Ultomiris 1100 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на комплемента, ATC код: L04AJ02 Механизъм на действие

Равулизумаб е моноклонално антитяло IgG2/4K, което се свързва специфично с протеин С5 на комплемента, като по този начин инхибира разцепването му до C5a (проинфламаторния анафилатоксин) и C5b (началната субединица на мембрано-атакуващия комплекс [membrane attack complex, MAC или C5b-9]) и предотвратява генерирането на C5b-9. Равулизумаб съхранява ранните компоненти на активиране на комплемента, които са необходими за опсонизацията на микроорганизмите и клирънса на имунните комплекси.

Фармакодинамични ефекти

След лечението с равулизумаб както на възрастни и педиатрични пациенти с ПНХ, нелекувани с инхибитор на комплемента, така и на пациенти, лекувани с екулизумаб, в проучвания фаза 3 до края на първата инфузия се наблюдава незабавно, пълно и продължително инхибиране на серумния несвързан C5 (концентрация < 0,5 µg/ml), което се запазва през целия 26-седмичен период на лечението при всички пациенти. Незабавно и пълно инхибиране на серумния несвързан C5 се наблюдава също при възрастни и педиатрични пациенти с аХУС, при възрастни пациенти с гМГ и при възрастни пациенти със ЗСОНМ до края на първата инфузия и през целия първичен период на лечение.

Степента и продължителността на фармакодинамичния отговор при пациенти с ПНХ, аХУС, гМГ или ЗСОНМ зависят от експозицията на равулизумаб. Нивата на несвързан C5

под 0,5 µg/ml съответстват на максимален контрол на интраваскуларната хемолиза и пълно инхибиране на крайния комплекс на комплемента. При гМГ активирането на крайния комплекс на комплемента води до отлагане на MAC в невромускулните синапси и нарушаване на невромускулната трансмисия. При ЗСОНМ активирането на крайния комплекс на комплемента води до образуване на MAC и зависимо от C5a възпаление, астроцитна некроза и увреждане на околните глиални клетки и неврони.

Клинична ефикасност и безопасност

Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ)

Безопасността и ефикасността на равулизумаб при възрастни пациенти с ПНХ са оценени в две открити, рандомизирани, активно контролирани изпитвания фаза 3:

• проучване при нелекувани с инхибитор на комплемента възрастни пациенти с ПНХ, на които не е прилагано лечение с инхибитор на комплемента,

• проучване при лекувани с екулизумаб възрастни пациенти с ПНХ, които са клинично стабилни, след като са били лекувани с екулизумаб най-малко в продължение на предходните 6 месеца.

Равулизумаб е прилаган в съответствие с препоръчителните дози, описани в точка 4.2

(4 инфузии на равулизумаб в рамките на 26 седмици), а екулизумаб е прилаган по одобрената схема за прилагане на екулизумаб от 600 mg всяка седмица за първите 4 седмици и 900 mg на всеки 2 седмици (15 инфузии в рамките на 26 седмици).

Пациентите са ваксинирани срещу менингококова инфекция преди или при започване на лечението с равулизумаб или екулизумаб или са получили профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията.

Няма забележими разлики в демографските данни или характеристиките на изходно ниво между групите за лечение с равулизумаб и екулизумаб и в двете проучвания фаза 3.

Анамнезата за трансфузия за 12 месеца е подобна между групите за лечение с равулизумаб и екулизумаб във всяко едно от проучванията фаза 3.

Проучване при възрастни пациенти с ПНХ, нелекувани с инхибитор на комплемента (ALXN1210-PNH-301)

Проучването при нелекуваните с инхибитор на комплемента е 26-седмично, многоцентрово, открито, рандомизирано, активно контролирано проучване фаза 3, проведено при 246 пациенти, които не са лекувани с инхибитор на комплемента преди включването им в проучването, и е последвано от дългосрочен период на продължение, в който всички пациенти получават равулизумаб. Допустимите за включване в това изпитване пациенти трябва да имат висока активност на заболяването, дефинирана като ЛДХ ниво ≥ 1,5 × горната граница на нормата (upper limit of normal, ULN) при скрининга, заедно с наличието на един или повече от следните свързани с ПНХ признаци или симптоми в рамките на 3 месеца след скрининга: умора, хемоглобинурия, коремна болка, задух (диспнея), анемия (хемоглобин < 10 g/dl), анамнеза за голямо нежелано съдово събитие (включително тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция; или анамнеза за трансфузия на еритроцитна маса (packed red blood cell, pRBC) поради ПНХ.

Повече от 80% от пациентите и в двете групи на лечение имат анамнеза за трансфузия в рамките на 12 месеца от влизането им в проучването. По-голямата част от популацията в проучването при нелекуваните с инхибитор на комплемента е със силно изразена хемолиза на изходно ниво; 86,2% от включените пациенти имат повишени нива на ЛДХ ≥ 3 × ULN, което представлява пряко измерване на интраваскуларната хемолиза при ПНХ.

Таблица 8 представя характеристиките на изходно ниво на пациентите с ПНХ, включени в проучването при нелекуваните с инхибитор на комплемента, без да са наблюдавани явни клинично значими различия между рамената за лечение.

Таблица 8: Характеристики на изходно ниво в проучването при нелекувани с инхибитор на комплемента

a Въз основа анамнеза на заболяването.

б „Други“, както е посочено в клиничната карта на пациента, включва тромбоцитопения, хронично бъбречно заболяване и панцитопения, а така също и редица други състояния.

