Namaxir 10 mg solution for injection in pre-filled syringe

Намаксир е показан за лечение на

• активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти;

• полиартритни форми на тежък, активен ювенилен идиопатичен артрит, които не се повлияват от нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС);

• тежък, резистентен инвалидизиращ псориазис, който не се повлиява от други форми на терапия, като например фототерапия, PUVA и ретиноиди, и тежка форма на псориатичен артрит при възрастни пациенти,

• лека до умерена степен на болест на Крон или самостоятелно, или в комбинация с кортикостероиди при възрастни пациенти, които не се повлияват или са с непоносимост към тиопурини.

Метотрексат трябва да се предписва само от лекари, които имат опит с използването на метотрексат и напълно разбират рисковете от терапията с метотрексат. Рутинно приложението трябва да се извършва от здравни специалисти. Ако клиничната ситуация позволява, лекуващия лекар може, в определени случаи, да делегира подкожното приложение на самите пациенти. Пациентите трябва да бъдат информирани и обучени на правилната техника на инжектиране при самостоятелното приложение на метотрексат. Първата инжекция Намаксир трябва да се извърши под пряко медицинско наблюдение.

Намаксир се инжектира веднъж седмично.

Пациентът трябва да бъде изрично осведомен, че приложението е веднъж седмично. Препоръчително е да се определи конкретен подходящ ден от седмицата като ден за инжектиране.

Елиминирането на метотрексат е намалено при пациенти с трето пространство на разпределение (асцит, плеврален излив). Такива пациенти се нуждаят от особено внимателно наблюдение за поява на токсичност, и в някои случаи е необходимо понижаване на дозата или прекратяване на приложението на метотрексат (вж. точки 5.2 и 4.4).

Дозировка при възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Препоръчителната начална доза е 7,5 mg метотрексат веднъж седмично, която се прилага подкожно. В зависимост от индивидуалната активност на заболяването и поносимостта от страна на пациента, началната доза може да се повишава постепенно със стъпка от 2,5 mg на седмица. По принцип не трябва да се надвишава седмична доза от 25 mg. Въпреки това, дози над 20 mg/седмица са свързани със значително увеличение на токсичността, особено с потискане на костномозъчната функция. Отговор към лечението може да се очаква след около 4-8 седмици. При постигане на терапевтично желания резултат, дозата трябва да се понижава постепенно до най-ниската възможна ефективна поддържаща доза.

Дозировка при деца и юноши под 16 години с полиартритни Форми на ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчителната доза е 10-15 mg/m² телесна повърхност (ТП)/веднъж седмично, която се прилага подкожно. При случаи, които са рефрактерни на терапия седмичната доза може да се повиши до 20 mg/m² телесна повърхност/веднъж седмично. Все пак, ако дозата се повиши, е необходима повишена честота на проследяване.

Пациенти с ЮИА трябва винаги да бъдат насочвани към ревматолог, специалист в лечението на деца/юноши.

Употреба при деца < 3 годишна възраст не се препоръчва, тъй като няма достатъчно налични данни за ефикасност и безопасност за тази популация (вж. точка 4.4).

Дозировка при пациенти с псориазис вулгарис и псориатичен артрит

Препоръчително е една седмица преди началото на терапията да се приложи паренерално тест доза от 5 - 10 mg, за да се открият идиосинкразни нежелани реакции. Препоръчителната начална доза е 7,5 mg метотрексат веднъж седмично, приложени подкожно. Дозата трябва да се повишава постепенно, но по принцип не трябва да надвишава седмична доза от 25 mg метотрексат. Дози, надвишаващи 20 mg на седмица могат да бъдат свързани със значително повишаване на токсичността, особено костномозъчна супресия. Отговор към лечението обикновено може да се очаква след около 2-6 седмици. При постигане на терапевтично желания резултат, дозата трябва да се понижава постепенно до най-ниската възможна ефективна поддържаща доза.

Дозировка при пациенти с болест на Крон

Индукционно лечение*.

• mg/седмица, които се прилагат подкожно.

