml/hr Телесно тегло над или равно на 80 kg Седмица Доза(на сак от 250 ml) Началнаскорост на инфузията Последващаскорост на инфузията† Седмица 1 (инфузия с разделена доза) Седмица 1 Ден 1 350 mg 50 ml/hr 75 ml/hr Седмица 1 Ден 2 1 400 mg 25 ml/hr 50 ml/hr Седмица 2 1 750 mg 65 ml/hr Седмица 3 1 750 mg 85 ml/hr Седмица 4 1 750 mg 125 ml/hr Следващи седмици* 2 100 mg 125 ml/hr * Като се започне в Седмица 7, дозата на пациентите се прилага на всеки 3 седмици.
† При липса на реакции, свързани с инфузията, след 2 часа увеличете началната скорост до последващата скорост на инфузията.
Таблица 6: Скорост на инфузията при приложение на Rybrevant на всеки 2 седмици
Телесно тегло под 80 kg Седмица Доза(на сак от 250 ml) Начална скорост на инфузията Последваща скорост на инфузията‡ Седмица 1 (инфузия с разделена доза) Седмица 1 Ден 1 350 mg 50 ml/hr 75 ml/hr Седмица 1 Ден 2 700 mg 50 ml/hr 75 ml/hr Седмица 2 1 050 mg 85 ml/hr Следващи седмици* 1 050 mg 125 ml/hr Телесно тегло над или равно на 80 kg Седмица Доза(на сак от 250 ml) Начална скорост наинфузията Последваща скорост наинфузията‡ Седмица 1 (инфузия с разделена доза) Седмица 1 Ден 1 350 mg 50 ml/hr 75 ml/hr Седмица 1 Ден 2 1 050 mg 35 ml/hr 50 ml/hr Седмица 2 1 400 mg 65 ml/hr Седмица 3 1 400 mg 85 ml/hr Следващи седмици* 1 400 mg 125 ml/hr * След Седмица 5 дозата на пациентите се прилага на всеки 2 седмици.
‡ При липса на IRRs след 2 часа увеличете началната скорост до последващата скорост на инфузията
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, често възникват при пациенти, лекувани с амивантамаб (вж. точка 4.8).
Преди началната инфузия (Седмица 1) трябва да се приложат антихистамини, антипиретици и глюкокортикоиди за намаляване на риска от IRRs. При последващите дози трябва да се прилагат антихистамини и антипиретици. Дозата за началната инфузия трябва да се прилага разделена на две части в Седмица 1, Ден 1 и 2.
Пациентите трябва да се лекуват при подходящи медицински условия за лечение на IRRs. Инфузиите трябва да се прекъснат при първия признак на IRRs независимо от тежестта, а след инфузията трябва да се приложат лекарствени продукти, както е клинично показано. След отзвучаване на симптомите инфузията трябва да се поднови с 50% от предишната скорост. При повторни IRRs степен 3 или степен 4 лечението с Rybrevant трябва окончателно да се преустанови (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест
Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (напр. пневмонит) се съобщават при пациенти, лекувани с амивантамаб, включително летални събития (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица, повишена температура). При развитие на симптоми лечението с Rybrevant трябва да се прекъсне докато бъдат изследвани. При съмнение за ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции трябва да се извърши оценка и при нужда трябва да се започне подходящо лечение. Rybrevant трябва да се преустанови окончателно при пациенти с потвърдени ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб ВТЕ събития, включващи дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ),
включително събития с летален изход, се съобщават при пациенти, получаващи Rybrevant в комбинация с лазертиниб (вж. точка 4.8). В съответствие с клиничните ръководства пациентите трябва да получават профилактична доза перорален антикоагулант с директно действие (DOAC) или нискомолекулен хепарин (LMWH). Не се препоръчва употребата на антагонисти на витамин К.
Признаците и симптомите на ВТЕ събития трябва да се наблюдават. Пациентите със събития на ВТЕ трябва да се лекуват с антикоагулантно лечение, както е клинично показано. При събития на ВТЕ, свързани с клинична нестабилност, лечението трябва да се преустанови, докато пациентът не се стабилизира клинично. След това лечението с двата лекарствени продукта може да бъде възобновено със същата доза.
В случай на рецидив, въпреки подходящото антикоагулантно лечение, Rybrevant трябва да се преустанови. Лечението може да продължи с лазертиниб в същата доза (вж. точка 4.2).
Реакции на кожата и ноктите
Обрив (включително акнеиформен дерматит), сърбеж, суха кожа и кожна язва се наблюдават при пациенти, лекувани с амивантамаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се инструктират
да ограничат излагането на слънце по време на и в продължение на 2 месеца след терапия с Rybrevant. Препоръчва се носенето на защитно облекло и употреба на широкоспектърно UVA/UVB слънцезащитно средство. Препоръчва се профилактичен подход за предотвратяване на обрива. Това включва профилактична терапия при започване на лечението с перорален антибиотик (например доксициклин или миноциклин 100 mg два пъти дневно) стартирайки в Ден 1 за първите 12 седмици от лечението, а след приключване на пероралната антибиотична терапия, локално приложение на антибиотичен лосион върху скалпа (например клиндамицин 1%) през следващите 9 месеца от лечението. Препоръчва се да се използва некомедоногенен овлажняващ крем (за предпочитане на базата на серамиди или други състави, които осигуряват продължителна хидратация на кожата и не съдържат изсушаващо средство) за лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и разтвор на хлорхексидин за измиване на ръцете и краката, като се започне в Ден 1 и се продължи през цялото лечение.
Препоръчва се пацинтът да е осигурен с рецепти за локални и/или перорални антибиотици и локални кортикостероиди, така че да ги има на разположение в момента на приложение на първоначалната доза, за да се сведе до минимум всяко забавяне на реактивното лечение, ако се появи обрив въпреки профилактичното лечение. Ако се появят кожни реакции, трябва да се прилагат поддържащи грижи, локални кортикостероиди и локални и/или перорални антибиотици. При събития степен 3 или степен 2, които се понасят тежко, трябва да се прилагат също и системни антибиотици и перорални стероиди. Пациентите с тежък обрив с атипичен вид или разпространение или при липса на подобрение в рамките на 2 седмици трябва да се насочат незабавно към дерматолог. Дозата на Rybrevant трябва да се намали, приложението да се прекъсне или да се преустанови окончателно в зависимост от тежестта (вж. точка 4.2).
Съобщава се за токсична епидермална некролиза (TEN). Лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови, ако се потвърди TEN.