Копървичните крайни точки са избягване на трансфузия (transfusion avoidance), и хемолиза, пряко измерени чрез нормализацията на нивата на ЛДХ (нива на ЛДХ ≤ 1 × ULN; ULN за ЛДХ е 246 U/l). Основните вторични крайни точки включват процентната промяна от изходно ниво на нивата на ЛДХ, промяна в качеството на живот (FACIT-Умора), дял на пациентите с пробивна хемолиза и дял на пациентите със стабилизиран хемоглобин.

Равулизумаб има не по-малка ефикасност в сравнение с екулизумаб и за двете копървични крайни точки – избягване на трансфузия на pRBC според определените в протокола указания и нормализиране на ЛДХ от ден 29 до ден 183, и за всичките 4 основни вторични крайни точки (Фигура 1).

Фигура 1: Анализ на копървичните и вторичните крайни точки – група за пълен анализ (проучване при нелекувани с инхибитор на комплемента)

Бележка: Черният триъгълник показва границите на неинфериорност, а сивите точки показват точковите оценки.

Бележка: ЛДХ = лактатдехидрогеназа; CI = доверителен интервал; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (Функционална оценка на терапията за хронично заболяване).

Окончателният анализ за ефикасност в проучването включва всички пациенти, които някога са били лекувани с равулизумаб (n=244), с медиана на продължителността на лечението 1 423 дни. Окончателният анализ потвърждава, че наблюдаваният отговор на лечението с равулизумаб по време на периода за първична оценка се запазва през цялата продължителност на проучването.

Проучване при възрастни пациенти с ПНХ, лекувани преди това с екулизумаб (ALXN1210-PNH-302)

Проучването при лекуваните с екулизумаб е 26-седмично, многоцентрово, открито, рандомизирано, активно контролирано проучване фаза 3, проведено при 195 пациенти с ПНХ, които са клинично стабилни (ЛДХ ≤ 1,5 × ULN), след като са били лекувани с екулизумаб в продължение най-малко на последните 6 месеца, и е последвано от дългосрочен период на продължение, в който всички пациенти получават равулизумаб.

Анамнезата за ПНХ е подобна за групите за лечение с равулизумаб и екулизумаб. Анамнезата за трансфузия за 12 месеца е подобна между групите за лечение с равулизумаб и екулизумаб и повече от 87% от пациентите и в двете групи на лечение не получават трансфузия в рамките на 12 месеца от влизането им в проучването. Средният общ клон на ЧКК с ПНХ фенотип е 60,05%, средният общ клон на гранулоцити с ПНХ фенотип е 83,30%, а средният общ моноцитен клон с ПНХ фенотип е 85,86%.

Таблица 9 представя характеристиките на изходно ниво за пациентите с ПНХ, включени в проучването при лекуваните с екулизумаб, без да са наблюдавани явни клинично значими различия между рамената за лечение.

Таблица 9: Характеристики на изходно ниво в проучването при пациенти, лекувани с екулизумаб

a Въз основа анамнеза на заболяването.

б Категорията „Други“ включва неутропения, бъбречна дисфункция и тромбопения, а така също и редица други състояния.

Първичната крайна точка е хемолиза, измерена чрез процентната промяна на ЛДХ от изходно ниво. Вторичните крайни точки включват дял на пациентите с пробивна хемолиза, качество на живот (FACIT-Умора), избягване на трансфузия (TA) и дял на пациентите със стабилизиран хемоглобин.

Равулизумаб има не по-малка ефикасност в сравнение с екулизумаб за първичната крайна точка, процентната промяна на ЛДХ от изходно ниво до ден 183 и за 4-те основни вторични крайни точки (Фигура 2).

Фигура 2: Анализ на първичните и вторичните крайни точки –група за пълен анализ (проучване при лекувани с екулизумаб)

Равулизумаб (N=97)

Екулизумаб (N=98)

Разлика (95% CI)

Промяна на ЛДХ от изходно ниво (%)

-0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)

В полза на екулизумаб В полза на равулизумаб

Бележка: Черният триъгълник показва границите на неинфериорност, а сивите точки показват точковите оценки.

Бележка: ЛДХ = лактатдехидрогеназа; CI = доверителен интервал.

Окончателният анализ за ефикасност за проучването включва всички пациенти, които някога са били лекувани с равулизумаб (n=192) с медиана на продължителността на лечението 968 дни.

Окончателният анализ потвърждава, че наблюдаваният отговор на лечението с равулизумаб по време на периода за първична оценка се запазва през цялата продължителност на проучването.

Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС)

Проучване при възрастни пациенти с аХУС (ALXN1210-aHUS-311)

Това е многоцентрово фаза 3 проучване с едно рамо при възрастни, проведено при пациенти с документиран аХУС, които не са лекувани с инхибитор на комплемента преди включването им в проучването и имат данни за тромботична микроангиопатия (TMA). Проучването се състои от 26-седмичен начален период на оценка, като на пациентите е позволено да се включат в период на продължение до 4,5 години.

Включени са общо 58 пациенти с документиран аХУС. Критериите за включване изключват пациенти с TMA, дължащ се на дезинтегрин и металопротеиназа с дефицит на мотив на тромбоспондин тип 1, член 13 (ADAMTS13) , хемолитичен уремичен синдром, свързан с Shiga токсин на Escherichia coli (STEC-HUS) и генетичен дефект в метаболизма на кобаламин С. Двама пациенти са изключени от групата за пълен анализ поради потвърдена диагноза STEC-HUS. Деветдесет и три процента от пациентите имат екстраренални признаци (сърдечносъдови, белодробни, от страна на централната нервна система, стомашно-чревни, кожни, от страна на скелетната мускулатура) или симптоми на аХУС на изходно ниво.

В Таблица 10 са представени демографските данни и изходните характеристики на 56-те възрастни пациенти, включени в проучване ALXN1210-aHUS-311, които представляват групата за пълен анализ.