Отговор към лечението може да се очаква след около 8 до 12 седмици. Поддържащо лечение:

• mg/седмица, които се прилагат подкожно.

Няма достатъчно опит в педиатричната популация, за да се препоръча Намаксир за лечение на болестта на Крон при тази популация.

Максимална седмична доза

Дозата трябва да се повишава според случая, но по принцип не трябва да надвишава максималната препоръчителна седмична доза от 25 mg. В някои случаи по изключение може да е клинично оправдано прилагане на по-висока доза, но не трябва да се превишава максималната седмична доза от 30 mg метотрексат, тъй като токсичността ще се увеличи значително.

Пациенти с бъбречно увреждане

Намаксир трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увредена бъбречна функция. Дозата трябва да се адаптира, както следва:

Вижте точка 4.3

Пациенти с чернодробно увреждане

Метотрексат трябва да се прилага с повишено внимание, ако изобщо се прилага, при пациенти с тежко настоящо или предишно чернодробно заболяване, особено ако се дължи на алкохол.

Метотрексат е противопоказан, ако билирубинът е > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

За пълния списък противопоказания вижте точка 4.3.

Употреба при пациенти в старческа възраст

При пациенти в старческа възраст трябва да се има предвид понижаване на дозата, поради намалена чернодробна и бъбречна функция, както и поради по-ниски фолатни запаси, които се наблюдават с повишаване на възрастта.

Употреба при пациенти с трето пространство на разпределение (плеврални изливи, асцит) Тъй като при пациенти с трето пространство на разпределение времето на полуелиминиране на метотрексат може да се удължи до 4 пъти над нормалната продължителност, в някои случаи може да се наложи прекратяване на приложението на метотрексат (вж. точки 5.2 и 4.4).

Начин на приложение

Лекарственият продукт е само за еднократна употреба.

Намаксир инжекционен разтвор може да се прилага подкожно.

Общата продължителност на лечението се определя от лекуващия лекар.

За допълнителни инструкции за употреба и работа вижте точка 6.6.

Забележка:

Ако се преминава от перорален прием към парентерално приложение може да е необходимо понижаване на дозата поради вариабилната бионаличност на метотрексат след перорално приложение.

Може да се обмисли добавяне на фолиева киселина съгласно настоящите ръководства за лечение.

Намаксир е противопоказан в случай на:

• свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1,

• тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2),

• злоупотреба с алкохол,

• тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min, вижте точка 4.2 и точка 4.4),

• предшестващи кръвни дискразии, като костномозъчна хипоплазия, левкопения, тромбоцитопения, или тежка анемия,

• сериозни, остри или хронични инфекции, като туберкулоза, HIV или други синдроми на имунен дефицит, язви на устната кухина и установена стомашно-чревна

• язвена болест,

• бременност и кърмене (вж. точка 4.6),

• едновременно ваксиниране с живи ваксини (вж. точки 4.4 и 4.5).

Пациентите трябва да бъдат ясно информирани, че лечението трябва да се прилага веднъж седмично, не всеки ден.

Пациентите, подложени на терапия трябва се наблюдават по подходящ начин, така че признаците на възможните токсични ефекти или нежелани реакции да могат да се открият и оценят с минимално закъснение. Ето защо метотрексат трябва да се прилага само от или под наблюдението на лекари, чиито знания и опит включват употребата на антиметаболитна терапия. Поради възможността от поява на сериозни или дори фатални токсични реакции, пациентът трябва да бъде напълно информиран от лекаря за съответните рискове и препоръчаните мерки за безопасност.

Препоръчителни прегледи и мерки за безопасност

Преди започване или възобновяване на терапия с метотрексат, след период на почивка: Пълна кръвна картина с диференциално броене и тромбоцити, чернодробни ензими, билирубин, серумен албумин, рентгенография на гръден кош и изследвания на бъбречната функция. При клинични показания да се изключат туберкулоза и хепатит.

По време на лечението (най-малко веднъж месечно през първите шест месеца и на всеки три месеца след това):

При повишаване на дозата трябва също да се извършва често проследяване.

1. Преглед на устната кухина и гърлото за промени по лигавицата.