Нарушения на очите
Нарушения на очите, включително кератит, са наблюдавани при пациенти, лекувани с амивантамаб (вж. точка 4.8). Пациентите с влошаване на очните симптоми трябва незабавно да се насочат към офталмолог, като те трябва да преустановят употребата на контактни лещи до оценка на симптомите. За промяна на дозата при нарушения на очите степен 3 или 4 вижте точка 4.2.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. Този лекарствен продукт може да се разрежда с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. Това трябва да се вземе предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий (вж. точка 6.6).
Съдържание на полисорбат
Това лекарство съдържа 0,6 mg полисорбат 80 във всеки ml, които са еквивалентни на 4,2 mg за 7 ml флакон. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия. Като IgG1 моноклонално антитяло е малко вероятно бъбречната екскреция и метаболизмът, медииран от чернодробните ензимни да бъдат основни пътища на елиминиране на интактния амивантамаб. Поради това не се очаква вариациите в лекарство-метаболизиращите ензими да повлияят елиминирането на амивантамаб. Поради високия афинитет към уникален епитоп на EGFR и MET не се очаква амивантамаб да влияе на лекарство-метаболизиращите ензими.
Ваксини
Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите при пациенти, приемащи амивантамаб. Избягвайте приложението на живи или живи-атенюирани ваксини при пациенти, приемащи амивантамаб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на 3 месеца след спиране на лечението с амивантамаб.
Бременност
Липсват данни при хора за оценка на риска от употребата на амивантамаб по време на бременност. Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни за получаване на информация относно риска, свързан с лекарството. Приложението на вещества, инхибиращи EGFR и MET, при бременни животни води до повишена честота на нарушение на ембриофетално развитие, ембрионална смъртност и аборт. Поради това, въз основа на механизма му на действие и находките при модели при животни, амивантамаб би могъл да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена. Амивантамаб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не се счита, че ползата от лечението на жената надхвърля потенциалните рискове за плода. Ако пациентка забременее, докато получава този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода (вж.
точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали амивантамаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешки IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като скоро след това концентрациите намаляват. Не може да се изключи риск за кърмачето по време на този кратък период непосредствено след раждането, въпреки че вероятно IgG се разграждат в стомашно-чревния тракт и не се абсорбират. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с амивантамаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни относно ефекта на амивантамаб върху фертилитета при хора. Ефектите върху мъжкия и женския фертилитет не са оценявани при проучвания при животни.
Rybrevant може да повлияе в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Моля, вижте точка 4.8 (напр. замаяност, умора, зрително нарушение). Ако пациентите получат симптоми, свързани с лечението, включително нежелани реакции, свързани със зрението, които повлияват способността им да се концентрират и да реагират, препоръчва се те да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на ефекта.
Резюме на профила на безопасност
В набора от данни за амивантамаб като монотерапия (N=380) най-честите нежелани реакции от всички степени са обрив (76%), реакции, свързани с инфузията (67%), токсичност на ноктите (47%), хипоалбуминемия (31%), оток (26%), умора (26%), стоматит (24%), гадене (23%) и запек
(23%). Сериозните нежелани реакции включват ИББ (1,3%), IRRs (1,1%) и обрив (1,1%). Три процента от пациентите преустановяват приложението на Rybrevant поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са IRRs (1,1%), ИББ (0,5%) и токсичност на ноктите (0,5%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 7 са обобщени нежеланите лекарствени реакции, които възникват при пациентите, получаващи амивантамаб като монотерапия.
Данните отразяват експозицията на амивантамаб при 380 пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белите дробове след неуспех на химиотерапия на базата на платина. Пациентите получават амивантамаб 1 050 mg (при пациенти < 80 kg) или 1 400 mg (при пациенти ≥ 80 kg). Медианата на експозиция на амивантамаб е 4,1 месеца (диапазон: 0,0 до 39,7 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категория по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести
(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 7: Нежелани реакции при пациенти, получаващи амивантамаб като монотерапия
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всички степени (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Хипоалбуминемия* (вж. точка 5.1) | Много чести | 31 | 2† |
| Намален апетит | 16 | 0,5† | |
| Хипокалциемия | 10 | 0,3† | |
| Хипокалиемия | Чести | 9 | 2 |
| Хипомагнезиемия | 8 | 0 | |
| Нарушения на нервната система | |||
| замаяност* | Много чести | 13 | 0,3† |
| Нарушения на очите | |||
| Зрително нарушение* | Чести | 3 | 0 |
| Растеж на миглите* | 1 | 0 | |
| Други нарушения на очите* | 6 | 0 | |
| Кератит | Нечести | 0,5 | 0 |
| Увеит | 0,3 | 0 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест* | Чести | 3 | 0,5† |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Диария | Много чести | 11 | 2† |
| Стоматит* | 24 | 0,5† | |
| Гадене | 23 | 0,5† | |
| Запек | 23 | 0 | |
| Повръщане | 12 | 0,5† | |
| Коремна болка* | Чести | 9 | 0,8† |
| Хемороиди | 3,7 | 0 | |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 15 | 2 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | 13 | 1 | |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | 12 | 0,5† | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 76 | 3† |
| Токсичност за ноктите* | 47 | 2† | |
| Суха кожа* | 19 | 0 | |
| Сърбеж | 18 | 0 | |
| Кожна язва | Нечести | 0,8 | 0 |
| Токсична епидермална некролиза | 0,3 | 0,3† | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия | Много чести | 11 | 0,3† |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Оток* | Много чести | 26 | 0,8† |
| Умора* | 26 | 0,8† | |
| Пирексия | 11 | 0 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакция, свързана с инфузията | Много чести | 67 | 2 |
* Групирани термини
† Само събития степен 3
Резюме на профила на безопасност
В набора от данни за амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (N=301) най-честите нежелани реакции от всички степени са обрив (83%), неутропения (57%), токсичност за ноктите (53%), реакции, свързани с инфузията (IRR) (51%), умора (43%), стоматит (39%),
гадене (43%), тромбоцитопения (40%), запек (40%), оток (40%), намален апетит (33%), хипоалбуминемия (32%), повишена аланин аминотрансфераза (26%), повишена аспартат аминотрансфераза (23%), повръщане (22%) и хипокалиемия (20%). Сериозните нежелани реакции включват обрив (2,7%), венозна тромбоемболия (2,3%), тромбоцитопения (2,3) и ИББ (2,02,6%). Осем процента от пациентите са прекратили приема на Rybrevant поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, са IRR (2,7%), обрив (2,3%), ИББ (2,3%) и токсичност за ноктите (1,0%).
В таблица 8 са обобщава нежеланите лекарствени реакции, настъпили при пациенти, получаващи амивантамаб в комбинация с химиотерапия.