Таблица 10: Изходни характеристики в проучването при възрастни

Бележка: Процентите се основават на общия брой пациенти.

Съкращения: eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация; ЛДХ = лактатдехидрогеназа; max = максимум; min = минимум.

Първичната крайна точка е пълен отговор на TMA по време на 26-седмичния начален период на оценка, доказан чрез нормализирането на хематологичните параметри (брой тромбоцити

≥ 150 x 10⁹/l и ЛДХ ≤ 246 U/l) и ≥ 25% подобрение на серумния креатинин спрямо изходното ниво. Пациентите трябва да отговарят на всички критерии за пълен отговор на TMA при

2 отделни оценки, получени най-малко през 4 седмици (28 дни), и при всяко измерване между тях.

Пълен отговор на TMA е наблюдаван при 30 от 56-те пациенти (53,6%) по време на 26-седмичния начален период на оценка, както е показано в Таблица 11.

Таблица 11: Пълен отговор на TMA и анализ на компонентите на пълния отговор на TMA за 26-седмичния начален период на оценка (ALXN1210-aHUS-311)

a 95% CI за процента се основава на асимптотния метод на гаусово приближение с корекция за непрекъснатост.

Съкращения: CI = доверителен интервал; ЛДХ = лактатдехидрогеназа; TMA = тромботична микроангиопатия.

Пълен отговор на TMA се наблюдава при още шестима пациенти по време на периода на продължение в Дни 169, 302, 401, 407, 1247 и 1359, което води до общ пълен отговор на TMA

при 36 от 56 пациенти (64,3%; 95% CI: 50,8%; 77,7%) до края на проучването. Отделните

компоненти на отговора се увеличават до 48 (85,7%; 95% CI: 75,7%; 95,8%) пациенти за

нормализирането на броя на тромбоцитите, 49 (87,5%; 95% CI: 77,9%; 97,1%) пациенти за

нормализирането на ЛДХ и 37 (66,1%; 95% CI: 52,8%; 79,4%) пациенти за подобряването на бъбречната функция.

Медианата на времето до пълен отговор на TMA е 86 дни (7 до 1 359 дни). Бързо повишаване на средния брой на тромбоцитите е наблюдавано след започване на равулизумаб, като той се увеличава от 118,52 × 10⁹/l на изходно ниво до 243,54 × 10⁹/l в Ден 8 и остава над 227 × 10⁹/l при всички последващи визити през началния период на оценка (26 седмици). По същия начин средната стойност на ЛДХ намалява от изходно ниво през първите 2 месеца на лечение и се поддържа по време на началния период на оценка (26 седмици).

Над две трети от популацията пациенти, които са предимно с ХБЗ стадий 4 или 5 на изходното ниво, се подобряват с 1 или повече стадия на ХБЗ до ден 743 от проучването. Подобрението на бъбречната функция, измерено чрез eGFR, продължава да бъде стабилно до края на проучването. Стадият на хронично бъбречно заболяване продължава да се подобрява при много пациенти (19/30) след постигане на пълен отговор на TMA по време на 26-седмичния начален период на оценка.

От 27-те пациенти, които не се нуждаят от диализа при включване в проучването, 19 пациенти продължават да не са на диализа през целия период на проучването, а 8 пациенти започват диализа по време на проучването, като 2 от тези пациенти спират диализата в периода на проучването. Един от пациентите, които спира диализата в периода на продължението на проучването, след това подновява диализата и продължава до завършване на проучването.

Таблица 12: Вторични крайни точки за ефикасност за 26-седмичния период на начална оценка в проучване ALXN1210-aHUS-311

Бележка: n: брой пациенти с налични данни за дадената оценка при визитата на Ден 183. m: брой пациенти, които отговарят на дадения критерий. Стадият на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) се класифицира въз основа на „Стадий на хронично бъбречно заболяване на Националната бъбречна фондация“ (National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage). Стадий 5 се счита за най-лошата категория, докато Стадий 1 се счита за най-добрата категория. Стойностите на изходно ниво се получават въз основа на последната налична eGFR преди започване на лечението.

Подобрение/влошаване: в сравнение със стадия на ХБЗ на изходно ниво. *95% доверителни интервали (95% CI) се основават на точните граници на доверителност при използване на метода на

Clopper-Pearson. ^aИзключени са пациентите с ХБЗ Стадий 1 на изходно ниво, тъй като те не могат да се подобрят. ^бИзключени са пациентите с ХБЗ Стадий 5 на изходно ниво, тъй като те не могат да се влошат. Съкращения: eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация; ЛДХ = лактатдехидрогеназа;

TMA = тромботична микроангиопатия.

Окончателният анализ за ефикасност на проучването за всички пациенти, лекувани с равулизумаб с медиана на продължителността на лечението 130,36 седмици, потвърждава, че наблюдаваният отговор на лечението с равулизумаб по време на периода за първична оценка, се запазва през цялата продължителност на проучването.

Генерализирана миастения гравис (гМГ) Проучване при възрастни пациенти с гМГ

Ефикасността и безопасността на равулизумаб при възрастни пациенти с гМГ са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 (ALXN1210-MG-306). На пациентите, участващи в това проучване, впоследствие е позволено да се включат в Открит период на продължение, в който всички пациенти получават равулизумаб.