2. Пълна кръвна картина с диференциално броене и тромбоцити. Потискането на хемопоезата, предизвикано от метотрексат може да възникне внезапно и при видимо безопасни дози. Всеки силен спад в броя на левкоцитите или тромбоцитите е показание за незабавно спиране на лекарствения продукт и прилагане на подходяща поддържаща терапия. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всички признаци и симптоми, които са показателни за инфекция. Пациентите, на които се прилагат същевременно хематотоксични лекарствени продукти (напр. лефлуномид) трябва да бъдат внимателно наблюдавани чрез проследяване на кръвната картина и тромбоцитите.

3. Изследвания на чернодробната функция

Лечение не трябва да се започва или трябва да се преустанови, ако има персистиращи или значителни аномалии в чернодробните функционални изследвания, други неинвазивни изследвания за чернодробна фиброза или чернодробни биопсии.

Временно повишаване на трансаминазите до два или три пъти над горната граница на нормата с честота от 13-20 % е съобщавано при пациенти. Продължителното повишаване на чернодробните ензими и/или намаляването на серумния албумин може да е показателно за тежка хепатотоксичност. В случай на постоянно повишаване на чернодробните ензими, трябва да се обмисли понижаване на дозата или прекратяване на терапията.

Хистологичните промени, фиброзата и по-рядко чернодробната цироза може да не са предшествани от патологични чернодробни функционални изследвания. Има случаи на цироза, при които трансаминазите са в нормата. Поради това трябва да се обмислят неинвазивни диагностични методи за наблюдение на чернодробното състояние, в допълнение към чернодробните функционални изследвания. Чернодробната биопсия трябва да се разглежда на индивидуална основа, като се вземат предвид съпътстващите заболявания на пациента, медицинската анамнеза и рисковете, свързани с биопсията. Рисковите фактори за хепатотоксичност включват прекомерна предишна консумация на алкохол, постоянно повишаване на чернодробните ензими, анамнеза за чернодробно заболяване, фамилна анамнеза за наследствени чернодробни заболявания, захарен диабет, затлъстяване и предишен контакт с хепатотоксични лекарства или химични вещества и продължително лечение с метотрексат.

По време на лечение с метотрексат не трябва да се назначават допълнително хепатотоксични лекарствени продукти, освен ако не е абсолютно необходимо. Консумацията на алкохол трябва да се избягва (вж. точки 4.3 и 4.5). При пациенти, които приемат едновременно други хепатотоксични лекарствени продукти трябва да се извършва по-внимателно проследяване на чернодробните ензими.

Изисква се повишено внимание при пациенти с инсулинозависим захарен диабет, тъй като по време на терапията с метотрексат в изолирани случаи се развива чернодробна цироза без повишаване на трансаминазите.

4. Бъбречната функция трябва да се проследява чрез изследвания за бъбречната функция и анализ на урината (вж. точки 4.2 и 4.3). Тъй като метотрексат се елиминира главно чрез бъбреците, при бъбречно увреждане трябва да се очакват повишени плазмени концентрации, което може да доведе до сериозни нежелани реакции. Когато бъбречната функция може да е компрометирана (напр. при пациентите в старческа възраст), проследяване трябва да се извършва по-често. Това се отнася особено в случай, че се прилагат едновременно лекарствени продукти, които оказват влияние върху елиминирането на метотрексат, причиняват увреждане на бъбреците (напр. нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства) или които могат потенциално да доведат до увреждане на хемопоезата. Дехвдратацията може също така да засили токсичността на метотрексат.

5. Оценка на дихателната система: Трябва да се внимава за симптоми на увреждане на белодробната функция и, ако е необходимо, да се извърши функционално белодробно изследване. Белодробното засягане изисква бърза диагноза и прекратяване на метотрексат. Белодробни симптоми (особено суха, непродуктивна кашлица) или неспецифичен пневмонит, настъпили по време на терапия с метотрексат може да са показатели за потенциално опасна лезия и изискват прекъсване на лечението и внимателно изследване. Може да възникне остър или хроничен интерстициален пневмонит, често свързан с еозинофилия в кръвта, като са съобщавани и смъртни случаи. Въпреки клиничната вариабилност, типичният пациент с предизвикано от метотрексат белодробно заболяване е с повишена температура, кашлица, диспнея, хипоксемия, и наличие на инфилтрат при рентгенография на гръдния кош и трябва да се изключи инфекция. Белодробното засягане изисква бърза диагноза и преустановяване на лечението с метотрексат. Това увреждане може да се наблюдава при всички дози.