Данните отразяват експозицията на амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед при 301 пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белите дробове. Пациентите са получавали амивантамаб 1 400 mg (за пациенти < 80 kg) или 1 750 mg (за пациенти ≥ 80 kg) седмично в продължение на 4 седмици. От седмица 7 нататък, пациентите са получавали амивантамаб 1 750 mg (за пациенти < 80 kg) или 2 100 mg (за пациенти ≥ 80 kg) на всеки 3 седмици. Средната експозиция на амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед е 7,7 месеца (диапазон: 0,0 до 28,1 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клинични проучвания, са изброени по-долу по категория по честотата. Категориите по честота се определят както следва: много чести
(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000); много редки (< 1/10 000); и с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).
Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 8: Нежелани реакции при пациенти, получаващи амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметроксед
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всички степени (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Неутропения | Много чести | 57 | 39 |
| Тромбоцитопения | 40 | 12 | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Намален апетит | Много чести | 33 | 1,3 |
| Хипоалбуминемия* | 32 | 3,7 | |
| Хипокалиемия | 20 | 6,6 | |
| Хипомагнезиемия | 13 | 1,3 | |
| Хипокалциемия | 12 | 1,0 | |
| Нарушения на нервната система | |||
| Замаяност* | Чести | 10 | 0,3 |
| Съдови нарушения | |||
| Венозна тромбоемболия* | Много чести | 14 | 3,0 |
| Нарушения на очите | |||
| Други нарушения на очите* | Чести | 7.3 | 0 |
| Зрително нарушение* | 3,0 | 0 | |
| Растеж на миглите | Нечести | 0,3 | 0 |
| Кератит | 0,3 | 0 | |
| Увеит | 0,3 | 0 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест* | Чести | 2,3 | 1,7 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене | Много чести | 43 | 1,0 |
| Запек | 40 | 0,3 | |
| Стоматит* | 39 | 3,0 | |
| Повръщане | 22 | 2,0 | |
| Диария | 19 | 2,3 | |
| Коремна болка* | Чести | 11 | 0,3 |
| Хемороиди | 9,3 | 0,7 | |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 26 | 4,3 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | 23 | 0,7 | |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Чести | 10 | 0,3 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 83 | 14 |
| Токсичност за ноктите* | 53 | 4,3 | |
| Суха кожа* | 16 | 0 | |
| Сърбеж | 10 | 0 | |
| Кожна язва | Чести | 3,7 | 0,7 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия | Чести | 5,0 | 0,7 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Умора* | Много чести | 43 | 4,7 |
| Оток* | 40 | 1,3 | |
| Пирексия | 14 | 0 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакция, свързана с инфузията | Много чести | 51 | 3,0 |
* Групирани термини
Обобщение на профила на безопасност
В данните за амивантамаб в комбинация с лазертиниб (N=421) най-честите нежелани реакции във всички степени са обрив (89%), токсичност за ноктите (71%), реакции, свързани с инфузията (63%), хипоалбуминемия (48%), хепатотоксичност (47%), оток (47%), стоматит
(43%), венозен тромбоемболизъм (37%), парестезия (лазертиниб) (34%), умора (32%), диария
(29%), запек (29%), суха кожа (26%), сърбеж (24%), намален апетит (24%), хипокалциемия (21%), гадене (21%) и други очни нарушения (21%). Най-честите сериозни нежелани реакции включват венозен тромбоемболизъм (11%), пневмония (4,0%), обрив (3,1%), ИББ/пневмонит
(2,9%), хепатотоксичност (2,4%), COVID 19 (2,4%) и РСИ и плеврален излив (2,1%). Двадесет и три процента от пациентите са преустановили лечението с Rybrevant поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението с Rybrevant, са обрив (5,5%), реакции, свързани с инфузията (4,5%), токсичност за ноктите (3,6%), ИББ (2,9%) и ВТЕ (2,9%).
В таблица 9 са обобщени нежеланите лекарствени реакции, възникнали при пациенти, получаващи амивантамаб в комбинация с лазертиниб.
Данните отразяват експозицията на амивантамаб в комбинация с лазертиниб при 421 пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД. Пациентите са получавали амивантамаб
1050 mg (за пациенти с тегло < 80 kg) или 1400 mg (за пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, а след това на всеки 2 седмици. Медианата на експозицията на проучваното лечение в групата с комбинация на амивантамаб и лазертиниб е 18,5 месеца (диапазон: 0,2 до 31,4 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категории по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 9: Нежелани реакции на амивантамаб при пациенти, получаващи амивантамаб в комбинация с лазертиниб
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Хипоалбуминемия* | Много чести | 48 | 5 |
| Намален апетит | 24 | 1,0 | |
| Хипокалциемия | 21 | 2,1 | |
| Хипокалиемия | 14 | 3,1 | |
| Хипомагнезиемия | Чести | 5,0 | 0 |
| Нарушения на нервната система | |||
| Парестезии*‡ | Много чести | 34 | 1,7 |
| Замаяност* | 13 | 0 | |
| Съдови нарушения | |||
| Венозна тромбоемболия* | Много чести | 37 | 11 |
| Нарушения на очите | |||
| Други очни нарушения* | Много чести | 21 | 0,5 |
| Зрително увреждане* | Чести | 4,5 | 0 |
| Кератит | 2,6 | 0,5 | |
| Растеж на миглите* | 1,9 | 0 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест/пневмонит* | Чести | 3,1 | 1,2 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Стоматит* | Много чести | 43 | 2,4 |
| Диария | 29 | 2,1 | |
| Запек | 29 | 0 | |
| Гадене | 21 | 1,2 | |
| Повръщане | 12 | 0,5 | |
| Коремна болка* | 11 | 0 | |
| Хемороиди | Чести | 10 | 0,2 |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Хепатотоксичност† | Много чести | 47 | 9 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 89 | 27 |
| Токсичност за ноктите* | 71 | 11 | |
| Суха кожа* | 26 | 1,0 | |
| Сърбеж | 24 | 0,5 | |
| Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия | Чести | 6 | 0,2 |
| Кожна язва | 5 | 0,7 | |
| Уртикария | 1,2 | 0 | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Мускулни спазми | Много чести | 17 | 0,5 |
| Миалгия | 13 | 0,7 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Оток* | Много чести | 47 | 2,9 |
| Умора* | 32 | 3,8 | |
| Пирексия | 12 | 0 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакция, свързана с инфузията | Много чести | 63 | 6 |
* Групирани термини
‡ Оценена като НЛР само за лазертиниб.
† Най-честите събития включват повишена ALT (36%), повишена AST (29%) и повишена алкална фосфатаза в кръвта (12%).