Пациентите с гМГ (диагностицирани от най-малко 6 месеца) с положителен серологичен тест за антитела срещу рецепторите за ацетилхолин (AChR), клинична класификация клас II до i.v. според MGFA (Американска фондация за миастения гравис, Myasthenia Gravis Foundation of America) и остатъчна симптоматика, доказана от общ скор ≥ 6 за Ежедневни дейности при миастения гравис (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL), са рандомизирани да получават или равулизумаб (N = 86), или плацебо (N = 89). На пациентите на имуносупресивна терапия (кортикостероиди, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, микофенолат мофетил или такролимус) е позволено да продължат терапията през цялата продължителност на проучването. Освен това е позволена спасителна терапия (включително висока доза кортикостероид, PE/PP или i.v. Ig), ако пациентът получи клинично влошаване, както е дефинирано в протокола на проучването.

Общо 162 (92,6%) пациенти завършват 26-седмичния Рандомизиран контролиран период на проучване ALXN1210-MG-306. Изходните характеристики на пациентите са представени в Таблица 13. Мнозинството (97%) пациенти, включени в проучването, са лекувани с най-малко една имуномодулираща терапия, включително имуносупресивна терапия, PE/PP или i.v. Ig, през последните две години преди включването.

Таблица 13: Характеристики на заболяването на изходно ниво в проучване ALXN1210-MG-306

a Информацията за предишна криза на МГ е събрана като част от медицинската анамнеза и не е оценена според дефиницията в клиничния протокол.

б Имуносупресивните лекарства включват кортикостероиди, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, микофенолат мофетил или такролимус.

Съкращения: max = максимум; min = минимум; МГ = миастения гравис; MG-ADL = Ежедневни дейности при миастения гравис; MGFA = Американска фондация за миастения гравис; QMG = Количествена оценка на миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis); SD = стандартно отклонение

Първичната крайна точка е промяната от изходно ниво до седмица 26 в общия скор за MG-ADL.

Вторичните крайни точки, също оценяващи промените от изходно ниво до седмица 26, включват промяната в общия скор за Количествена оценка на миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG), дела на пациентите с подобрения от най-малко 5 и 3 точки в общия скор съответно за QMG и MG-ADL, а така също и промени в оценките за качество на живот.

Равулизумаб показва статистически значима промяна в общия скор за MG-ADL в сравнение с плацебо. Резултатите за първичната и вторичните крайни точки са дадени в Таблица 14.

Таблица 14: Анализ на първичната и вторичните крайни точки за ефикасност

a Крайната точка не е формално тествана за статистическа значимост; съобщена е номинална p-стойност.

Съкращения: CI = доверителен интервал; LS = Метод на най-малките квадрати; MG-ADL = Ежедневни дейности при миастения гравис; MG-QoL15r = Ревизирана 15-точкова скала за качеството на живот при миастения гравис; Neuro-QoL-fatigue = Качество на живот при неврологични заболявания – умора; QMG = Количествена оценка на миастения гравис; SEM = стандартна грешка на средната стойност.

В проучване ALXN1210-MG-306 клинично повлиял се пациент по общия скор за MG-ADL се дефинира като имащ подобрение от най-малко 3 точки. Делът на клинично повлиялите се пациенти на седмица 26 е 56,7% на равулизумаб в сравнение с 34,1% на плацебо (номинално p=0,0049). Клинично повлиял се пациент по общия скор за QMG се дефинира като имащ подобрение от най-малко 5 точки. Делът на клинично повлиялите се пациенти на седмица 26 е 30,0% на равулизумаб в сравнение с 11,3% на плацебо (p=0,0052).

Таблица 15 представя преглед на пациентите с клинично влошаване и пациентите, на които се налага спасителна терапия през 26 седмичния Рандомизиран контролиран период.

Таблица 15: Клинично влошаване и спасителна терапия

a Спасителната терапия включва висока доза кортикостероид, плазмен обмен/плазмафереза или интравенозен имуноглобулин.

При пациентите, които първоначално са получавали Ultomiris по време на Рандомизирания контролиран период и продължават да получават Ultomiris до 164 седмици на Открития период на продължаване, ефектът на лечението продължава да се запазва (Фигура 3). При пациентите, които първоначално са получавали плацебо по време на 26-седмичния Рандомизиран контролиран период и започват лечение с Ultomiris по време на Открития период на продължение, се наблюдава бързо и трайно повлияване в резултат от лечението за всички крайни точки, включително MG-ADL и QMG (Фигура 3) за продължителност на лечението с медиана приблизително 2 години.

Фигура 3: Промяна от изходно ниво на рандомизирания контролиран период в общия скор за MG-ADL (A) и общия скор за QMG (B) до седмица 164 (средна стойност и 95% CI)

A

контролиран период

B

Седмици -Равулизумаб спрямо Равулизумаб - Плацебо спрямо Равулизумаб Промяна от изходното ниво на общия скор за MG-ADL Рандомизиран Открит период на продължение Промяна от изходното ниво на общия скор за QMG

Бележка: Статистиката за Рандомизирания контролиран период се основава на данни от 175 пациенти. Статистиката за Открития период на продължение се основава на данни от 161 пациенти.

Съкращения: CI = доверителен интервал; MG-ADL = Ежедневни дейности при миастения гравис; QMG = Количествена оценка на миастения гравис

В Открития период на продължение на проучването клиницистите имат възможност да коригират имуносупресивната терапия. В края на Открития период на продължение (медианата на продължителността на лечението с Ultomiris и през Рандомизирания контролиран период, и през Открития период на продължение е 759 дни), е понижена дневната доза на кортикостероидна терапия при 30,1%, а при 12,4% от пациентите кортикостероидната терапия е прекратена. Най-честата причина за промяна на кортикостероидната терапия е подобрение на симптомите на МГ, докато пациентът е на лечение с равулизумаб.

Заболяване от спектъра на оптичния невромиелит (ЗСОНМ) Проучване при възрастни пациенти със ЗСОНМ

Ефикасността на равулизумаб при възрастни пациенти със ЗСОНМ, положителни за антитела срещу AQP4, е оценена в едно глобално, открито клинично проучване (ALXN1210-NMO-307).