Освен това се съобщава за пулмонална алвеоларна хеморагия, когато метотрексат се използва за ревматологични и свързани с тях показания. Това събитие може също да е свързано с васкулит и други коморбидности. Трябва да се обмислят своевременни изследвания при съмнение за пулмонална алвеоларна хеморагия за потвърждаване на диагнозата.

6. Поради ефекта му върху имунната система метотрексат може да наруши отговора към ваксинация и да окаже влияние върху резултата от имунологични тестове. Необходимо е също особено повишено внимание при наличие на неактивни, хронични инфекции (напр. херпес зостер, туберкулоза, хепатит В или С) поради евентуално активиране. По време на терапия с метотрексат не трябва да се извършва ваксинация с живи ваксини (вж. точки 43 и 4.5).

При пациенти, приемащи ниски дози метотрексат могат да възникнат злокачествени лимфоми, като в този случай терапията трябва да се преустанови. Ако лимфомът не показва признаци на спонтанна регресия, се налага започване на цитотоксична терапия.

Съобщава се, че едновременното прилагане на фолатни антагонисти, като триметоприм/сулфаметоксазол в редки случаи причинява остра мегалобластна панцитопения (вж. точка 4.5).

При терапия с метотрексат могат да се появят повторни реакции на радиационно индуциран дерматит и слънчево изгаряне (recall-реакция). Псориатичните лезии могат да се обострят при UV-облъчване и едновременно приложение на метотрексат.

Елиминирането на метотрексат е намалено при пациенти с трето пространство на разпределение (асцит, плеврален излив). Такива пациенти се нуждаят от особено внимателно проследяване за токсичност и се налага понижаване на дозата или, в някои случаи, прекратяване на приложението на метотрексат. Преди започване на лечение с метотрексат плевралните изливи и асцитът трябва да се дренират (вж. точка 5.2).

Диарията и улцерозният стоматит могат да са токсични ефекти и изискват прекъсване на лечението, защото в противен случай може да възникне хеморагичен ентерит и смърт от перфорация на червата.

Витаминните продукти или други продукти, съдържащи фолиева киселина, фолинова киселина или техните производни могат да намалят ефективността на метотрексат.

При лечението на псориазис, употребата на метотрексат трябва да се ограничи до тежък,

резистентен инвалидизиращ псориазис, който не се повлиява успешно от други форми на терапия, но само когато диагнозата е установена с помощта на биопсия и/или след дерматологична консултация.

При пациенти с онкологични заболявания, получаващи терапия с метотрексат има съобщения за енцефалопатия/левкоенцефалопатия, които не могат да се изключат и при терапия с метотрексат при неонкологични показания.

Прогресивна мултифокална левкоениефалопатия (ПМЛ)

Има съобщения за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти, които получават метотрексат, предимно в комбинация с друго имуносупресивно средство. ПМЛ може да е с летален изход и трябва да се има предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с поява на нови или влошаване на неврологичните симптоми.

Фертилитет и репродукция

Фертилитет

За метотрексат има съобщения, че при хора причинява олигоспермия, менструална дисфункция и аменорея по време на лечението и за кратък период след прекъсването му, както и нарушения на фертилитета, засягащи сперматогенезата и овогенезата по време на прием - тези ефекти са обратими при прекратяване на терапията.

Тератогенност -репродуктивен риск

Метотрексат причинява ембриотоксичност, аборт и фетални дефекти на плода при хора. По тази причина възможните рискове за ефекти върху репродукцията, спонтанен аборт и вродени малформации трябва да се обсъдят с пациентите от женски пол с детероден потенциал (вж. точка 4.6). Трябва да се потвърди липса на бременност преди да се използва Намаксир. При лечение на жени в детеродна възраст трябва да се приложи ефективна контрацепция по време на лечението и поне шест месеца след това.