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти, лекувани с монотерапия с амивантамаб, реакции, свързани с инфузията, възникват при 67% от пациентите. Деветдесет и осем процента от IRRs са степен 1-2. Деветдесет и девет процента от IRRs възникват при първата инфузия с медиана на времето до поява 60 минути, като повечето настъпват в рамките на 2 часа от началото на инфузията. Най-честите признаци и симптоми включват студени тръпки, диспнея, гадене, зачервяване на кожата, дискомфорт в гърдите и повръщане (вж. точка 4.4).
При пациенти, лекувани с амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, реакции, свързани с инфузията, възникват при 50% от пациентите. Над 94% от IRRs са степен 1-2. По-голяма част от IRRs възникват при първата инфузия с медиана на времето до поява 60 минути (диапазон 0-7 часа), като повечето настъпват в рамките на 2 часа от началото на инфузията.
Понякога IRR може да възникне при повторно започване на амивантамаб след продължително прекъсване на приложението за повече от 6 седмици.
При пациенти, лекувани с амивантамаб в комбинация с лазертиниб, реакции, свързани с инфузията, възникват при 63% от пациентите. Деветдесет и четири процента от IRRs са степен 1-2. По-голямата част от IRRs настъпват по време на първата инфузия с медиана на времето до появата 1 час, като повечето от тях възникват в рамките на 2 часа от началото на инфузията. Най-честите признаци и симптоми включват студени тръпки, диспнея, гадене, зачервяване, дискомфорт в гръдния кош и повръщане (вж. точка 4.4)
Понякога IRRs може да се появят при повторно прилагане на амивантамаб след продължително прекъсване на приложението за повече от 6 седмици.
В открито, многоцентрово проучване фаза 2 при пациенти с НДРБД, на пациентите е прилаган 8 mg дексаметазон перорално, два пъти дневно и в двата дни преди първата инфузия на Rybrevant, и 8 mg перорално, 60 минути преди инфузията в деня на първата инфузия (общо
5 дози), в допълнение към интравенозен дексаметазон. Добавянето на перорален дексаметазон е довело до намаляване на IRR до 22,5% без IRR степен ≥3 в деня на началната инфузия (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест
Интерстициална белодробна болест или ИББ-подобни нежелани реакции се съобщават при употребата на амивантамаб, както на други инхибитори на EGFR. Интерстициална белодробна болест или пневмонит се съобщават при 2,6% от пациентите, лекувани амивантамаб като монотерапия, при 2,3% от пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с карбоплатин и
пеметрексед и при 3,1% от пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с лазертиниб, включително 1 (0,2%) случай с летален изход. Пациенти с анамнеза за ИББ,
лекарство-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит, който налага лечение със стероиди, или данни за клинично активна ИББ са изключвани от клиничното проучване (вж. точка 4.4).
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб
Когато Rybrevant се използва в комбинация с лазертиниб, събития на ВТЕ, включващи дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ), се съобщават при 37% от 421 пациенти, получаващи Rybrevant в комбинация с лазертиниб. Повечето случаи са степен 1 или 2, като събития степен 3-4 възникват при 11%, а смърт при 0,5% от пациентите, получаващи лазертиниб в комбинация с амивантамаб. За информация относно профилактичното приложение на антикоагуланти и лечението на събитията с ВТЕ вижте точки 4.2 и 4.4.
При пациентите, получаващи Rybrevant в комбинация с лазертиниб, медианата на времето до първата поява на събитие с ВТЕ е 84 дни. Събитията с ВТЕ довеждат до преустановяване на лечението с Rybrevant при 2,9% от пациентите.
Реакции на кожата и ноктите
Обрив (включително акнеиформен дерматит), сърбеж и суха кожа възникват при 76% от пациентите, лекувани с амивантамаб като монотерапия. Повечето случаи са степен 1 или 2, като събития с обрив степен 3 възникват при 3% от пациентите. Обрив, водещ до преустановяване на амивантамаб, възниква при 0,3% от пациентите. Обрив обикновено се развива в рамките на първите 4 седмици от терапията с медиана на времето до поява 14 дни. При пациенти, лекувани с амивантамаб, възниква токсичност на ноктите. Повечто събития са степен 1 или 2, като токсичност на ноктите степен 3 настъпва при 1,8% от пациентите.
Обрив (включително акнеиформен дерматит) възниква при 83% от пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Повечето от случаите са степен 1 или 2, като обрив степен 3 се наблюдава при 14% от пациентите. Обрив, довел до преустановяване на лечението с амивантамаб, възниква при 2,3% от пациентите. Обикновено обривът се появява през първите 4 седмици от терапията, като медианата на времето до появата му е 14 дни.
Токсичност за ноктите настъпва при пациенти, лекувани с амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Повечето събития са степен 1 или 2, като токсичност за ноктите степен 3 възниква при 4,3% от пациентите (вж. точка 4.4).
Обрив (включително акнеиформен дерматит) се появява при 89% от пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с лазертиниб. Повечето случаи са степен 1 или 2, като при 27% от пациентите възникват събития степен 3. Обрив, водещ до прекратяване на лечението с амивантамаб, възниква при 5,5% от пациентите. Обикновено обривът се появява през първите 4 седмици от терапията, като медианата на времето до появата му е 14 дни. Токсичност за ноктите възниква при пациенти, лекувани с амивантамаб в комбинация с лазретиниб. Повечето събития са степен 1 или 2, като токсичност за ноктите степен 3 се наблюдава при 11% от пациентите (вж. точка 4.4).
Проведено е проучване фаза 2 при пациенти, лекувани с Rybrevant в комбинация с лазертиниб, за да се оцени употребата на профилактична терапия с перорален антибиотик, локален антибиотик за скалпа, овлажняващ крем за лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и антисептик за ръцете и краката (вж. точки 4.2 и 4.4). Установено е намаление на честотата на дерматологични нежелани събития степен ≥ 2 през първите 12 седмици от лечението в сравнение със стандартното дерматологично лечение, използвано в клиничната практика (38,6% спрямо 76,5%, p<0,0001). Освен това е наблюдавано намаление на нежеланите събития степен ≥2, засягащи скалпа, през първите 12 седмици от лечението (8,6% спрямо 29,4%), както и по-ниска честота на намаляване на дозата (7,1% спрямо 19,1%), прекъсвания (15,7% спрямо 33,8%) и преустановяване на лечението (1,4% спрямо 4,4%) поради дерматологични нежелани събития.
Нарушения на очите
Нарушения на очите, включително кератит (0,5%), възникват при 9% от пациентите, лекувани с амивантамаб като монотерапия. Други съобщавани нежелани реакции включват растеж на миглите, зрително нарушение и други нарушения на очите. Всички събития са степен 1-2.
Нарушения на очите, включително кератит (0,3%), възникват при 11% от пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Другите съобщени нежелани реакции включват растеж на миглите, зрително увреждане, увеит и други очни нарушения.