Проучване ALXN1210-NMO-307 включва 58 възрастни пациенти със ЗСОНМ, които имат положителен серологичен тест за антитела срещу AQP4, най-малко 1 рецидив през последните 12 месеца преди периода на скрининг и скор по Разширената скала за статуса на инвалидност (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 7. За включване не се изисква предхождащо лечение с имуносупресивни лекарства (immunosuppressant therapies, IST) и 53,4% от пациентите са на монотерапия с равулизумаб. На пациенти на избрани IST (т.е. кортикостероиди, азатиоприн, микофенолат мофетил, такролимус) е позволено да продължат с терапията в комбинация с равулизумаб, с изискване за установени дози до достигане на седмица 106 в проучването.

Освен това е позволена интензивна терапия за лечение на рецидив (включително високи дози кортикостероиди, PE/PP и i.v. Ig,), ако даден пациент получи рецидив по време на проучването.

Пациентите, включени в проучването, имат средна възраст 47,4 години (в диапазона от 18 до 74 години) и повечето от тях са жени (90%). Медианата на възрастта при първоначалното клинично проявление на ЗСОНМ е 42,5 години в диапазона от 16 до 73 години.

Характеристиките на заболяването на изходно ниво са дадени в Таблица 16.

Таблица 16: Анамнеза и характеристики на изходно ниво на пациентите в проучване ALXN1210-NMO-307

Съкращения: ARR (annualised relapse rate) = честота на рецидивите на годишна база; EDSS (Expanded Disability Status Scale) = Разширена скала за статуса на инвалидност; HAI (Hauser Ambulation Index)= Индекс на амбулацията Hauser; IST (immunosuppressant therapy) = имуносупресивно лекарство; Max = максимум; Min = минимум; ЗСОНМ = заболявания от спектъра на оптичния невромиелит; SD = стандартно отклонение.

Първичната крайна точка в Проучване ALXN1210-NMO-307 е времето до първия потвърден по време на изпитването рецидив, според независима комисия за потвърждаване. Не се наблюдава потвърден по време на изпитването рецидив при пациентите, лекувани с равулизумаб, през първичния период на лечение. Всички пациенти, лекувани с равулизумаб, продължават да нямат рецидив по време на проследяването с медианата 90,93 седмици. Лекуваните с равулизумаб пациенти получават консистентен резултат без рецидив за първичната крайна точка със или без съпътстващо лечение с IST.

В окончателния анализ за ефикасност с медиана на проследяването 170,29 седмици не са наблюдавани потвърдени рецидиви в хода на изпитването при пациенти, лекувани с равулизумаб до края на проучването. Отговорите на лечението с равулизумаб, наблюдавани по време на периода за първична оценка, се запазва през цялата продължителност на проучването. Освен това при 17 (63%) от общо 27 пациенти на лечение с IST на изходно ниво е намалена или спряна поне една терапия с IST по време на лечението с равулизумаб.

Равулизумаб не е проучван за интензивно лечение на рецидиви при пациенти със ЗСОНМ.

Педиатрична популация

Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ)

Проучване при педиатрични пациенти с ПНХ (ALXN1210-PNH-304)

Педиатричното проучване (ALXN1210-PNH-304) е многоцентрово, открито, проучване фаза 3, проведено при лекувани с екулизумаб и нелекувани с инхибитор на комплемента педиатрични пациенти с ПНХ. От междинните резултати общо 13 педиатрични пациенти с ПНХ завършват лечение с равулизумаб по време на периода за първична оценка (26 седмици) от проучване ALXN1210-PNH-304. Пет от 13-те пациенти никога не са били лекувани с инхибитор на комплемента, а 8 пациенти са получили лечение с екулизумаб преди влизане в проучването.

Повечето от пациентите са на възраст между 12 и 17 години при първата инфузия (средно:

14,4 години), като 2 пациенти са под 12 години (11 години и 9 години). Осем от 13-те пациенти са от женски пол. Средното тегло на изходно ниво е 56 kg в диапазона от 37 до 72 kg.

Таблица 17 представя анамнезата на заболяването и характеристиките на педиатричните пациенти, включени в проучване ALXN1210-PNH-304, на изходно ниво.

Таблица 17: Анамнеза на заболяването и характеристики на изходно ниво (група за пълен анализ)

a Съобщават се други свързани с ПНХ състояния като „инфаркт на бъбрека и слезката“ и „множествени лезии, свързани с емболичен процес“.

Бележка: Процентите се основават на общия брой пациенти във всяка кохорта.

Съкращения: ЛДХ = лактатдехидрогеназа; max = максимум; min = минимум; ПНХ = пароксизмална нощна хемоглобинурия; pRBC = еритроцитна маса; ЧКК = червени кръвни клетки.

В зависимост от телесното тегло пациентите получават натоварваща доза равулизумаб на Ден 1, последвано от поддържащо лечение в Ден 15 и веднъж на всеки 8 седмици (q8w) след това за пациенти с тегло ≥ 20 kg или веднъж на всеки 4 седмици (q4w) за пациенти с тегло

< 20 kg. За пациенти, които влизат в проучването на терапия с екулизумаб, Ден 1 от лечението по проучването е заплануван да бъде 2 седмици след последната доза екулизумаб на пациента.

Основаната на теглото дозова схема на равулизумаб дава незабавно, пълно и продължително инхибиране на крайния етап на каскадата на комплемента през целия 26-седмичен период за първична оценка, независимо от предходното лечение с екулизумаб. След започване на лечение с равулизумаб стационарно състояние на терапевтичните серумни концентрации на равулизумаб е постигнато веднага след първата доза и се поддържа през целия 26-седмичен период за първична оценка и в двете кохорти. Няма събития на пробивна хемолиза в проучването и няма пациенти с нива на несвързан C5 след изходно ниво над 0,5 µg/ml.