Вижте точка 4.6 за съвет за контрацепция при мъже.

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата при деца <3-годишна възраст, тъй като наличните данни за ефикасност и безопасност при тази популация са недостатъчни (вж. точка 4.2).

Помощни вещества:

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Алкохол, хепатотоксични лекарствени продукти, хематотоксични лекарствени продукти Вероятността метотрексат да прояви хепатотоксичен ефект се увеличава при редовна консумация на алкохол и когато същевременно се приемат други хепатотоксични лекарствени продукти (вж. точка 4.4). Пациентите, които едновременно приемат други хепатотоксични лекарствени продукти (напр. лефлуномид) трябва да се проследяват с особено внимание. Същото трябва да се вземе предвид при едновременното приложение на хематотоксични лекарствени продукти (напр. лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин). Честотата на панцитопения и хепатотоксичност може да се увеличи, когато лефлуномид се комбинира с метотрексат.

Комбинирано лечение с метотрексат и ретиноиди, като ацитретин или етретинат, увеличава риска от хепатотоксичност.

Лекарствени продукти с нежелани реакции върху костния мозък

При лечение с лекарствени продукти, които могат да окажат нежелани реакции върху костния мозък (напр. сулфонамиди, триметоприм-сулфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин) трябва да се обърне внимание на възможността за изразено увреждане на хемопоезата.

Взаимодействия, оказващи влияние върху употребата на този лекарствен продукт

Взаимодействия, които могат да повишат нивата на метотрексат:

Азотен оксид

Употребата на азотен оксид засилва ефекта на метотрексат върху метаболизма на фолиева киселина, предизвиквайки повишена токсичност като тежка непредвидима миелосупресия и стоматит. Въпреки че този ефект може да се намали чрез приложение на калциев фолинат, едновременната употреба на азотен оксид и метотрексат трябва да се избягва.

Антибиотици

В отделни случаи, антибиотици, като пеницилини, гликопептиди, сулфонамиди, ципрофлоксацин и цефалотин могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат, така че да предизвикат повишени плазмени концентрации на метотрексат с поява на съпътстваща хематологична и стомашно-чревна токсичност.

Лекарствени продукти с висока степен на свързване с плазмените протеини

Метотрексат се свързва с плазмените протеини и може да бъде изместен от други лекарствени продукти, които се свързват с протеините, като салицилати, хипогликемични средства, диуретици, сулфонамиди, дифенилхидантоини, тетрациклини, хлорамфеникол и р-аминобензоена киселина и киселите противовъзпалителни средства, които могат да доведат до повишена токсичност, когато се използват заедно.

Пробенецид. слаби органични киселини, пиразоли и нестероидни противовъзпалителни средства

Пробенецид, слабите органични киселини, като бримковите диуретици и пиразолите (фенилбутазон) могат да намалят елиминирането на метотрексат и може да се допусне, че по- високите плазмени концентрации индуцират по-висока хематологична токсичност. Съществува също възможност за повишена токсичност, когато се комбинират ниска доза метотрексат и нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти или салицилати.

Лекарствени продукти, които предизвикват фолатен дефицит

Едновременното прилагане на продукти, които предизвикват фолатен дефицит (напр. сулфонамиди, триметоприм-сулфаметоксазол) може да доведе до повишена токсичност на метотрексат. Ето защо се препоръчват особени грижи при наличие на съществуващ дефицит на фолиева киселина.

Инхибитори на протонната помпа

Едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа, като омепразол или пантопразол може да доведе до взаимодействия: Едновременното приложение на метотрексат и омепразол води до забавено бъбречно елиминиране на метотрексат. В комбинация с пантопразол в един случай се съобщава за инхибирано бъбречно елиминиране на метаболита 7-хидроксиметотрексат с миалгия и втрисане.