Всички събития са степен 1-2 (вж. точка 4.4).
Очни нарушения, включтелно кератит (2,6%), възникват при пациентите, лекувани с амивантамаб в комбинация с лазертиниб. Други съобщавани нежелани реакции включват растеж на миглите, зрително увреждане и други очни нарушения. Повечето събития са степен 1-2 (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени клинични данни за амивантамаб при пациенти на възраст 75 или повече години (вж. точка 5.1). Като цяло не се наблюдават разлики в безопасността между пациентите на възраст ≥ 65 години и пациентите < 65 години.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. В клинични проучвания при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД, лекувани с амивантамаб, 4 от 1862 (0,2 %) участника, лекувани с Rybrevant и подходящи за оценка за наличие на антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA), са положителни за възникнали при лечението анти-амивантамаб антитела. Липсват данни за промени във фармакокинетиката, ефикасността или профила на безопасност поради анти-амивантамаб антитела.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Максималната поносима доза не е определена в клинично проучване, в което пациентите са получавали до 2 100 mg, приложени интравенозно. Няма известен специфичен антидот при предозиране на амивантамаб. В случай на предозиране лечението с Rybrevant трябва да се спре, пациентът трябва да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани събития и незабавно да се започнат подходящи общи поддържащи мерки до намаляване или отзвучаване на клиничната токсичност.
Фармакологични свойства - Rybrevant 350 mg
Фармакотерапевтична група: Моноклонални антитела и антитяло-лекарствени конюгати, ATC код: L01FX18
Механизъм на действие
Амивантамаб е изцяло човешко IgG1-базирано EGFR-MET биспецифично антитяло с ниско съдържание на фукоза, с активност за насочване на имунните клетки да таргетират тумори с активиращи мутации на EGFR, като делеции в екзон 19, L858R субституции в екзон 21 и инсерционни мутации в екзон 20. Амивантамаб се свързва с екстрацелуларните домейни на EGFR и MET.
Амивантамаб прекъсва сигнализиращите функции на EGFR и MET чрез блокиране на свързването на лиганда и чрез увеличаване на разграждането на EGFR и MET, като по този начин предотвратява нарастването на тумора и прогресията. Наличието на EGFR и MET на повърхността на туморните клетки също дава възможност за таргетирането на тези клетки за разрушаване от имунните ефекторни клетки, като напр. естествените клетки-убийци и макрофагите, съответно чрез механизмите на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC) и трогоцитоза.
Фармакодинамични ефекти
Албумин
Амивантамаб намалява серумната концентрация на албумина, фармакодинамичен ефект на инхибирането на MET, обикновено през първите 8 седмици (вж. точка 4.8); след това, концентрацията на албумина се стабилизира през останалата част от лечението с амивантамаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Нелекуван преди това НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) е рандомизирано, открито, активно-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3, оценяващо ефикасността и безопасността на Rybrevant в комбинация с лазертиниб в сравнение с монотерапия с озимертиниб при първа линия на лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с мутации в EGFR, неподдаващ се на куративнo лечение. Необходимо е пробите на пациентите да имат една от двете чести EGFR мутации (делеция в екзон 19 или субституционна мутация L858R в екзон 21), установени чрез локално изследване. Пробите от туморна тъкан (94%) и/или плазма (6%) на всички пациенти са изследвани локално, за да се определи статусът на мутация на EGFR - делеция в екзон 19 и/или субституционна мутация L858R в екзон 21, като при 65% от пациентите е използвана полимеразна верижна реакция (PCR), а при 35% - секвениране от следващо поколение (NGS).
Общо 1074 пациенти са рандомизирани (2:2:1) за получаване на Rybrevant в комбинация с лазертиниб, монотерапия с озимертиниб или монотерапия с лазертиниб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Rybrevant е прилаган интравенозно в доза 1050 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 1400 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, а след това на всеки 2 седмици, като се започне от седмица 5.
Лазертиниб е прилаган перорално в доза 240 mg веднъж дневно. Озимертиниб е прилаган в доза 80 mg перорално веднъж дневно. Рандомизирането е стратифицирано по типа мутация на EGFR (делеция в екзон 19 или субституционна мутация L858R в екзон 21), по раса (от азиатски или не от азиатски произход) и по анамнеза за мозъчни метастази (да или не).
Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са балансирани в рамената на лечение. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 25-88 години), като 45% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, 62% са жени, 59% са от азиатски произход, а 38% са от бялата раса. Изходният функционален статус по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) е 0 (34%) или 1 (66%); 69% никога не са пушили; 41% имат предходни мозъчни метастази и 90% имат рак в IV стадий при първоначалната диагноза. Що се отнася до статуса на мутациите в EGFR, 60% са с делеции в екзон 19, а 40 % - със субституционни мутации L858R в екзон 21.
Rybrevant в комбинация с лазертиниб показва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) според оценката на BICR.
Окончателният анализ на OS показва статистически значимо подобрение на OS за Rybrevant в комбинация с лазертиниб в сравнение с озимертиниб (вж. Таблица 10 и Фигура 2).
Таблица 10: Резултати за ефикасност в MARIPOSA
| Lazcluze + амивантамаб (N=429) | Озимертиниб (N=429) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS)a | ||
| Брой събития | 192 (45%) | 252 (59%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 23,7 (19,1; 27.7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| Коефициент на риска (95% CI); p-стойност | 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002 | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития | 173 (40%) | 217 (51%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | NE (42,9; NE) | 36,7 (33,4; 41,0) |
| Коефициент на риска (95% CI); p-стойност | 0,75 (0,61; 0,92); p=0,0048 | |
| Честота на обективен отговор (ORR)a,б | ||
| ORR % (95% CI) | 80% (76%, 84%) | 77% (72%, 81%) |
| Продължителност на отговора (DOR)a,б | ||
| Медиана, месеци (95% CI) | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = заслепен независим централен преглед; CI = доверителен интервал; NE = не може да се оцени. Резултатите за PFS са с дата на заключване на данните 11 август 2023 г. с медиана на проследяване 22,0 месеца. Резултатите за ORR и DOR са с дата на заключване на данните 13 май 2024 г. с медиана на проследяване
31,3 месеца. Резултатите за OS са с дата на заключване на данните 4 декември 2024 г. с медиана на проследяване 37,8 месеца.
a BICR според RECIST v1.1.
б Въз основа на потвърдени респондери.