Средната процентна промяна на ЛДХ от изходно ниво е -47,91% на Ден 183 в кохортата пациенти, нелекувани с инхибитор на комплемента, и остава стабилна в кохортата лекувани с екулизумаб през 26-седмичния период за първична оценка. Съответно шестдесет процента (3/5) от пациентите, нелекувани с инхибитор на комплемента, и 75% (6/8) от пациентите, лекувани с екулизумаб, постигат стабилизиране на хемоглобина до седмица 26. Избягване на трансфузия се постига при 84,6% (11/13) от пациентите през 26-седмичния период за първична оценка.

Тези междинни резултати за ефикасност са представени в Таблица 18 по-долу.

Таблица 18: Резултати за ефикасност от педиатричното проучване при пациенти с ПНХ (ALXN1210-PNH-304) – 26-седмичен период за първична оценка

Съкращения: ЛДХ = лактатдехидрогеназа

Дългосрочните резултати за ефикасност до края на проучването с медиана на продължителността на лечението 915 дни показват траен отговор на лечението при педиатричните пациенти с ПНХ.

Въз основа на данни от тези междинни резултати ефикасността на равулизумаб при педиатрични пациенти с ПНХ изглежда подобна на наблюдаваната при възрастни пациенти с ПНХ.

Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС)

Употребата на Ultomiris при педиатрични пациенти за лечение на аХУС се подкрепя с доказателства от едно педиатрично клинично проучване (с включени общо 31 пациенти с документиран аХУС. В групата за пълен анализ са включени 28 пациенти на възраст от 10 месеца до 17 години).

Проучване при педиатрични пациенти с аХУС (ALXN1210 aHUS 312)

Педиатричното проучване е 26-седмично многоцентрово проучване фаза 3 с едно рамо, провеждано при педиатрични пациенти, като на пациентите е позволено да се включат в период на продължение до 4,5 години.

Включени са общо 24 пациенти, нелекувани с екулизумаб, с документирана диагноза аХУС и данни за TMA, от които 20 са включени в групата за пълен анализ. Критериите за включване изключват пациенти с TMA, дължаща се на дезинтегрин и металопротеиназа с дефицит на мотив на тромбоспондин тип 1, член 13 (ADAMTS13), STEC-HUS и генетичен дефект в метаболизма на кобаламин С. На четирима пациенти са приложени 1 или 2 дози, но след това лечението е преустановено и те са изключени от групата за пълен анализ, защото наличието на

аХУС не е потвърдено. Общото средно тегло на изходно ниво е 21,2 kg; повечето от пациентите на изходно ниво са в категория по тегло ≥ 10 до < 20 kg. Повечето от пациентите (70,0%) преди лечението имат екстраренални признаци (сърдечносъдови, белодробни, от страна на централната нервна система, стомашно-чревни, кожни, от страна на скелетната мускулатура) или симптоми на аХУС на изходно ниво. На изходно ниво 35,0% (n = 7) от пациентите имат ХБЗ стадий 5.

Включени са общо 10 пациенти с документирана диагноза аХУС и данни за TMA, които са преминали от екулизумаб към равулизумаб. Пациентите е трябвало да имат клиничен отговор към екулизумаб преди включването (т.e. ЛДХ < 1,5 × ULN, брой тромбоцити ≥ 150 000/μl и eGFR > 30 ml/min/1,73 m²). Поради това няма информация за употребата на равулизумаб при пациенти, рефрактерни на екулизумаб.

В Таблица 19 са представени изходните характеристики на педиатричните пациенти, включени в проучване ALXN1210-aHUS-312.

Таблица 19: Демографски данни и изходни характеристики в проучването ALXN1210-aHUS-312

Бележка: Процентите се основават на общия брой пациенти.

a Пациентите може да са посочили множество раси.

Съкращения: eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация; ЛДХ = лактатдехидрогеназа; max = максимум; min = минимум.

Първичната крайна точка е пълен отговор на TMA по време на 26-седмичния начален период на оценка, доказан чрез нормализирането на хематологичните параметри (брой тромбоцити

≥ 150 x 10⁹/l и ЛДХ ≤ 246 U/l) и ≥ 25% подобрение на серумния креатинин спрямо изходно ниво при нелекувани с екулизумаб пациенти. Пациентите трябва да отговарят на всички критерии за пълен отговор на TMA при 2 отделни оценки, получени най-малко през 4 седмици (28 дни), и при всяко измерване между тях.

Пълен отговор на TMA е наблюдаван при 15 от 20-те нелекувани пациенти (75,0%) по време на 26-седмичния начален период на оценка, както е показано в Таблица 20.

Таблица 20: Пълен отговор на TMA и анализ на компонентите на пълния отговор на TMA по време на 26-седмичния начален период на оценка (ALXN1210-aHUS-312)

a 95% CI за процента се основава на асимптотния метод на гаусово приближение с корекция за непрекъснатост.

Съкращения: CI = доверителен интервал; ЛДХ = лактатдехидрогеназа; TMA = тромботична микроангиопатия.

Пълен отговор на TMA по време на началния период на оценка е постигнат при медиана на времето от 30 дни (15 до 99 дни). Всички пациенти с пълен отговор на TMA го поддържат през целия начален период на оценка, като се наблюдава непрекъснато подобрение на бъбречната функция. Наблюдавано е бързо повишение на средния брой тромбоцити след започване на равулизумаб, като той се повишава от 71,70 × 10⁹/l на изходно ниво до 302,41 × 10⁹/l в Ден 8 и остава над 304 × 10⁹/l при всички последващи визити след Ден 22 през началния период на оценка (26 седмици).