Сулфасалазин

Въпреки че комбинацията от метотрексат и сулфасалазин може да доведе до увеличаване на ефикасността на метотрексат и в резултат на това да доведе до повече нежелани реакции, поради инхибирането на синтеза на фолиева киселина чрез сулфасалазин, такива нежелани реакции са наблюдавани само в отделни редки случаи в хода на няколко проучвания.

Други антиревматични лекарствени продукти

По принцип не трябва да се очаква повишаване на токсичните ефекти на метотрексат, когато Намаксир се прилага заедно с други антиревматични лекарствени продукти (напр. съединения на златото, пенициламин, хидроксихлороквин, сулфасалазин, азатиоприн, циклоспорин).

Взаимодействия, които могат да понижат нивата на метотрексат:

Продукти, съдържащи Фолиева или Фолинова киселина

Витаминни продукти или други продукти, съдържащи фолиева киселина, фолинова киселина или техните производни могат да намалят ефективността на метотрексат.

Напитки, които съдържат кофеин или теофилин

Прекомерната консумация на кофеин- или теофилин-съдържащи напитки (кафе, кофеин-съдържащи безалкохолни напитки, черен чай) трябва да се избягва по време на лечение с метотрексат, тъй като ефектът на метотрексат може да се отслаби от възможното взаимодействие между метотрексат и метилксантините за аденозиновите рецептори.

Други взаимодействия:

Перорални антибиотици

Перорални антибиотици, като тетрациклин, хлорамфеникол и неабсорбируеми широкоспектърни антибиотици могат да се намесят в ентерохепаталната циркулация, чрез инхибиране на чревната флора или потискане на бактериалния метаболизъм.

Взаимодействия, оказващи влияние върху употребата на други лекарствени продукти

Живи ваксини

Поради възможните му ефекти върху имунната система метотрексат може да компрометира ваксинален отговор или да доведе до фалшиви резултати от имунологични тестове (имунологични процедури за оценка на имунната реакция). По време на терапия с метотрексат не трябва да се извършва ваксинация с живи ваксини (вж. точки 4.3 и 4.4).

Меркаптопурин

Метотрексат повишава плазмените концентрации на меркаптопурин. Следователно при комбинирането на метотрексат с меркаптопурин може да е необходимо адаптиране на дозата.

Теофилин

Метотрексат може да намали клирънса на теофилин; нивата на теофилин трябва да се проследяват, когато се използва едновременно с метотрексат.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени

Жените не трябва да забременяват по време на терапия с метотрексат, а трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с метотрексат и поне 6 месеца след това (вж. точка 4.4). Преди започване на терапия жените в детеродна възраст трябва да бъдат информирани за риска от малформации, свързани с метотрексат и трябва със сигурност да се изключи всяка съществуваща бременност, като се предприемат необходимите мерки, напр. тест за бременност. Когато е клинично обосновано тестовете за бременност трябва да се повтарят по време на лечението (напр. след пропуск в контрацепцията). Пациентки в детеродна възраст трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазване от и планиране на бременност.

Контрацепция при мъже

Не е известно дали метотрексат се открива в спермата. Проучвания при животни показват генотоксичносг, така че рискът от генотоксични ефекти върху сперматозоидите не може напълно да се изключи. Ограничените клинични данни не показват повишен риск от малформации или аборт след експозиция на бащата на ниски дози метотрексат(по-ниски от 30 mg/седмица). За по-високите дози няма достатъчно данни, за да се оценят рисковете от малформации или аборт след

експозиция на бащата.

Препоръчва се като предпазна мярка по време на лечението и поне 6 месеца след спиране на метотрексат сексуално активните пациенти от мъжки пол или техните партньорки да използват надеждна контрацепция. Мъжете не трябва да даряват сперма по време на терапията или в рамките на 6 месеца след прекратяване на метотрексат.

Метотрексат е противопоказан по време на бременност при иеонкологични показания (вж. точка 4.3). Ако все пак възникне бременност по време на лечението с метотрексат или до 6 месеца след това, пациентката трябва да получи информация относно риска от увреждащи ефекти върху детето, свързани с лечението, и трябва да се извърши ултразвуково изследване, за да се потвърди нормалното развитие на плода.