Фигура 1: Крива на PFS по Kaplan-Meier при нелекувани преди това пациенти с НДРБД според оценка на BICR
Фигура 2: Крива на OS по Kaplan-Meier при нелекувани преди това пациенти с НДРБД
Вътречерепните ORR и DOR, оценени чрез BICR са предварително уточнени крайни точки в MARIPOSA. В подгрупата пациенти с вътречерепни лезии на изходно ниво комбинацията на Rybrevant и лазертиниб показва сходна с контролата вътречерепна ORR. Съгласно протокола на всички пациенти в MARIPOSA са направени серийни изследвания с ЯМР на мозъка за оценка на вътречерепния отговор и продължителността. Резултатите са обобщени в Таблица 11.
Таблица 11: Вътречерепна ORR и DOR според оценка на BICR при участници с вътречерепни лезии на изходно ниво - MARIPOSA
| Rybrevant + лазертиниб (N=180) | Озимертиниб (N=186) | |
| Оценка на отговора при вътречерепен тумор | ||
| Вътречерепна ORR (CR+PR), % (95% CI) | 78%(71%, 84%) | 77%(71%, 83%) |
| Пълен отговор | 64% | 59% |
| Вътречерепна DOR | ||
| Брой респондери | 140 | 144 |
| Медиана, месеци (95% CI) | 35,0 (20,4; NE) | 25,1 (22,1; 31,2) |
CI = доверителен интервал;
NE = не може да се оцени
Резултатите за вътречерепните ORR и DOR са с дата на заключване на данните 4 декември 2024 г. с медиана на проследяване 37,8 месеца.
Лекуван преди това НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 е рандомизирано (2:2:1) открито, многоцентрово проучване фаза 3 при пациенти с локално напреднал или метастатичен НДКБК с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (тестването за мутациии е можело да бъде извършено по време на или след диагностицирането на локално напредналото или
метастатично заболяване. Не е било необходимо да се повтаря изследването при включване в проучването щом като мутационния статус на EGFR е установен преди това) след неуспех на предходна терапия, включваща трето поколение тирозинкиназен инхибитор (ТКИ) на EGFR. В проучването са рандомизирани общо 657 пациенти, от които 263 са получавали карбоплатин и пеметрексед (CP), а 131 са получавали Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (Rybrevant CP). Освен това 263 пациенти са рандомизирани да получават Rybrevant в комбинация с лазертиниб, карбоплатин и пеметрексед в отделно рамо на проучването.
Rybrevant е прилаган интравенозно при доза 1 400 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или
1 750 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, а след това на всеки 3 седмици при доза 1 750 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 2 100 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg), като се започне от Седмица 7 до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Карбоплатин е прилаган интравенозно с площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml на минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици в продължение на до 12 седмици. Пеметрексед е прилаган интравенозно при доза 500 mg/m2 веднъж на всеки
3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пациентите са стратифицирани според линията на терапия с озимертиниб (първа или втора линия), предшестващи мозъчни метастази (да или не) и азиатска раса (да или не).
При 394 пациенти, рандомизирани в рамото на Rybrevant CP или рамото на CP, медианата на възрастта е 62 (диапазон: 31-85) години, като 38% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, 60% са от женски пол, 48% са от азиатски произход, а 46% са от европеидната раса. Изходният функционален статус по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) е 0 (40%) или 1 (60%), 66% никога не са пушили, 45% имат анамнеза за мозъчни метастази, а 92% имат рак в
IV стадий при първоначалното диагностициране.
Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед показва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) в сравнение с карбоплатин и пеметрексед, с HR 0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p<0,0001), По време на втория междинен анализ на OS при медиана на проследяване приблизително 18,6 месеца за Rybrevant CP и приблизително 17,8 месеца за CP, OS HR е 0,73 (95% CI: 0,54; 0,99; p=0,0386). Това не е статистически значимо (тествано при предварително определено ниво на значимост 0,0142).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 12.
Таблица 12: Резултати за ефикасност в MARIPOSA-2
| Rybrevant+ карбоплатин+ пеметрексед(N=131) | карбоплатин+ пеметрексед(N=263) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS)a | ||
| Брой събития (%) | 74 (57) | 171 (65) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 6,3 (5,6; 8,4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001 | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития (%) | 65 (50) | 143 (54) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95% CI); p-стойностб | 0,73 (0,54; 0,99); p=0,0386 | |
| Честота на обективен отговорa | ||
| ORR, % (95% CI) | 64% (55%; 72%) | 36% (30%; 42%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI); p-стойност | 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 | |
| Продължителност на отговора (DOR)a | ||
| Медиана (95% CI), месеци | 6,90 (5,52; NE) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Пациенти с DOR ≥ 6 месеца | 31,9% | 20,0% |
CI = доверителен интервал NE = не може да се оцени
Резултатите за PFS, DOR и ORR са от дата на заключване на данните 10 юли 2023 г., когато е извършено тестване на хипотезата и окончателен анализ на тези крайни точки. Резултатите за OS са от дата на заключване на данните 26 април 2024 г. от втория междинен анализ на OS.
a Оценена от BICR
б p-стойността се сравнява с двустранно ниво на значимост 0,0142. Следователно резултатите за OS не са значими от втория междинен анализ.
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за PFS при лекувани преди това пациенти с НДРБД според оценката от BICR
Ползата по отношение на PFS от Rybrevant CP в сравнение с CP съответства във всички предварително определени анализирани подгрупи, включително по етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене и статус на метастазите в ЦНС при включване в проучването.
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за OS при лекувани преди това пациенти с НДРБД
Данни за ефикасност при вътречерепни метастази
Пациентите с безсимптомни или лекувани преди това и стабилни вътречерепни метастази са били подходящи за рандомизиране в MARIPOSA 2.
Лечението с Rybrevant CP е свързано с числено увеличение на ORR вътречерепно (23,3% за Rybrevant CP спрямо 16,7% за CP, съотношение на шансовете 1,52; 95% CI (0,51; 4,50) и DOR вътречерепно (13,3 месеца; 95% CI (1,4] NE) в рамото на Rybrevant CP спрямо 2,2 месеца;
95% CI (1,4; NE) в рамото на CP). Медианата на проследяване за Rybrevant CP е приблизително 18,6 месеца.
Нелекуван преди това недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с инсерционни мутации в екзон 20 (PAPILLON)
PAPILLON е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3, сравняващо лечението с Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед със самостоятелно приложена химиотерапия (карбоплатин и пеметрексед) при пациенти с нелекуван преди това, локално авансирал или метастатичен НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR. Локално са изследвани проби от туморна тъкан (92,2%) и/или плазма (7,8%) от всички
308 пациента, за да се определи статусът на инсерционната мутация в екзон 20 на EGFR, като при 55,5% от пациентите е използвано секвениране от следващо поколение (NGS) и/или полимеразна верижна реакция (PCR) при 44,5% от пациентите. Извършено е и централно изследване с помощта на тъканен тест AmoyDx® LC10, таргетен тест Thermo Fisher Oncomine Dx и плазмен тест Guardant 360® CDx.