Пълен отговор на TMA се наблюдава при още трима пациенти по време на Периода на продължение в Ден 295 за 2-ма пациенти и Ден 351 за 1 пациент), което води до постигане на Пълен отговор на ТМА при 18 от 20 педиатрични пациенти (90%; 95% CI: 68,3%; 98,8%) до края на проучването. Отделен компонент на отговора се e увеличил до 19 от 20 (95,0%; 95% CI: 75,1%; 99,9%) пациенти за нормализиране на броя на тромбоцитите, 19 от 20 (95,0%; 95% CI:

75,1%; 99,9%) пациенти за нормализиране на ЛДХ и при 18 от 20 (90,0%; 95% CI: 68,3%; 98,8%) пациенти за подобряване на бъбречната функция.

Всичките 7 пациенти, които се нуждаят от диализа при включване в проучването, могат да преустановят диализата; 6 от тях го правят още до Ден 36. Нито един пациент не е започнал или подновил диализа по време на проучването. При 16-те пациенти с налични данни на изходното ниво и Седмица 52 (Ден 351), 16 пациенти имат подобрение на стадия на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) в сравнение с изходното ниво. Пациентите с налични данни до края на проучването продължават да имат подобрения или са без промени в стадия на ХБЗ. Подобрението на бъбречната функция, измерено чрез eGFR, продължава да бъде стабилно до края на проучването. В Таблица 21 са обобщени вторичните крайни точки за ефикасност в проучване ALXN1210-aHUS-312.

Таблица 21: Вторични крайни точки за ефикасност за 26-седмичния начален период на оценка в проучване ALXN1210-aHUS-312

Бележка: n: брой пациенти с налични данни за дадената оценка при визитата на Ден 183. m: брой пациенти, които отговарят на дадения критерий. Стадият на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) се класифицира въз основа на „Стадий на хронично бъбречно заболяване на Националната бъбречна фондация“ (National Kidney Foundation Chronic Kidney Disease Stage). Стадий 1 се счита за най-добрата категория, докато Стадий 5 се счита за най-лошата категория. Стойностите на изходно ниво се получават въз основа на последната налична eGFR преди започване на лечението. Подобрение/влошаване: в сравнение със стадия на ХБЗ на изходно ниво.

*95% доверителни интервали (95% CI) се основават на точните граници на доверителност при използване на метода на Clopper-Pearson. ^a Подобрението изключва пациентите със Стадий 1 на изходно ниво, тъй като те не могат да се подобрят; ^б Влошаването изключва пациентите със Стадий 5 на изходно ниво, тъй като те не могат да се влошат.

Съкращения: eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация; ЛДХ = лактатдехидрогеназа; TMA = тромботична микроангиопатия.

При пациентите, лекувани с екулизумаб, преминаващи към равулизумаб, се поддържа контролът на заболяването, което се доказва от стабилните хематологични и бъбречни показатели, без видимо засягане на безопасността.

Ефикасността на равулизумаб при лечението на аХУС изглежда подобна при педиатрични и възрастни пациенти. Окончателният анализ за ефикасност на проучването при всички педиатрични пациенти, лекувани с равулизумаб с медиана на продължителността на лечението 130,36 седмици, потвърждава, че наблюдаваният отговор на лечението с равулизумаб по време на периода за първична оценка се запазва през цялата продължителност на проучването.

Генерализирана миастения гравис (гМГ)

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ultomiris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при

лечението на миастения гравис. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Заболяване от спектъра на оптичния невромиелит (ЗСОНМ)

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ultomiris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на ЗСОНМ. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Абсорбция

Тъй като пътят на въвеждане е интравенозна инфузия и лекарствената форма е разтвор, 100% от приложената доза равулизумаб се смята за бионалична. Времето до максималната наблюдавана концентрация (tmax) се очаква в края на инфузията (end of infusion, EOI) или скоро след EOI. Стационарно състояние на терапевтичните лекарствени концентрации е достигнато след първата доза.

Разпределение

Средният (стандартно отклонение [SD]) централен обем и обемът на разпределение в стационарно състояние при възрастни и педиатрични пациенти с ПНХ или аХУС и възрастни пациенти с гМГ или ЗСОНМ са дадени в Таблица 22.

Биотрансформация и елиминиране

Като имуноглобулин гама (IgG) моноклонално антитяло, равулизумаб се очаква да се метаболизира по същия начин както всеки ендогенен IgG (разграден на малки пептиди и аминокиселини посредством катаболитни пътища) и подлежи на подобно елиминиране. Равулизумаб съдържа само естествено срещани аминокиселини и няма известни активни метаболити. Средните стойности (SD) на терминалния полуживот на елиминиране и клирънса на равулизумаб при възрастни и педиатрични пациенти с ПНХ, възрастни и педиатрични пациенти с аХУС и възрастни пациенти с гМГ или ЗСОНМ са дадени в Таблица 22.

Таблица 22: Изчислен параметър на централен обем на разпределение, разпределение, биотрансформация и елиминиране след приложение на равулизумаб

Съкращения: аХУС = атипичен хемолитичен уремичен синдром; гМГ = генерализирана миастения гравис; ЗСОНМ = заболяване от спектъра на оптичния невромиелит; ПНХ = пароксизмална нощна хемоглобинурия; SD = стандартно отклонение.

Линейност/нелинейност

В проучения диапазон на дози и схеми за приложение равулизумаб показва пропорционална на дозата и линейна във времето фармакокинетика (ФК).