При проучвания върху животни, метотрексат показва репродуктивна токсичност, особено през първия триместър от бременността (вж. точка 5.3). Доказано е, че метотрексат е тератогенен за хората; съобщава се, че причинява фетална смърт, аборти и/или вродени аномалии (напр .черепно-лицеви, сърдечно-съдови, ЦНС или засягащи крайниците).

Метотрексат е мощен тератоген при хора, с повишен риск от спонтанни аборти, ограничен вътреутробен растеж и вродени малформации при експозиция по време на бременност.

Няма достатъчно данни за експозицията на дози метотрексат по-високи от 30 mg/седмица по време на бременност, но се очакват по-високи честоти на спонтанни аборти и вродени малформации,

Когато приложението на метотрексат е прекъснато преди зачеването, се съобщава за нормално протичащи бременности.

Тъй като метотрексат преминава в кърмата и може да причини токсичност при кърмачетата, по време на кърмене лечението е противопоказано (вж. точка 4.3). Ако се наложи употребата по време на кърмене, кърменето трябва да се прекрати преди лечението.

Метотрексат оказва влияние върху сперматогенезата и овогенезата, и може да доведе до намален фертилитет. Съобщава се, че при хора метотрексат вода до олигоспермия, менструални смущения и аменорея. В повечето случаи тези ефекти изглежда са обратими след прекратяване на лечението.

По време на лечението могат да се появят симптоми от страна на нервната система, като умора (често) и замаяност (рядко). Намаксир има слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да бъдат предпазливи при започване на лечение с Намаксир и, ако са засегнати, да избягват потенциално опасни дейности, като шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-сериозните нежелани реакции от метотрексат са: потискане на функцията на костния мозък, белодробна токсичност, хепатотоксичност, бъбречна токсичност, невротоксичност, тромбоемболични събития, анафилактичен шок и синдром на Stevens-Johnson.

Най-често наблюдаваните (много чести) нежелани реакции на метотрексат са гастроинтестиналните нарушения (напр. стоматит, диспепсия, абдоминална болка, гадене, загуба на апетит) и отклоненията в чернодробните функционални изследвания (напр. повишени аланин аминотрасфераза (ALAT), аспартат аминотрасфераза (ASAT), билирубин, алкална фосфатаза). Други често наблюдавани (чести) нежелани реакции са: левкопения, анемия, тромбоцитопения, главоболие, умора, сънливост, пневмония, интерстициален алвеолит/пневмонит, често свързвани с еозинофилия, язви в устата, диария, екзантем, еритема и сърбеж.

Най-значимите нежелани реакции са потискане на хемопоетичната система и стомашно-чревни нарушения.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Използвани са следните означения, за да се систематизират нежеланите реакции по честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Инфекции и инфестации

Нечести: фарингит

Редки: инфекции (вкл. реактивиране на неактивна хронична инфекция), сепсис,

конюнктивит

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)

Много редки: лимфом (вж. описание по-долу)

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести: левкопения, анемия, тромбоцитопения

Нечести: панцитопения

Много редки: агранулоцитоза, тежки периоди на потискане на костния мозък, лимфопролиферативни нарушения (вж. описание по-долу),

С неизвестна честота: еозинофилия

Нарушения на имунната система

Редки: алергични реакции, анафилактичен шок, хипогамаглобулинемия

Нарушения на метаболизма и храненето

Нечести: отключваме на захарен диабет

Психични нарушения

Нечести: депресия, обърканост

Редки: промени в настроението

Нарушения на нервната система

Чести: главоболие, умора, сънливост

Нечести: замаяност

Много редки: болка, мускулна слабост, парестезия/хипоестезия, промени в усещането за вкус (метален вкус), конвулсии, менингизъм, остър асептичен менингит, парализа

С неизвестна честота: енцефалопатия/левкоенцефалопатия

Нарушения на очите

Редки: зрителни нарушения

Много редки: нарушено зрение, ретинопатия

Сърдечни нарушения

Редки: перикардит, перикарден излив, перикардна тампонада

Съдови нарушения

Редки: хипотония, тромбоемболични събития

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: пневмония, интерстициален алвеолит/пневмонит, често свързан с еозинофилия.

Симптомите, които сочат потенциално тежко белодробно уреждане (интерстициален пневмонит) са: суха, непродуктивна кашлица, задух и висока температура

Редки: белодробна фиброза, пневмония, причинена от Pneumocystisjirovecii, задух и

бронхиална астма, плеврален излив

С неизвестна честота: епистаксис, пулмонална алвеоларна хеморагия

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: стоматит, диспепсия, гадене, загуба на апетит, абдоминална болка

Чести: язви в устата, диария

Нечести: стомашно-чревни язви и кървене, ентерит, повръщане, панкреатит

Редки: гингивит

Много редки: хематемеза, хематурия, токсичен мегаколон

Хепатобилиарни нарушения (вж. точка 4.4)

Много чести: патологични изследвания на чернодобната функция (повишени ALAT, ASAT, алкална фосфатаза и билирубин).

Нечести: цироза, фиброза и мастна дегенерация на черния дроб, намаляване на серумния

албумин

Редки: остър хепатит

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести: екзантема, еритема, пруритус

Нечести: фотосенсибилизация, косопад, увеличаване на ревматичните възли, язви по

кожата, херпес зостер, васкулит, херпетиформени обриви по кожата уртикария

Редки: повишена пигментация, акне, петехии, екхимоза, алергичен васкулит

Много редки: синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell), повишени пигментни промени на ноктите, остра паронихия, фурункулоза, телеангиектазии

С неизвестна честота: кожна ексфолиация/ексфолиативен дерматит

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Нечести: артралгия, миалгия, остеопороза

Редки: стрес фрактура

С неизвестна честота: остеонекроза на челюстта (вторично след лимфопролиферативните нарушения).

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нечести: възпаление и улцерация на пикочния мехур, бъбречно увреждане, нарушена

микция

Редки бъбречна недостатъчност, олигурия, анурия, електролитни нарушения

С неизвестна честота: протеинурия

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: възпаление и язви на влагалището

Много редки: загуба на либидо, импотентност, гинекомастия, олигоспермия, нарушена менструация, вагинално течение

Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение

Редки: треска, забавено заздравяване на раните

С неизвестна честота: астения, оток, некроза на мястото на инжектиране

Описание на избрани нежелани реакции

Лимфома/лимфопролиферативни нарушения: има съобщени единични случаи на лимфома и други лимфопролиферативни нарушения, които в повечето случаи отшумяват при прекратяване на лечението с метотрексат.

Появата и тежестта на нежеланите реакции зависят от дозата и честотата на приложение. Все пак, тъй като тежки нежелани лекарствени реакции могат да се появят дори при по-ниски дози, е важно пациентите да се наблюдават редовно от лекаря на кратки интервали.

По принцип подкожното приложение на метотрексат е с добра локална поносимост.

Обикновено са наблюдавани само леки локални кожни реакции (такива като усещане за парене, еритема, оток, промяна на цвета, сърбеж, силен сърбеж, болка), които отслабват по време на терапията.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

А. Симптоми на предозиране

Токсичността на метотрексат засяга предимно хемопоетичната система

Б. Лечебни мерки при предозиране

Калциевият фолинат е специфичен антидот за неутрализиране на токсичните нежелани ефекти на метотрексат.

При случайно предозиране трябва в рамките на един час да се приложи интравенозно или интрамускулно калциев фолинат в доза, която е равна или по-висока от превишената доза на метотрексат и приложението да продължи, докато серумните нива на метотрексат достигнат 10^-7 mol/l.

При масивно предозиране, може да са необходими хидратация и алкализиране на пикочните пътища, за да се предотврати отлагане на метотрексат и/или неговите метаболити в бъбречните каналчета. Доказано е, че нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. За ефективно очистване на метотрексат се съобщава при използване на остра, интермитентна хемодиализа, използваща диализатор с висока пропускливост.