Пациентите с мозъчни метастази по време на скрининга са били подходящи за участие само след като са били дефинитивно лекувани, клинично стабилни, асимптоматични и са спрели лечението с кортикостероиди за най-малко 2 седмици преди рандомизацията.
Rybrevant се прилага интравенозно при доза 1 400 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или
1 750 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след което на всеки 3 седмици при доза 1 750 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 2 100 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg), като се започва в Седмица 7, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Карбоплатин се прилага интравенозно при площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml на минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици, в продължение на
до 12 седмици. Пеметрексед се прилага интравенозно при доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизацията е стратифицирана според функционалния статус по ECOG (0 или 1) и предходни мозъчни
метастази (да или не). На пациентите, рандомизирани в рамото с карбоплатин и пеметрексед, при които е потвърдена прогресия на заболяването, е разрешено да преминат към монотерапия с Rybrevant.
Общо 308 пациенти са рандомизирани (1:1) да приемат Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (N=153) или карбоплатин и пеметрексед (N=155). Медианата на възрастта е
62 години (диапазон: 27 до 92 години), като 39% от участниците са на възраст ≥ 65 години; 58% са жени; 61% са от монголоидната, а 36% – от европеидната раса. Изходният функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) е 0 (35%) или 1 (64%); 58% никога не са били пушачи; 23% имат анамнеза за мозъчни метастази, а 84% имат рак в IV стадий при първоначалната диагноза.
Първичната крайна точка за PAPILLON е преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS), както е оценено чрез BICR. Медиана на проследяване е 14,9 месеца (диапазон: 0,3 до 27,0).
Резултатите от оценката за ефикасност са обобщени в Таблица 13.
Таблица 13: Резултати от оценката за ефикасност в PAPILLON
| Rybrevant +карбоплатин+ пеметрексед (N=153) | карбоплатин+пеметрексед (N=155) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) a | ||
| Брой събития | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 | |
| Процент на обективен отговорa, b | ||
| ORR, % (95% CI) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI); p-стойност | 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 | |
| Пълен отговор | 3,9% | 0,7% |
| Частичен отговор | 69% | 47% |
| Обща преживяемост (OS)c | ||
| Брой събития | 40 | 52 |
| Медиана на OS, месеци (95% CI) | NE (28,3; NE) | 28,6 (24,4; NE) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 | |
CI = доверителен интервал NE = не подлежи на оценка
-
Заслепен независим централен преглед според RECIST v1.1
-
Въз основа на изчисление по Kaplan-Meier.
-
Въз основа на резултатите за актуализираната OS с медиана на проследяване 20,9 месеца. Анализът на OS не е коригиран за потенциално смущаващи ефекти от кръстосването (78 [50,3%] пациенти от рамото с карбоплатин
+ пеметрексед, които впоследствие са преминали на монотерапия с Rybrevant).
Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за PFS при нелекувани преди това пациенти с НДРБД, оценени от BICR
Ползата по отношение на PFS при лечение с Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед в сравнение с карбоплатин и пеметрексед си съответства при всички предварително определени подгрупи според наличието на мозъчни метастази при включване в проучването (да или не), възраст (< 65 или ≥ 65), пол (мъж или жена), раса (монголоидна или европеидна), тегло (< 80 kg или ≥ 80 kg), фунционален статус по ECOG (0 или 1) и анамнеза за тютюнопушене (да или не).
Пропорция преживяемост
Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за OS при нелекувани преди това пациенти с НДРБД
Лекуван преди това недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с инсерционни мутации в екзон 20 (CHRYSALIS)
CHRYSALIS е многоцентрово, открито проучване с множество кохорти, проведено за оценка на безопасността и ефикасността на Rybrevant при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД. Ефикасността е оценена при 114 пациента с локално авансирал или метастатичен НДРБД с инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR, чието заболяване е прогресирало по време на или след химиотерапия на базата на платина, и които имат медиана на проследяване 12,5 месеца. Проби от туморна тъкан (93%) и/или плазма (10%) за всички пациенти са тествани локално за определяне на статуса по отношение на мутация с инсерция в Екзон 20 на EGFR, като се използва секвениране от следващо поколение (next generation sequencing, NGS) при 46% от пациентите или полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR) при 41% от пациентите, а при 4% от пациентите методите за тестване не са посочени. Пациенти с нелекувани мозъчни метастази или анамнеза за ILD, нуждаещи се от лечение със стероиди с удължено действие или други имуносупресивни средства през последните 2 години, не са включени в проучването. Rybrevant е прилаган интравенозно в доза 1 050 mg при пациенти < 80 kg или 1 400 mg при пациенти ≥ 80 kg веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след това на всеки 2 седмици, като се започва в Седмица 5, до загуба на клинична полза или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка за ефикасност е оценената от изследователя обща честота на отговор (overall response rate, ORR), определена като потвърден пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) въз основа на RECIST v1.1. Освен това първичната крайна точка е оценена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR). Вторичните крайни точки за ефикасност включват продължителност на отговора (duration of response, DOR).
Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 36–84), като 41% от пациентите са ≥ 65 години; 61% са жени, 52% са азиатски произход и 37% са от европеидната раса. Медианата на броя на предходни терапии е 2 (диапазон: 1 до 7 терапии). На изходно ниво 29% имат функционален статус по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, а 70% имат функционален статус по ECOG 1; 57% никога не са пушили; 100% имат рак стадий IV, а 25% имат предходно лечение за метастази в мозъка. Инсерции в екзон 20 са наблюдавани в 8 различни остатъци; най-честите остатъци са A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) и N771 (11%).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 14.
Таблица 14: Резултати за ефикасност в CHRYSALIS
| Оценка на изследователя(N=114) | |
| Обща честота на отговорa, б (95% CI) | 37% (28%, 46%) |
| Пълен отговор | 0% |
| Частичен отговор | 37% |
| Продължителност на отговора | |
| Медианав (95% CI), месеци | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Пациенти с DOR ≥ 6 месеца | 64% |
CI = Доверителен интервал
-
Потвърден отговор
б Резултатите за ORR и DOR според оценката на изследователя съответстват на тези, съобщени при оценката на BICR. ORR според оценката на BICR е 43% (34%, 53%), като честотата на CR е 3%, а на PR - 40%, медианата на DOR според оценката на BICR е 10,8 месеца (95% CI: 6,9; 15,0), а пациентите с DOR ≥ 6 месеца според оценката на BICR са 55%.
с Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier
При проучваните подтипове мутации се наблюдава антитуморно действие. Старческа възраст
Като цяло не са наблюдавани разлики в ефективността между пациентите на възраст
≥ 65 години и пациентите < 65 години.