Специални популации

Тегло

Телесното тегло е значима ковариата при пациентите с ПНХ, аХУС, гМГ или ЗСОНМ, което е причина за по-ниските експозиции при пациенти с по-голямо тегло. Основано на теглото дозиране е представено в точка 4.2, Таблица 1, Таблица 3 и Таблица 4.

Не е провеждано официално изпитване за ефекта на пола, расовата принадлежност, възрастта (гериатрична), чернодробното или бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на равулизумаб. Въз основа на популационната ФК оценка обаче не е установено влияние на пола, възрастта, расовата принадлежност и чернодробната или бъбречната функция върху ФК на равулизумаб при проучваните здрави доброволци, участници в клиничните изпитвания и пациенти с ПНХ, аХУС, гМГ или ЗСОНМ, в резултат на което не се смята за необходимо да се коригира дозата.

Фармакокинетиката на равулизумаб е проучена при пациенти с аХУС с редица бъбречни увреждания, включително при пациенти на диализа. Не са наблюдавани разлики във фармакокинетичните показатели при тези субпопулации пациенти, включително при пациентите с протеинурия.

Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат (E 339) Натриев дехидрогенфосфат монохидрат (E 339)

Полисорбат 80 (E 433) Аргинин

Захароза

Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

За разреждането трябва да се използва само инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

18 месеца.

След разреждане лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Химичната и физичната стабилност на разредения продукт са установени до 24 часа при 2°C-8°C и до 4 часа при стайна температура.

Специални предпазни мерки при съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Опаковка от един флакон.

Ultomiris 300 mg/3 ml концентрат за инфузионен разтвор

3 ml стерилен концентрат във флакон (стъкло тип I) със запушалка и обкатка. Ultomiris 1 100 mg/11 ml концентрат за инфузионен разтвор

11 ml стерилен концентрат във флакон (стъкло тип I) със запушалка и обкатка.

Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба.

Този лекарствен продукт изисква разреждане до крайна концентрация от 50 mg/ml. Трябва да се използва асептична техника.

Пригответе Ultomiris концентрат за инфузионен разтвор както следва:

1. Броят флакони, които трябва да се разредят, се определя въз основа на теглото и предписаната доза на всеки един пациент, вижте точка 4.2.

2. Преди разреждане разтворът във флаконите трябва да се прегледа визуално; разтворът трябва да бъде без видими частици или утайка. Да не се използва, ако има видими частици или утайка.

3. Изчисленият обем на лекарствения продукт се изтегля от съответния брой флакони и се разрежда в инфузионен сак, като се използва инжекционен разтвор на натриев хлорид

   9 mg/ml (0,9%). Вижте по-долу референтните таблици за приложение. Продуктът трябва да се размесва внимателно. Не трябва да се разклаща.

4. След разреждане крайната концентрация на инфузионния разтвор е 50 mg/ml.

5. Готовият разтвор трябва да се приложи веднага след приготвянето му, освен ако не се съхранява при 2°C – 8°C. Ако се съхранява при 2°C – 8°C, преди приложението оставете разредения разтвор да се затопли до стайна температура. Да не се прилага чрез интравенозна струйна или болус инжекция. Вижте Таблица 5 и Таблица 6 за минималната продължителност на инфузията. Инфузията трябва да се приложи през

   0,2 µm филтър. След приложение на Ultomiris цялата система трябва да се промие с натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор, USP.

6. Ако лекарственият продукт не се използва веднага след разреждането, времето за съхранение не трябва да превишава 24 часа при 2°C – 8°C или 4 часа при стайна температура, като се вземе предвид очакваната продължителност на инфузията.

   Таблица 23: Референтна таблица за приложение на натоварващата доза Ultomiris

   Диапазон на телесното тегло (kg)a	Натоварваща доза (mg)	Обем Ultomiris (ml)	Обем разредителб NaCl (ml)	Общ обем (ml)
   ≥ 10 до < 20в	600	6	6	12
   ≥ 20 до < 30в	900	9	9	18
   ≥ 30 до < 40в	1 200	12	12	24
   ≥ 40 до < 60	2 400	24	24	48
   ≥ 60 до < 100	2 700	27	27	54
   ≥ 100	3 000	30	30	60

   a Телесно тегло по време на лечението.

   б Ultomiris трябва да се разрежда само с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

   в Само за показанията ПНХ и аХУС.

   Таблица 24: Референтна таблица за приложение на поддържаща доза Ultomiris

   Диапазон на телесното тегло (kg)a	Поддържаща доза (mg)	Обем Ultomiris (ml)	Обем разредителб NaCl (ml)	Общ обем (ml)
   ≥ 10 до < 20в	600	6	6	12
   ≥ 20 до < 30в	2 100	21	21	42
   ≥ 30 до < 40в	2 700	27	27	54
   ≥ 40 до < 60	3 000	30	30	60
   ≥ 60 до < 100	3 300	33	33	66
   ≥ 100	3 600	36	36	72

   a Телесно тегло по време на лечението.

   б Ultomiris трябва да се разрежда само с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

   в Само за показанията ПНХ и аХУС.

   Таблица 25: Референтна таблица за приложение на допълнителна доза Ultomiris

   Диапазон нателесното тегло (kg)a	Допълнителна доза (mg)	Обем Ultomiris (ml)	Обем разредителб NaCl (ml)	Общ обем (ml)
   ≥ 40 до < 60	600	6	6	12
   	1 200	12	12	24
   	1 500	15	15	30
   ≥ 60 до < 100	600	6	6	12
   	1 500	15	15	30
   	1 800	18	18	36
   ≥ 100	600	6	6	12
   	1 500	15	15	30
   	1 800	18	18	36

   a Телесно тегло по време на лечението.

   б Ultomiris трябва да се разрежда само с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

   Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.