Педиатрични популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rybrevant във всички подгрупи на педиатричната популация при недребноклетъчен рак на белите дробове (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Въз основа на данните за монотерапия с Rybrevant площта под кривата концентрация-време (AUC1 седмица) на амивантамаб се увеличава пропорционално на дозата в диапазон от 350 до 1 750 mg.
Въз основа на симулациите от популационния фармакокинетичен модел AUC1 седмица е приблизително 2,8 пъти по-висока след петата доза при 2-седмичната схема на приложение и 2,6 пъти по-висока след четвъртата доза при 3-седмичната схема на приложение.
Концентрациите на амивантамаб в стационарно състояние се достигат до седмица 13 както при 3-седмичната, така и при 2-седмичната схема на приложение, а систевното кумулиране е
1,9 пъти.
Разпределение
Въз основа на изчисленията на индивидуалните ФК показатели на амивантамаб при популационния ФК анализ, средният геометричен общ обем (CV%) на разпределение е 5,12 l (27,8%) след приложение на препоръчителната доза Rybrevant.
Елиминиране
Въз основа на изчисленията на индивидуалните ФК показателина амивантамаб при популационния ФК анализ, средният геометричен (CV%) линеен клирънс (CL) и терминалният полуживот, свързани с линейния клирънс, са съответно 0,266 (30,4%) l/ден и 13,7 (31,9%) дни.
Специални популации
Старческа възраст
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на амивантамаб въз основа на възрастта (21-88 години).
Бъбречно увреждане
Не е наблюдаван клинично значим ефект върху фармакокинетиката на амивантамаб при пациенти с лека (60 ≤ креатининов клирънс [CrCl] < 90 ml/min), умерена (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) или тежка (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са ограничени (n=1), но няма данни, които да показват, че при тези пациенти е необходима корекция на дозата. Ефектът на терминална бъбречна недостатъчност (CrCl < 15 ml/min) върху фармакокинетиката на амивантамаб е неизвестен.
Чернодробно увреждане
Малко вероятно е промени в чернодробната функция да окажат някакъв ефект върху елиминирането на амивантамаб, тъй като молекулите на базата на IgG1 като амивантамаб не се метаболизират чрез чернодробни пътища.
Не е наблюдаван клинично значим ефект върху фармакокинетиката на амивантамаб въз основа на лека [(общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN) или (ULN < общ билирубин ≤ 1,5 x ULN)] или умерена (1,5×ULN < общ билирубин ≤ 3×ULN и всяка стойност на AST) степен на чернодробно увреждане. Данните при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане са ограничени (n=1), но няма данни, които да показват, че при тези пациенти е необходима корекция на
дозата. Ефектът на тежка степен (общ билирубин > 3 пъти ULN) на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на амивантамаб е неизвестен.
Педиатрични популация
Фармакокинетиката на Rybrevant при педиатрични пациенти не е изследвана.
Фармацевтични данни - Rybrevant 350 mg
Етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) динатриева сол дихидрат L-хистидин
L-хистидинов хидрохлорид монохидрат L-метионин
Полисорбат 80 (E433) Захароза
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон 3 години
След разреждане
Химична и физична стабилност в периода на използване е доказана в продължение на 10 часа при 15°C до 25°C на стайна светлина. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно, освен ако методът на разреждане не изключва риска от микробно замърсяване. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
7 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 350 mg амивантамаб. Опаковка от 1 флакон.
Пригответе разтвора за интравенозна инфузия, като използвате асептична техника, както следва:
Приготвяне
-
Определете необходимата доза и броя необходими флакони Rybrevant според изходното тегло на пациента (вж. точка 4.2). Всеки флакон съдържа 350 mg амивантамаб.
-
При приложение на всеки 2 седмици пациентите с тегло < 80 kg получават 1 050 mg, а пациентите с тегло ≥ 80 kg – 1 400 mg веднъж седмично за общо 4 дози, след което на всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5.
-
При приложение на всеки 3 седмици пациентите с тегло < 80 kg получават 1 400 mg веднъж седмично за общо 4 дози, след което по 1 750 mg на всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7, а пациентите с тегло ≥ 80 kg – 1 750 mg веднъж седмично за общо 4 дози, след което по 2 100 mg на всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7.
-
Проверете дали Rybrevant разтвор е безцветен до бледожълт. Не използвайте при наличие на промяна на цвета или видими частици.
-
Изтеглете и след това изхвърлете обем от 5% разтвор на глюкоза или натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор от 250 ml инфузионен сак, което е равно на
необходимия обем на Rybrevant разтвор, който трябва да се добави (изхвърлете по 7 ml разтворител от инфузионния сак за всеки флакон). Инфузионните сакове трябва да са направени от поливинилхлорид (PVC), полипропилен (PP), полиетилен (PE) или полиолефин (PP+PE).
-
Изтеглете 7 ml Rybrevant от всеки необходим флакон, след това ги добавете в инфузионния сак. Всеки флакон съдържа 0,5 ml излишък, за да се гарантира достатъчен обем за изтегляне. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 250 ml. Изхвърлете неизползваната част, останала във флакона.
-
Внимателно обърнете сака, за да се смеси разтворът. Не разклащайте.
-
Преди приложение проверете визуално за наличие на частици и промяна на цвета. Не използвайте, ако се наблюдават промяна на цвета или видими частици.
Приложение
-
Приложете разредения разтвор чрез интравенозна инфузия, като използвате инфузионна система, снабдена с регулатор на потока и с вграден, стерилен, апирогенен филтър от полиетерсулфон (PES) с ниско свързване с протеини (размер на порите 0,22 или
0,2 микрометра). Системите за приложение трябва да бъдат направени от полиуретан (PU), полибутадиен (PBD), PVC, PP или PE.
-
Инфузионната система с филтър трябва да се зареди с 5% разтвор на глюкоза или с 0,9% разтвор на натриев хлорид преди началото на всяка инфузия на Rybrevant.
-
Не вливайте Rybrevant чрез една и съща интравенозна система едновременно с други средства.
-
Разреденият разтвор трябва да се приложи в рамките на 10 часа (включително времето за инфузия) на стайна температура (15°C до 25°C) и на стайна светлина.
-
Поради честотата на IRRs при първата доза амивантамаб трябва да се влива през периферна вена в седмица 1 и седмица 2. Инфузия чрез централен достъп може да се прилага през следващите седмици, когато рискът от IRRs е по-нисък. Вижте скоростите на инфузия в точка 4.2.
Изхвърляне
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба и неизползваният лекарствен продукт, който не е приложен в рамките на 10 часа, трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация