Enbrel 10 mg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Enbrel 10 mg
Ювенилен идиопатичен артрит
Лечение на полиартрит (с положителен или отрицателен ревматоиден фактор) и разширен олигоартрит при деца и юноши на възраст 2 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са се оказали с непоносимост към метотрексат.
Лечение на псориатичен артрит при юноши на възраст 12 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към метотрексат.
Лечение на ентезит-свързан артрит при юноши на възраст 12 години и повече, които са имали недостатъчен отговор или са с доказана непоносимост към конвенционалната терапия.
Плакатен псориазис в детска възраст
Лечението на хроничен тежък плакатен псориазис при деца и юноши на възраст от 6 години нагоре, които са неадекватно контролирани, или имат непоносимост към други системни терапии или фототерапии.
Лечението с Enbrel трябва да се започне и да се следи от лекари специалисти по диагностика и лечение на ювенилен идиопатичен артрит или плакатен псориазис в детска възраст. На пациентите, лекувани с Enbrel, трябва да бъде предоставена карта на пациента.
Дозировка
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане Не се налага адаптиране на дозата.
Педиатрична популация
Флаконът от 10 mg е за педиатрични пациенти, на които е предписана доза от 10 mg или по- малко. Всеки флакон Enbrel 10 mg трябва да се използва еднократно при един пациент и остатъка във флакона трябва да се изхвърли.
Ювенилен идиопатичен артрит
Препоръчваната доза е 0,4 mg/kg (до максимум 25 mg на доза), прилагани два пъти седмично като подкожна инжекция с интервал от 3-4 дни между дозите или 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилаган веднъж седмично. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не показват отговор след 4 месеца.
Не са провеждани официални клинични изпитвания при деца на възраст от 2 до 3 години. Въпреки това, ограничените данни за безопасност, получени от пациентски регистър предполагат, че профилът на безопасност при деца от 2 до 3 години е подобен на този при възрастни и при деца на възраст 4 и повече години, при дози от 0,8 mg/kg седмично подкожно (вж. точка 5.1).
Като цяло няма съответна употреба на Enbrel при деца на възраст под 2 години с показание ювенилен идиопатичен артрит.
Плакатен псориазис в детска възраст (на възраст 6 и повече години)
Препоръчваната доза е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично за максимум 24 седмици. Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които не показват отговор след 12 седмици.
Ако е показано повторно лечение с Enbrel, трябва да се следват горните указания за продължителност на лечението. Дозата трябва да е 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза) веднъж седмично.
Като цяло няма съответна употреба на Enbrel при деца на възраст под 6 години при показание плакатен псориазис.
Начин на приложение
Enbrel се прилага чрез подкожна инжекция. Enbrel прах за инжекционен разтвор трябва да се разтвори в 1 ml разтворител преди употреба (вж. точка 6.6).
Подробни указания за приготвянето и приложението на разтворения флакон с Enbrel са дадени в листовката, точка 7 „Указания за употреба”. Подробни указания относно възникнали грешки в прилагането или при промени в планирането на дозите, включително при пропуснати дози, са дадени в точка 3 на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Сепсис или риск от сепсис.
Лечение с Enbrel не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително хронични или локализирани инфекции.
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват (или посочат) в картона на пациента.
Инфекции
Пациентите трябва да бъдат оценявани за инфекции преди, по време на и след лечението с Enbrel, като се има предвид, че средният елиминационен полуживот на етанерцепт е приблизително 70 часа (диапазон 7 до 300 часа).
При употреба на Enbrel се съобщава за сериозни инфекции, сепсис, туберкулоза и опортюнистични инфекции, включително инвазивни гъбични инфекции, листериоза и легионелоза (вж. точка 4.8). Тези инфекции се дължат на бактерии, микобактерии, гъбички, вируси и паразити (включително протозоа). В някои случаи определени гъбични и други опортюнистични инфекции не са били разпознати, което е довело до забавяне на подходящото лечение и понякота до смърт. При оценяване на пациентите за инфекции трябва да се има предвид риска на пациента за съоветни опортюнистични инфекции (напр. експозиция на ендемични микози).
Пациентите, които развиват нова инфекция, докато са на лечение с Enbrel, трябва да се наблюдават внимателно. Приложението на Enbrel трябва да се спрe, ако пациентът развие сериозна инфекция. Безопасността и ефикасността на Enbrel при пациенти с хронични инфекции не са оценявани. Лекарите трябва да подхождат внимателно, когато разглеждат употребата на Enbrel при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или със съпътстващи заболявания, които могат да предразположат пациентите към инфекции като напреднал или лошо контролиран диабет.
Туберкулоза
При пациенти, лекувани с Enbrel, се съобщават случаи на активна туберкулоза, включително милиарна туберкулоза и туберкулоза с извънбелодробна локализация.
Преди започване на лечението с Enbrel всички пациенти трябва да бъдат изследвани както за активна, така и за неактивна („латентна”) туберкулоза. Изследването трябва да включва обстойна анамнеза с лична анамнеза за туберкулоза или възможни предхождащи контакти с туберкулоза и минала и/или настояща имуносупресивна терапия. Трябва да се извършат съответните скринингови изследвания, т.е. кожен тест с туберкулин и рентгенография на гръдния кош, на всички пациенти (може да се прилагат местните препоръки). Препоръчва се провеждането на тези тестове да се записва в картата на пациента. Напомня се на предписващите за риск от фалшиво-отрицателни резултати при кожен туберкулинов тест, особено при тежко болни или имунокомпрометирани пациенти.
Ако се установи активна туберкулоза, не трябва да се започва лечение с Enbrel. При установяване на неактивна („латентна”) туберкулоза, преди започване на лечението с Enbrel, трябва да се започне лечение за латентна туберкулоза с противотуберкулозни средства, в съответствие с местните препоръки. При това положение трябва много внимателно да се прецени съотношението полза/риск от лечение с Enbrel.
Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ при наличие на признаци/симптоми (напр. продължителна кашлица, отслабване/загуба на тегло, субфебрилитет), които настъпват по време на или след лечение с Enbrel и предполагат наличие на туберкулозна инфекция.
Реактивация на хепатит B
При пациенти, вече инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и лекувани едновременно с TNF-антагонисти, в т. ч. Enbrel, се съобщава за реактивиране на хепатит В. Това включва съобщения за реактивиране на хепатит B при пациенти, които са били анти-HBc положителни, но HBsAg отрицателни. Преди започване на лечение с Enbrel пациентите трябва да бъдат
изследвани за наличие на инфекция с HBV. Пациенти, които се окажат положителни за инфекция с HBV, трябва да бъдат консултирани от лекар с опит в лечението на хепатит B. Необходимо е повишено внимание, когато се прилага Enbrel при пациенти, вече инфектирани с HBV. Такива пациенти трябва да се проследяват за признаци и симптоми на активна HBV инфекция в хода на лечението и в продължение на няколко седмици след прекратяването му. Не са налични съответни данни от едновременно лечение с противовирусни препарати и TNF-антагонисти при пациенти, инфектирани с HBV. При пациенти, които развият инфекция с HBV, приложението на Enbrel трябва да бъде спряно и да се започне ефективна противовирусна терапия с подходящо поддържащо лечение.
Влошаване на хепатит C
Има съобщения за влошаване на хепатит С при пациенти, получаващи Enbrel. Enbrel трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за хепатит С.
Съпътстващо лечение с анакинра
Съвместното приложение на Enbrel и анакинра е свързано с повишен риск от сериозни инфекции и неутропения в сравнение само с Enbrel. Тази комбинация не показва повишена клинична полза. Ето защо комбинираната употреба на Enbrel и анакинра не се препоръчва (вж. точки 4.5 и 4.8).
Съпътстващо лечение с абатацепт
При клинични проучвания съпътстващото лечение с Enbrel и абатацепт води до увеличена честота на сериозни нежелани реакции. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза; употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Алергични реакции
Често се съобщават алергични реакции, свързани с приложението на Enbrel. Алергичните реакции включват ангиоедем и уртикария. Възникват и сериозни реакции. Ако възникне сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението с Enbrel трябва незабавно да се спре и да се започне подходяща терапия.
Гумената капачка (запушалка) на спринцовката с разредителя съдържа латекс (сух естествен каучук), който може да причини реакции на свръхчувствителност, когато с него работят или когато Enbrel се прилага на хора с известна или възможна чувствителност към латекс.
Имуносупресия
Съществува възможност TNF-антагонистите, включително Enbrel, да повлияят защитата на гостоприемника срещу инфекции и малигнени заболявания, тъй като TNF медиира възпалението и модулира клетъчните имунни отговори. При едно проучване при 49 възрастни пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с Enbrel, липсват доказателства за потискане на свръхчувствителността от забавен тип, потискане на нивата на имуноглобулините или промяна в броя на популациите на ефекторните клетки.
Двама пациенти с ювенилен идиопатичен артрит развиват варицелна инфекция и признаци и симптоми на асептичен менингит, който отшумява без последствия. Пациентите със значителна експозиция на вируса на варицелата трябва временно да спрат терапията с Enbrel и да се помисли за профилактичното им лечение с имуноглобулин срещу варицела зостер.
Не са оценявани безопасността и ефикасността на Enbrel при пациенти с имуносупресия. Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания
Солидни тумори и злокачествени кръвни заболявания (с изключение на рак на кожата) В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.8).
При контролираните части на клинични проучвания на TNF-антагонистите се наблюдават повече случаи на лимфом при пациентите, получаващи TNF-антагонист, в сравнение с контролните пациенти. Честотата обаче е ниска и периодът на проследяване на пациентите на плацебо е по- къс отколкото за пациентите, получаващи терапия с TNF-антагонист. От постмаркетинговия опит се съобщават случаи на левкемия при пациенти, лекувани с TNF-антагонисти. Съществува повишен фонов риск от лимфом и левкемия при пациенти с ревматоиден артрит с продължително, високоактивно, възпалително заболяване, което усложнява оценката на риска.
Въз основа на настоящите познания не може да се изключи евентуален риск от развитие на лимфоми, левкемия или други хематопоетични злокачествени заболявания или злокачествени солидни тумори при пациенти, лекувани с TNF-антагонист. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се разглежда терапия с TNF-антагонисти при пациенти с анамнеза за злокачествени заболявания или когато се обсъжда продължаващо лечение при пациенти, които развиват злокачествено заболяване.
От постмаркетинговия опит се съобщава за злокачествени заболявания, някои от които с фатален изход, при деца, юноши и млади хора (до 22-годишна възраст), лекувани с TNF-антагонисти (започване на терапията ≤ 18-годишна възраст), включително с Enbrel. Приблизително половината от случаите са лимфоми. Останалите случаи представляват различни злокачествени заболявания и включват редки злокачествени заболявания, обичайно свързани с имуносупресия. Не може да се изключи риск от развитие на злокачествени заболявания при деца и юноши, лекувани с TNF-антагонисти.
Кожен рак
При пациенти, лекувани с TNF-антагонисти, в т.ч. Enbrel, се съобщава за меланомен и немеланомен кожен рак (NMSC). В постмаркетинговия период много рядко при пациенти, лекувани с Enbrel, се съобщава за Меркел-клетъчен карцином. Препоръчват се периодични дерматологични прегледи на всички пациенти, особено за онези с рискови фактори за кожен рак.
Комбинирането на резултатите от контролираните клинични проучвания показва, че повечето случаи на NMSC се наблюдават при пациенти, получаващи Enbrel, особено при тези с псориазис, в сравнение с контролната група пациенти.
Ваксинации
Не трябва да се прилагат живи ваксини заедно с Enbrel. Липсват налични данни за вторично предаване на инфекцията от живите ваксини при пациенти, получаващи Enbrel. При едно двойносляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано клинично проучване при възрастни пациенти с псориатичен артрит 184 пациенти получават също поливалентна пневмококова полизахаридна ваксина на седмица 4. При това проучване повечето пациенти с псориатичен артрит, получаващи Enbrel, са в състояние да изградят ефективен B-клетъчен имунен отговор към пневмококовата полизахаридна ваксина, но титрите като цяло са умерено по-ниски и по- малко пациенти имат двукратно повишение на титрите в сравнение с пациентите, които не получават Enbrel. Клиничната значимост на това е неизвестна.
Образуване на автоантитела
Лечението с Enbrel може да доведе до образуването на автоимунни антитела (вж. точка 4.8).
Хематологични реакции
При пациентите, лекувани с Enbrel, се съобщават редки случаи на панцитопения и много редки случаи на апластична анемия, някои с фатален изход. Трябва да се подхожда внимателно при пациентите, лекувани с Enbrel, които имат предхождаща анамнеза за кръвни заболявания.
Всички пациенти и родители/болногледачи трябва да бъдат посъветвани, че ако пациентът развие признаци и симптоми, предполагащи кръвни заболявания или инфекции (напр. персистиращ фебрилитет, възпалено гърло, поява на синини, кръвоизлив, бледност), докато e на Enbrel, те трябва да потърсят незабавна медицинска консултация. Такива пациенти трябва бързо да се изследват, включително пълна кръвна картина. Ако кръвните заболявания се потвърдят, Enbrel трябва да се спре.
Неврологични нарушения
Съществуват редки съобщения за демиелинизиращи заболявания на ЦНС при пациенти, лекувани с Enbrel (вж. точка 4.8). Освен това има редки съобщения за периферни демиелинизиращи полиневропатии (включително синдром на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, демиелинизираща полиневропатия и мултифокална моторна невропатия). Въпреки че не са провеждани клинични проучвания, които да оценяват лечението с Enbrel при пациенти с множествена склероза, клиничните проучвания на други TNF антагонисти при пациенти с множествена склероза показват повишение на активността на заболяването. Препоръчва се внимателна оценка на съотношението риск/полза, включително неврологична оценка, когато се предписва Enbrel на пациенти с предшестващо или новопоявило се демиелинизиращо заболяване или на тези, за които се приема, че имат повишен риск от развитие на демиелинизиращо заболяване.
Комбинирана терапия
При едно контролирано клинично проучване с продължителност от две години при възрастни пациенти с ревматоиден артрит комбинацията от Enbrel и метотрексат не води до неочаквани находки по отношение на безопасността и профилът на безопасност на Enbrel, когато се прилага в комбинация с метотрексат, е сходен с профилите, които се съобщават от проучвания с Enbrel и метотрексат самостоятелно. В ход са дългосрочни проучвания за оценка на безопасността на комбинацията. Не е установена дългосрочната безопасност на Enbrel в комбинация с други модифициращи болестта антиревматоидни средства (МБАРС).
Не е проучвана употребата на Enbrel в комбинация с други видове системна терапия или фототерапия за лечение на псориазис.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни (вж. точка 5.2) не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Клиничният опит с такива пациенти е ограничен.
Застойна сърдечна недостатъчност (Сърдечна недостатъчност, застойна)
Лекарите трябва да подхождат предпазливо, когато използват Enbrel при пациенти, които имат застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН). Има постмаркетингови съобщения за влошаване на ЗСН със или без конкретни провокиращи фактори при пациенти, приемащи Enbrel. Получени са и редки (< 0,1%) съобщения за новопоявила се ЗСН, включително ЗСН при пациенти без известно предшестващо сърдечно-съдово заболяване. Някои от тези пациенти са били на възраст под 50 години. Две големи клинични проучвания, оценяващи употребата на Enbrel при лечението на ЗСН, са приключени преждевременно поради липсата на ефикасност. Въпреки че не са окончателни, данните от едно от тези проучвания предполагат евентуална тенденция към влошаване на ЗСН при пациентите, разпределени за лечение с Enbrel.
Алкохолен хепатит
При фаза II на рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 48 хоспитализирани пациенти, лекувани с Enbrel или плацебо за умерено тежък до тежък хепатит, Enbrel не е ефикасен, а смъртността при пациентите, лекувани с Enbrel е значимо по-висока след 6 месеца. Следователно, Enbrel не трябва да се използва за лечение на пациенти с алкохолен хепатит.
Лекарите трябва да подхождат предпазливо, когато използват Enbrel при пациенти, които страдат също от умерено тежък до тежък алкохолен хепатит.
Грануломатоза на Wegener
Едно плацебо-контролирано проучване, при което 89 възрастни пациенти са лекувани с Enbrel в допълнение към стандартната терапия (включваща циклофосфамид или метотрексат и глюкокортикоиди) за средна продължителност от 25 месеца, не показва, че Enbrel е ефективно лечение за грануломатозата на Wegener. Честотата на различните видове некожни злокачествени заболявания е значително по-висока при пациентите, лекувани с Enbrel, отколкото в контролната група. Enbrel не се препоръчва за лечение на грануломатозата на Wegener.
Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет
Има съобщения за хипогликемия след започване на лечение с Enbrel при пациенти, получаващи лечение за диабет, което налага намаляване на противодиабетните лекарства при някои от тези пациенти.
Специални популации
Старческа възраст
При фаза III проучвания при ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при пациенти на 65 или повече години, които са получавали Enbrel като цяло не са наблюдавани различия в нежеланите събития, сериозните нежелани събития и сериозните инфекции, в сравнение с по-младите пациенти. Трябва обаче да се подхожда внимателно при лечение на пациенти в старческа възраст и да се обръща особено внимание по отношение на възникването на инфекции.
Педиатрична популация
Ваксинации
Препоръчва се педиатричните пациенти, ако е възможно, да получат всички имунизации съгласно настоящите имунизационни насоки преди започване на лечение с Enbrel (вж. по-горе Ваксинации).
Съпътстващо лечение с анакинра
При възрастни пациенти, лекувани с Enbrel и анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции в сравнение с пациентите, лекувани или само с Enbrel или само с анакинра (анамнестични данни).
Освен това при едно двойносляпо плацебо-контролирано проучване при възрастни пациенти, получаващи базово метотрексат, при пациентите, лекувани с Enbrel и анакинра, се наблюдава по- висока честота на сериозните инфекции (7%) и неутропения отколкото при пациентите, лекувани с Enbrel (вж. точки 4.4 и 4.8). Комбинацията от Enbrel и анакинра не показва повишена клинична полза и затова не се препоръчва.
Съпътстващо лечение с абатацепт
При клинични проучвания съпътстващото лечение с Enbrel и абатацепт води до увеличена честота на сериозни нежелани реакции. Тази комбинация не е показала повишена клинична полза; употребата й не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Съпътстващо лечение със сулфасалазин
При едно клинично проучване при възрастни пациенти, които са получавали установени дози сулфасалазин, към които се добавя Enbrel, пациентите в групата на комбинирана терапия получават статистически значимо понижение на средния брой левкоцити в сравнение с групите, лекувани с Enbrel или сулфасалазин самостоятелно. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Лекарите трябва да подхождат с повишено внимание, когато обмислят комбинирана терапия със сулфасалазин.
Липса на взаимодействия
При клиничните проучвания не са наблюдавани взаимодействия, когато Enbrel се прилага с глюкокортикоиди, салицилати (с изключение на сулфасалазин), нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), аналгетици или метотрексат. Вижте точка 4.4 за съвет за ваксинацията.
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия с други лекарства в проучвания с метотрексат, дигоксин или варфарин.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да обмислят използването на подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с Enbrel и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията.
Бременност
Проучванията за токсичност върху развитието, проведени при плъхове и зайци, не показват никакви доказателства за увреждане на фетуса или новородените плъхчета поради етанерцепт. Ефектите на етанерцепт върху изходите от бременността са изследвани в две обсервационни кохортни проучвания. В едно обсервационно проучване, сравняващо бременност с експозиция на етанерцепт (n=370) през първия триместър, с бременност без експозиция на етанерцепт или други TNF-антагонисти (n=164) (коригирано съотношение на шансовете 2,4; 95% CI: 1,0–5,5), е установена по-висока честота на тежките вродени дефекти. Типовете тежки вродени дефекти са съответствали на най-често съобщаваните в общата популация и не е установен конкретен модел на аномалиите. Не се наблюдава промяна в честотата на спонтанни аборти, мъртво раждане или леки малформации. В друго обсервационно проучване – мултинационално проучване по регистър, сравняващо риска от нежелан изход от бременността при жени с експозиция на етанерцепт през първите 90 дни на бременността (n=425) с този при жени с експозиция на небиологични лекарства (n=3 497), не се наблюдава повишен риск от тежки вродени дефекти (некоригирано съотношение на шансовете [OR] = 1,22; 95% CI: 0,79–1,90; коригирано OR = 0,96; 95% CI: 0,58–1,60, след корекция за държава, заболяване на майката, паритет, възраст на майката и тютюнопушене през ранната бременност). В това проучване също така не се наблюдава повишен риск от леки вродени дефекти, преждевременно раждане, мъртво раждане или инфекции през първата година от живота при кърмачета, родени от жени с експозиция на етанерцепт по време на бременността. Enbrel трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост.
Eтанерцепт преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, чиито майки са лекувани с Enbrel по време на бременността. Клиничното значение на този факт не е известно, обаче кърмачетата може да са изложени на повишен риск от инфекция. Обикновено не се препоръчва прилагането на живи ваксини на кърмачета до 16 седмици след последната доза Еnbrel на майката.
Кърмене
При лактиращи плъхове след подкожно приложение етанерцепт се екскретира в кърмата и се открива в серума на малките плъхчета. Ограничена информация от публикуваната литература сочи, че етанерцепт се открива в ниски нива в кърмата при хора. Може да се обмисли употребата на етанерцепт по време на кърмене, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Независимо че се очаква системната експозиция на кърмачето да бъде ниска, тъй като етанерцепт се разгражда значително в стомашно-чревния тракт, наличните данни относно системната експозиция на кърмачето са ограничени. Следователно приложението на живи ваксини (напр. БЦЖ) на кърмачето, когато майката получава етанерцепт, може да се обмисли 16 седмици след спиране на кърменето (или на по-ранен етап, ако серумните нива на етанерцепт при кърмачето са неустановими).
Фертилитет
Липсват предклинични данни за пери- и постнаталната токсичност на етанерцепт и за ефектите на етанерцепт върху фертилитета и общите репродуктивни възможности.
Обобщение на профила на безопасност
Педиатрична популация
Нежелани реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит
По правило нежеланите реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни по честота и вид с тези, наблюдавани при възрастни пациенти (вж. по-долу, „Нежелани лекарствени реакции при възрастни”). Разликите от възрастните и други специални съображения се обсъждат в следващите абзаци.
Наблюдаваните видове инфекции в клиничните проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 2 до 18 години по правило са леки до умерени и съответстват на наблюдаваните често при амбулаторни групи деца. Съобщаваните тежки нежелани реакции включват варицела с признаци и симптоми на асептичен менингит, който отшумява без последствия (вж. също точка 4.4), апендицит, гастроентерит, депресия/личностно разстройство, кожни рани, езофагит/гастрит, септичен шок от група A стрептококи, захарен диабет тип I и мекотъканни и постоперативни раневи инфекции.
При едно проучване при деца с ювенилен идиопатичен артрит на възраст от 4 до 17 години 43 от 69 (62%) деца развиват инфекция, докато получават Enbrel за период от 3 месеца от проучването (част 1 – открита), а честотата и тежестта на инфекциите са сходни при 58 пациенти, завършили 12 месеца от откритото продължение на терапията. Видът и процентът на нежеланите реакции при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит са сходни с тези, наблюдавани при проучвания с Enbrel при възрастни пациенти с ревматоиден артрит, и повечето са леки. Няколко нежелани реакции се съобщават по-често при 69 пациенти с ювенилен идиопатичен артрит, получаващи 3 месеца Enbrel, в сравнение с 349 възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Тук се включват
главоболие (19% от пациентите, 1,7 събития на пациентогодина), гадене (9%, 1,0 събитие на
пациентогодина), коремни болки (19%, 0,74 събития на пациентогодина) и повръщане (13%, 0,74 събития на пациентогодина).
Има 4 съобщения за синдром на активиране на макрофагите от клинични изпитвания при ювенилен идиопатичен артрит.
Нежелани реакции при педиатрични пациенти с плакатен псориазис
В едно 48-седмично проучване при 211 деца на възраст от 4 до 17 години с плакатен псориазис в детска възраст, съобщените нежелани реакции са подобни на наблюдаваните в предишни проучвания при възрастни с плакатен псориазис.
Възрастни
Нежелани реакции при възрастни
Най-често съобщаваните нежелани реакции са реакции на мястото на приложение (като болка, подуване, сърбеж, зачервяване и кървене от мястото на инжектиране), инфекции (като инфекции на горните дихателни пътища, бронхит, инфекции на пикочния мехур и инфекции на кожата), главоболие, алергични реакции, образуване на автоантитела, сърбеж и втрисане.
Сериозни нежелани реакции също са съобщавани за Enbrel. TNF-антагонисти, като Enbrel, повлияват имунната система и тяхната употреба може да засегне защитните механизми на организма срещу инфекция и рак. Сериозните инфекции засягат по-малко от 1 на 100 пациенти, лекувани с Enbrel. Съобщенията включват фатални и животозастрашаващи инфекции и сепсис. При употребата на Enbrel са съобщавани също различни случаи на малигнени заболявания, включително рак на гърдата, белия дроб, кожата и лимфните възли (лимфом).
Съобщавани са също сериозни хематологични, неврологични и автоимунни реакции. Те включват редки съобщения за панцитопения и много редки съобщения за апластична анемия. Случаи на централна и периферна демиелинизация са наблюдавани рядко и респективно много рядко при приложение на Enbrel. Има редки съобщения за лупус, състояния, свързани с лупус и васкулит.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следният списък от нежелани реакции се основава на опита от клиничните проучвания и на постмаркетинговия опит.
За всяка система от органи нежеланите реакции са изброени под означения за честота (брой пациенти, за които се очаква да получат реакцията), като се използват следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Много Чести≥ 1/10 | Чести≥ 1/100 до < 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Инфекции и | Инфекция | Сериозни | Туберкулоза, | Реактивиране | ||
| инфестации | (включително | инфекции | опортюнистична | на хепатит B, | ||
| инфекция на | (включително | инфекция | listeria | |||
| горните | пневмония, | (включително | ||||
| дихателни | целулит, | инвазивни | ||||
| пътища, | бактериален | гъбични, | ||||
| бронхит, | артрит, сепсис | протозойни, | ||||
| цистит, кожна | и паразитна | бактериални, | ||||
| инфекция)* | инфекция)* | атипични | ||||
| микобактериалн | ||||||
| и, вирусни | ||||||
| инфекции и | ||||||
| Legionella)* | ||||||
| Неоплазми – | Немеланомен | Злокачествен | Меркел- | |||
| доброкачествени, | кожен рак* | меланом (вж. | клетъчен | |||
| злокачествени и | (вж. точка 4.4) | точка 4.4), | карцином | |||
| неопределени | лимфом, | (вж. точка | ||||
| (включително | левкемия | 4.4), сарком | ||||
| кисти и полипи) | на Kaposi | |||||
| Нарушения на | Тромбоцитопе | Панцитопения* | Апластичн | Хемофагоцит | ||
| кръвта и лимфната | ния, анемия, | а анемия* | на | |||
| система | левкопения, | лимфохистио | ||||
| неутропения | цитоза | |||||
| (синдром на | ||||||
| активиране на | ||||||
| макрофагите) | ||||||
| † | ||||||
| Нарушения на | Алергични | Васкулит | Сериозни | Влошаване на | ||
| имунната система | реакции (вж. | (включително | алергични/анафи | симптомите на | ||
| Нарушения на | васкулит | лактични | дерматомиози | |||
| кожата и | позитивен за | реакции | т | |||
| подкожната | антитела срещу | (включително | ||||
| тъкан), | неутрофилите в | ангиоедем, | ||||
| образуване на | цитоплазмата) | бронхоспазъм), | ||||
| автоантитела* | саркоидоза |
| Системо-органен клас | Много Чести≥ 1/10 | Чести≥ 1/100 до < 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Демиелинизира щи процеси на ЦНС,предполагащи множествена склероза или локализирани демиелинизиращ и състояния като неврит на зрителния нерв и трансверзален миелит (вж. точка 4.4), случаи на периферна демиелинизация, включително синдром на Guillain-Barré, хронична възпалителна демиелинизиращ а полиневропатия, демиелинизиращ а полиневропатия и мултифокална моторна невропатия (вж.точка 4.4), гърч | ||||
| Нарушения на очите | Увеит, склерит | |||||
| Сърдечни нарушения | Влошаване на сърдечна недостатъчнос т, застойна(вж. точка 4.4) | Новопоявила се сърдечна недостатъчност, застойна (вж.точка 4.4) | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Интерстициална белодробна болест (включително пневмонит ибелодробна фиброза)* | |||||
| Стомашно-чревни нарушения | Възпалително заболяване на червата | |||||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишеничернодробни ензими* | Автоимунен хепатит* | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус, обрив | Ангиоедем, псориазис (включително | Синдром на Stevens-Johnson кожен васкулит | Токсична епидермал |
| Системо-органен клас | Много Чести≥ 1/10 | Чести≥ 1/100 до < 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| новопоявил се или влошаване и пустулозен, предимно по дланите и ходилата), уртикария,псориазиформ ен обрив | (включително хиперсензитивен васкулит), еритема мултиформе, лихеноидни реакции | на некролиза | ||||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Кожен лупус еритематодес, подостър кожен лупус еритематодес,лупус-подобен синдром | |||||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Гломерулонефри т | |||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на инжекционно то място (включително кървене, посиняване, еритем, сърбеж, болка,подуване)* | Пирексия |
*вж. по-долу Описание на избрани нежелани реакции
† Моля, вижте подточка „Нежелани реакции при педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит” по-горе.
Описание на избрани нежелани реакции
Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания
Наблюдавани са сто двадесет и девет (129) случаи на различни видове нови злокачествени заболявания при 4 114 пациенти с ревматоиден артрит, лекувани при клиничните проучвания с Enbrel за максимум приблизително 6 години, включително 231 пациенти, лекувани с Enbrel в комбинация с метотрексат при 2-годишното активно-контролирано проучване. Наблюдаваните честоти и заболеваемостта при тези клинични проучвания са сходни с очакваните за изследваната популация. Съобщават се общо 2 случая на злокачествени заболявания при клиничните проучвания с продължителност от приблизително 2 години, включващи 240 лекувани с Enbrel пациенти с псориатичен артрит. При клиничните проучвания, провеждани за повече от 2 години с 351 пациенти с анкилозиращ спондилит, се съобщават 6 случая на злокачествени заболявания при лекуваните с Enbrel пациенти. В група от 2 711 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с Enbrel в двойнослепи и открити проучвания за максимум
2,5 години, се съобщават 30 случая на злокачествени заболявания и 43 случая на немеланомен кожен рак.
В група от 7 416 пациенти, лекувани с Enbrel при клиничните проучвания с ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит и псориазис, се съобщават 18 случая на лимфоми.
В постмаркетинговия период също са получени съобщения за различни злокачествени заболявания (включително карцином на гърдата и белия дроб и лимфом) (вж. точка 4.4).
Реакции на инжекционното място
В сравнение с пациентите на плацебо пациентите с ревматични заболявания, лекувани с Enbrel, имат значително по-висока честота на реакциите на инжекционното място (36% спрямо 9%).
Реакциите на инжекционното място обикновено възникват през първия месец. Средната продължителност е приблизително 3 до 5 дни. За повечето реакции на инжекционното място в лечебните групи на Enbrel не се прилага никакво лечение и повечето пациенти, на които е прилагано лечение, получават препарати за локално приложение като кортикостероиди или перорални антихистаминови средства. Освен това някои пациенти развиват повторни реакции на инжекционното място, които се характеризират с кожна реакция на последното място на инжектиране заедно с едновременна поява на реакции на предишните инжекционни места. Тези реакции по правило са преходни и не се появяват повторно с лечението.
При контролираните проучвания на пациенти с плакатен псориазис приблизително 13,6% от пациентите, лекувани с Enbrel, развиват реакции на инжекционното място в сравнение с 3,4% от получавалите плацебо пациенти през първите 12 седмици от лечението.
Сериозни инфекции
При плацебо-контролираните проучвания не се наблюдава никакво повишение на честотата на сериозните инфекции (фатални, животозастрашаващи или налагащи хоспитализация или интравенозни антибиотици). Сериозни инфекции възникват при 6,3% от пациентите с ревматоиден артрит, лекувани с Enbrel за максимум 48 месеца. Те включват абсцес (на различни места), бактериемия, бронхит, бурсит, целулит, холецистит, диария, дивертикулит, ендокардит (подозиран), гастроентерит, хепатит B, херпес зостер, рани на подбедриците, инфекции на устната кухина, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септичен артрит, синузит, кожна инфекция, кожни рани, инфекция на пикочните пътища, васкулит и ранева инфекция. При 2-годишното активно-контролирано проучване, при което пациентите са лекувани или само с Enbrel, или само с метотрексат, или с Enbrel в комбинация с метотрексат, честотите на сериозните инфекции са сходни между лечебните групи. Въпреки това не може да се изключи, че комбинацията от Enbrel с метотрексат може да е свързана с повишение в честотата на инфекциите.
Няма разлики в честотите на инфекциите между пациентите, лекувани с Enbrel, и тези, лекувани с плацебо за плакатен псориазис в плацебо-контролирани изпитвания с продължителност до
24 седмици. Сериозните инфекции, получени от лекуваните с Enbrel пациенти, включват целулит, гастроентерит, пневмония, холецистит, остеомиелит, гастрит, апендицит, стрептококов фасциит, миозит, септичен шок, дивертикулит и абсцес. При двойнослепите и открити проучвания с псориатичен артрит 1 пациент съобщава за сериозна инфекция (пневмония).
По време на лечението с Enbrel се съобщават сериозни и фатални инфекции. Съобщаваните патогени включват бактерии, микобактерии (включително туберкулоза), вируси и гъби. Някои възникват в рамките на няколко седмици след започване на лечение с Enbrel при пациенти, които имат съпътстващи заболявания (напр. диабет, застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за активни или хронични инфекции) в допълнение към ревматоидния им артрит (вж. точка 4.4).
Лечението с Enbrel може да повиши смъртността при пациенти с установен сепсис.
Съобщава се за опортюнистични инфекции във връзка с Enbrel, включително инвазивни гъбични, паразитни (включително протозойни), вирусни (включително herpes zoster), бактериални (включително Listeria и Legionella) и атипични микобактериални инфекции. В група от сборни данни от клинични проучвания общата честота на опортюнистичните инфекции е 0,09% за
15 402-те пациенти, получили Enbrel. Адаптираната спрямо експозицията честота е 0,06 случая на 100 пациентогодини. От постмаркетинговия опит приблизително половината от всички съобщени случаи на опортюнистични инфекции в света са инвазивни гъбични инфекции. Най- често съобщаваните инвазивни гъбични инфекции са били причинени от Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Инвазивни гъбични инфекции са причината за повече от половината от
смъртните случаи сред пациентите, развили опортюнистични инфекции. Мнозинството от съобщенията за смъртен изход са при пациенти с пневмония, причинена от Pneumocystis, неуточнени системни гъбични инфекции и аспергилоза (вж. точка 4.4).
Автоантитела
В различни моменти от време са изследвани за автоантитела серумни проби от възрастни пациенти. От пациентите с ревматоиден артрит, изследвани за антинуклеарни антитела (ANA), процентът на пациентите, които са позитивни за нови ANA (≥ 1:40), е по-висок при пациентите, лекувани с Enbrel (11%) отколкото при получавалите плацебо пациенти (5%). Процентът на пациентите, които са позитивни за нови анти-двойноверижна ДНК антитела е също по-висок при радиоимунологично определяне (15% от пациентите, лекувани с Enbrel, в сравнение с 4% от получавалите плацебо пациенти) и при определяне с Crithidia luciliae (3% от пациентите, лекувани с Enbrel, в сравнение с нито един от получавалите плацебо пациенти). Процентът пациенти, лекувани с Enbrel, които развиват анти-кардиолипинови антитела, е повишен по сходен начин в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Влиянието на дългосрочното лечение с Enbrel върху развитието на автоимунни заболявания не е известно.
Има редки съобщения за пациенти, включително пациенти положителни за ревматоиден фактор, които развиват други автоантитела заедно с лупус-подобен синдром или обриви, които са съвместими с подострия кожен лупус или дискоидния лупус по клинична картина и от биопсия.
Панцитопения и апластична анемия
Има постмаркетингови съобщения за панцитопения и апластична анемия, някои от които с фатален изход (вж. точка 4.4).
Интерстициална белодробна болест
В контролираните клинични проучвания на етанерцепт при всички показания, честотата (процент на възникване) на интерстициална белодробна болест при пациентите, получаващи етанерцепт без съпътстващ метотрексат, е 0,06% (честота „редки“). В контролираните клинични проучвания, при които се допуска едновременно лечение с етанерцепт и метотрексат, честотата (процент на възникване) на интерстициална белодробна болест е 0,47% (честота „нечести“). Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и пулмонална фиброза), понякога с фатален изход.
Съпътстващо лечение с анакинра
При проучвания, когато възрастни пациенти получават съпътстващо лечение с Enbrel плюс анакинра, се наблюдава по-висока честота на сериозните инфекции в сравнение с Enbrel самостоятелно и 2% от пациентите (3/139) развиват неутропения (абсолютен брой неутрофили
< 1000/mm3). Докато е с неутропения един пациент развива целулит, който отшумява след хоспитализирането (вж. точки 4.4 и 4.5).
Повишени чернодробни ензими
В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания на етанерцепт при всички показания, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ при пациентите, получаващи етанерцепт без съпътстващ метотрексат, е 0,54% (честота
„нечести“). В двойнослепите периоди на контролираните клинични проучвания, при които се допуска едновременно лечение с етанерцепт и метотрексат, честотата (процент на възникване) на нежелани събития „повишени чернодробни ензими“ е 4,18% (честота „чести“).
Автоимунен хепатит
В контролираните клинични проучвания на етанерцепт при всички показания, честотата (процент на възникване) на автоимунен хепатит при пациентите, получаващи етанерцепт без съпътстващ метотрексат, е 0,02% (честота „редки“). В контролираните клинични проучвания, при които се допуска едновременно лечение с етанерцепт и метотрексат, честотата (процент на възникване) на автоимунен хепатит е 0,24% (честота „нечести“).
Педиатрична популация
Вижте Обобщение на профила на безопасност по-горе Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Не се наблюдава никаква ограничаваща дозата токсичност по време на клиничните проучвания на пациенти с ревматоиден артрит. Най-високото оценявано дозово ниво е интравенозна натоварваща доза от 32 mg/m2, последвана от подкожни дози от 16 mg/m2, прилагани два пъти седмично. Един пациент с ревматоиден артрит по грешка си е прилагал сам 62 mg Enbrel подкожно два пъти седмично за 3 седмици без да получи нежелани ефекти. Няма известен антидот за Enbrel.
Фармакологични свойства - Enbrel 10 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α), ATC код: L04AB01
Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин във възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и така инхибира биологичната активност на TNF. TNF и лимфотоксин са проинфламаторни цитокини, които се свързват с два отделни рецептора на клетъчната повърхност: 55-килодалтоновия (p55) и 75-килодалтоновия (п75) рецептори за тумор-некротизиращия фактор (TNFR). И двата TNFR в естествени условия съществуват като мембранносвързани и разтворими форми. Счита се, че разтворимите TNFR регулират биологичната активност на TNF.
TNF и лимфотоксин съществуват предимно като хомотримери, като биологичната им активност зависи от кръстосаното свързване на TNFR на клетъчната повърхност. Димерните разтворими рецептори като етанерцепт притежават по-висок афинитет за TNF от мономерните рецептори и са значително по-мощни конкурентни инхибитори на свързването на TNF към клетъчните му рецептори. Освен това използването на Fc района на имуноглобулините като фузионен елемент в конструкцията на димерен рецептор дава по-дълъг серумен полуживот.
Механизъм на действие
По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF. Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF към TNFR от клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт може също да модулира биологичните отговори, контролирани от допълнителни молекули по-надолу в сигналния път (напр. цитокини, адхезионни молекули или протеинази), които се индуцират или регулират от TNF.
Клинична ефикасност и безопасност
Тази част представя данни от три проучвания при ювенилен идиопатичен артрит, едно проучване при педиатрични пациенти с плакатен псориазис, четири проучвания при възрастни с ревматоиден артрит и четири проучвания при възрастни с плакатен псориазис.
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит
Безопасността и ефикасността на Enbrel са оценени при едно проучване от две части при 69 деца с протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които имат различно по вид начало на ювенилния идиопатичен артрит (полиартрит, олигоартрит, системна форма). Набрани са пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерена до тежка активност на протичащия като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които са рефрактерни или с непоносимост към метотрексат. Пациентите остават на постоянна доза от едно нестероидно противовъзпалително средство и/или преднизон (< 0,2 mg/kg/ден или максимум 10 mg). При част 1 всички пациенти получават 0,4 mg/kg (максимум 25 mg на доза) Enbrel подкожно два пъти седмично. При част 2 пациентите с клиничен отговор на 90. Ден са рандомизирани да останат на Enbrel или да получават плацебо за четири месеца и се оценяват за пристъп на заболяването. Отговорите са измерени чрез ACR Pedi 30, определена като ≥ 30% подобрение в поне три от шест и ≥ 30% влошаване в не повече от един от шест основни критерия на JRA, включително брой на засегнатите стави, ограничение на движението, общи оценки на лекаря и пациента/родителя, функционална оценка и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Пристъп на заболяването се дефинира като ≥ 30% влошаване на три от шест основни критерия на JRA и ≥ 30% подобрение на не повече от един от шестте основни критерия на JRA и минимум две засегнати стави.
При част 1 от проучването 51 от 69 (74%) пациенти показват клиничен отговор и влизат в част 2. При част 2, 6 от 25 (24%) пациенти, оставащи на Enbrel, получават пристъп на заболяването в сравнение с 20 от 26 (77%) пациенти, получаващи плацебо (p=0,007). От началото на част 2 средното време до пристъпа е ≥ 116 дни за пациентите, които получават Enbrel, и 28 дни за пациентите, които поучават плацебо. Някои от пациентите, които показват клиничен отговор на
90. Ден и влизат в част 2 на проучването, като остават на Enbrel, продължават да се подобряват от 3-я месец до 7-я месец, докато тези, получаващи плацебо, не се подобряват.
При едно открито продължение на проучването, 58 педиатрични пациенти от гореописаното проучване (на възраст 4 и повече години към момента на включване), продължават да получават Enbrel в продължение на до 10 години. Честотите на сериозните нежелани реакции и сериозните инфекции не са се повишили при продължителна експозиция.
Дългосрочната безопасност на монотерапията с Enbrel (n=103), Enbrel плюс метотрексат (n=294) или монотерапията с метотрексат (n=197) е оценена в продължение на до 3 години в регистър, включващ 594 деца с ювенилен идиопатичен полиартрит на възраст от 2 до 18 години, 39 от които са на възраст от 2 до 3 години. Като цяло, инфекции са по-често съобщавани при пациенти, лекувани с етанерцепт в сравнение само с метотрексат самостоятелно (3,8 спрямо 2%) и инфекциите, свързани с употребата на етанерцепт са от по-тежко естество.
В друго открито проучване с едно рамо (n=127), 60 пациенти с разширен олигоартрит (РО) (15 пациенти на възраст от 2 до 4 години, 23 пациенти на възраст от 5 до 11 години и 22 пациенти на възраст от 12 до 17 години), 38 пациенти с ентезит-свързан артрит (от 12 до 17
години) и 29 пациенти с псориатичен артрит (от 12 до 17 години), са лекувани с Enbrel с доза от 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилагана веднъж седмично в продължение на 12 седмици. Във всеки от подтиповете ЮИА, повечето пациенти отговарят на ACR Pedi 30 критериите и показват клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на болезнените стави и общата оценка на лекаря. Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в другите проучвания при ЮИА.
От 127 пациенти в основното проучване 109 участват в открито продължение на проучването и са проследени за допълнителни 8 години за общо до 10 години. В края на продължението на проучването 84/109 (77%) пациенти завършват проучването; 27 (25%), докато активно приемат Enbrel, 7 (6%) са оттеглени от лечението поради леко/неактивно заболяване; 5 (5%) започват отново Enbrel след по-ранно оттегляне от лечението; а 45 (41%) спират Enbrel (но остават под наблюдение); 25/109 (23%) пациенти прекратяват окончателно участието си в проучването.
Постигнатите подобрения на клиничния статус в основното проучване по принцип се поддържат за всички крайни точки за ефикасност по време на целия период на проследяване. Пациентите, активно приемащи Enbrel, имат възможност да се включат в незадължителен период на оттегляне-повторно лечение, след като се включат в продължението на проучването въз основа на изследователската оценка на клиничния отговор. 30 пациенти влизат в периода на оттегляне. При 17 пациенти се съобщава за обостряне (дефинирано като ≥ 30% влошаване на най-малко 3 от 6 ACR Pedi компонента с ≥ 30% подобрение на не повече от 1 от оставащите 6 компонента и най- малко 2 активни стави); медианата на времето до обостряне след оттегляне на Enbrel е 190 дни.
13 пациенти са лекувани отново и медианата на времето до повторно лечение след оттегляне е изчисленa на 274 дни. Поради малкия брой данни тези резултати трябва да се интерпретират с повишено внимание.
Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в основното проучване.
Не са извършвани проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит за оценка на ефектите на продължената терапия с Enbrel при пациенти, които не отговарят в рамките на 3 месеца след започване на лечение с Enbrel. В допълнение не са извършвани проучвания за оценка на ефектите от намаляване на препоръчителната доза Enbrel след дългосрочна употреба при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит.
Педиатрични пациенти с плакатен псориазис
Ефикасността на Enbrel е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 211 педиатрични пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (дефиниран чрез sPGA скор ≥ 3, включващ ≥ 10% от BSA, и PASI ≥ 12).
Включените пациенти са с анамнеза за получена фототерапия или системна терапия или са неадекватно контролирани с локална терапия.
Пациентите получават Enbrel 0,8 mg/kg (до 50 mg) или плацебо веднъж седмично за 12 седмици. На 12-ата седмица повече пациенти, рандомизирани на Enbrel, имат положителен отговор за ефикасност (напр., PASI 75), отколкото рандомизираните на плацебо.
Резултати при плакатен псориазис в детска възраст за 12 седмици| Enbrel0,8 mg/kg веднъж седмично | Плацебо | |
| (N = 106) | (N = 105) | |
| PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) |
| PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) |
| sPGA “чисто” или “минимално”, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) |
Съкращение: sPGA-static Physician Global Assessment
a. p < 0,0001 в сравнение с плацебо
След 12-седмичния период на двойносляпо лечение всички пациенти получават Enbrel 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично допълнително за още 24 седмици. Отговорите, наблюдавани в открития период, са подобни на наблюдаваните в двойнослепия период.
По време на период на рандомизирано отнемане значително повече пациенти, повторно рандомизирани на плацебо, претърпяват рецидив на заболяването (загуба на PASI 75 отговора) в сравнение с пациенти, повторно рандомизирани на Enbrel. При продължаване на терапията отговорите се запазват до максимум 48 седмици.
Дългосрочната безопасност и ефективност на Enbrel 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично са оценени в отворено разширено проучване със 181 педиатрични пациенти с плакатен псориазис в продължение на 2 години след 48-та седмица, дискутирана по-горе. Дългосрочният опит с Enbrel обикновено е сравним с оригиналното 48-седмично проучване и не предоставя нови данни за безопасност.
Възрастни пациенти с ревматоиден артрит
Ефикасността на Enbrel е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява 234 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, които са имали неуспешно лечение с поне едно, но не повече от четири от модифициращите заболяването антиревматоидни средства (МБАРС). Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg Enbrel или плацебо подкожно два пъти седмично в продължение на 6 последователни месеца. Резултатите от това контролирано проучване се изразяват в процентно подобрение на ревматоидния артрит, като се използват критериите за отговор на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology) (ACR).
Отговорите ACR 20 и 50 са по-високи при пациентите, лекувани с Enbrel, на 3-я и 6-я месец, отколкото при пациентите, получавали плацебо (ACR 20: Enbrel 62% и 59%, плацебо 23% и 11% съответно на 3-я и 6-я месец: ACR 50: Enbrel 41% и 40%, плацебо 8% и 5% съответно на 3-я и 6-я месец; p<0,01 Enbrel спрямо плацебо във всички времеви моменти както за ACR 20, така и ACR 50 отговора).
Приблизително 15% от лицата, които получават Enbrel, достигат ACR 70 отговор на 3-я и 6-я месец към по-малко от 5% от лицата в рамото на плацебо. Измежду пациентите, получаващи Enbrel, клиничните отговори обикновено се наблюдават в рамките на 1 до 2 седмици след започване на терапията и почти винаги възникват до 3-я месец. Наблюдава се дозов отговор. Резултатите с 10 mg са междинни между плацебо и 25 mg. Enbrel е значимо по-добър от плацебо по всички компоненти на критериите на ACR, както и по другите мерки за активност на заболяването при ревматоидния артрит, които не са включени в критериите за отговор на ACR като сутрешната скованост. Въпросникът за оценка на здравето (Health Assessment Questionnaire) (HAQ), който включва инвалидност, виталност, психично здраве, общо здравословно състояние и подразделите на свързаното с артрита здравословно състояние, е прилаган на всеки 3 месеца по време на проучването. Всички подраздели на HAQ са подобрени при пациентите, лекувани с Enbrel, в сравнение с контролите на 3-я и 6-я месец.
След спиране на Enbrel симптомите на артрита обикновено се възобновяват в рамките на един месец. Въз основа на резултатите от откритите проучвания възобновяването на лечението с Enbrel след спирането му за максимум 24 месеца води до същите по величина отговори, както при пациентите, които получават Enbrel без прекъсване на терапията. Продължителни трайни отговори се наблюдават за максимум 10 години в откритите разширени проучвания, когато пациентите са получавали Enbrel без прекъсване.
Ефикасността на Enbrel е сравнена с метотрексат при едно рандомизирано, активно- контролирано проучване със заслепени рентгенографски оценки като първична крайна точка при 632 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (< 3 години давност), които никога не са получавали лечение с метотрексат. Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg Enbrel подкожно два пъти седмично за максимум 24 месеца. Дозите метотрексат са увеличавани от 7,5 mg/седмица до максимум 20 mg/седмица през първите 8 седмици от проучването и са прилагани в продължение на 24 месеца. Клинично подобрение, включително начало на действието в рамките на 2 седмици, с Enbrel 25 mg е подобно на наблюдаваното при предхождащите проучвания и е поддържано за 24 месеца. На изходното ниво пациентите имат умерена степен на инвалидност със средни HAQ скорове от 1,4 до 1,5. Лечението с Enbrel 25 mg води до значително подобрение на 12-я месец, като около 44% от пациентите постигат нормален HAQ скор (по-малко от 0,5). Тази полза се подържа до 2-та година от това проучване.
При това проучване структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се изразява като промяна в общия скор (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скора за ерозиите и скора за стесняване на ставната цепка (Joint Space Narrowing, JSN). Рентгенографските снимки на ръката/китката и ходилото са разчитани на изходното ниво и на 6-я, 12-я и 24-я месец. Дозата от 10 mg Enbrel има съответно по-слаб ефект върху структурното увреждане отколкото дозата от
25 mg. Enbrel 25 mg има значимо превъзходство спрямо метотрексат за скоровете за ерозиите както на 12-я, така и на 24-я месец. Разликите в TSS и JSN не са статистически значими между метотрексат и Enbrel 25 mg. Резултатите са показани на фигурата по-долу.
24 месеца
2,2
1,2
1,3
0,9
0,6*
0,6
Рентгенографска прогресия: сравнение на Enbrel спрямо метотрексат при пациенти с РА с давност < 3 години12 месеца
1,3
0,8
0,9
0,4* 0,4 0,4
Промяна от изходното ниво
2,5
2,5
2,0 2,0
1,5
1,0
0,5
1,5
1,0
0,5
0,0
0,0
TSS Ерозии JSN TSS Ерозии JSN
метотрексат Enbrel 25 mg
*p < 0,05
При едно друго активно-контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване са сравнени клиничната ефикасност, безопасността и рентгенографската прогресия при пациенти с РА, лекувани само с Enbrel (25 mg два пъти седмично), само с метотрексат (7,5 до 20 mg седмично, медиана на дозата 20 mg) и на комбинация от Enbrel и метотрексат, започнати едновременно, при 682 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит с давност от 6 месеца до 20 години (медиана 5 години), които са имали по-лош от задоволителния отговор към поне 1 модифициращо болестта антиревматично средство (МБАРС) с изключение на метотрексат.
Пациентите в терапевтичната група на Enbrel в комбинация с метотрексат имат значимо по- големи ACR 20, ACR 50, ACR 70 отговори и подобрение на скоровете DAS и HAQ както на
24-та, така и на 52-та седмица от пациентите в която и да е от групите на самостоятелна терапия (резултатите са показани в таблицата по-долу). След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за Enbrel в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с Enbrel и монотерапията с метотрексат.
Резултати за клинична ефикасност на 12-я месец: сравнение на Enbrel спрямо метотрексат спрямо Enbrel в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години| Крайна точка | Метотрексат | Enbrel | Enbrel + Метотрексат |
| (n = 228) | (n = 223) | (n = 231) | |
| ACR ОтговориaACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5% †,Φ |
| ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2% †,Φ |
| ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8% †,Φ |
| DAS |
| Изходен скорb | 5,5 | 5,7 |
| Скор на седмица 52b | 3,0 | 3,0 |
| Ремисияc | 14% | 18% |
5,5
2,3†,Φ
37%†,Φ
HAQИзходно ниво 1,7 1,7 1,8
Седмица 52 1,1 1,0 0,8†,Φ
a: Пациентите, които не завършват 12 месеца в проучването, се приемат за нон-респондери. b: Стойностите за Скора за активност на заболяването (DAS) са средни.
c: Ремисията се дефинира като DAS<1,6
Чифтово сравнение на p-стойности: † = p < 0,05 за сравненията на Enbrel + метотрексат
спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на Enbrel + метотрексат спрямо Enbrel
Рентгенографската прогресия след 12 месеца е значимо по-малка в групата на Enbrel отколкото в групата на метотрексат, докато комбинацията е значимо по-добра от който и да е вид монотерапия при забавяне на рентгенографската прогресия (вж. фигурата по-долу).
Рентгенографска прогресия: сравнение на Еnbrel спрямо метотрексат спрямо Еnbrel в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години (резултати на 12-я месец)2,80
Метотрексат Enbrel
Enbrel + метотрексат
1,68
1,12
0,52*
0,21*
0,32
-0,30 †
-0,23 † ,Φ
-0,54 †,Φ
3,0
Промяна от изходното ниво
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
TSS Ерозии JSNЧифтово сравнение на p-стойности: * = p < 0,05 за сравнения на Enbrel спрямо метотрексат, † = p < 0,05 за сравнения на Enbrel + метотрексат спрямо метотрексат, и
Φ = p < 0,05 за сравнения на Enbrel + метотрексат спрямо Enbrel
Значими предимства за Enbrel в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с Enbrel и монотерапията с метотрексат се наблюдават също след 24 месеца. По подобен начин значимите предимства за монотерапията с Enbrel в сравнение с монотерапията с метотрексат също се наблюдават след 24 месеца.
При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина се разглеждат като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤0,5) на 24-я месец е по-висок в групата на Enbrel в комбинация с метотрексат в сравнение с групите само на Enbrel и само на метотрексат (съответно 62%, 50% и 36%; p<0,05). Разликата между Enbrel самостоятелно и метотрексат самостоятелно също е значима (p<0,05). Измежду пациентите, които завършват пълни 24 месеца на терапия при проучването, честотите на липса на прогресия са съответно 78%, 70% и 61%.
Безопасността и ефикасността на 50 mg Enbrel (две подкожни инжекции от 25 mg), прилаган веднъж седмично, са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 420 пациенти с активен РА. При това проучване 53 пациенти получават плацебо, 214 пациенти получават 50 mg Enbrel веднъж седмично, а 153 пациенти получават 25 mg Enbrel два пъти седмично. Профилите на безопасност и ефикасност на двата вида лечебни схеми с Enbrel са сравними на 8-та седмица по ефектите си върху признаците и симптомите на РА. Данните на 16-та седмица не показват сравнимост (не по-малка ефективност) между двете схеми.
Възрастни пациенти с плакатен псориазис
Enbrel се препоръчва за употреба при пациенти, както е дефинирано в точка 4.1. Пациентите, които „не успяват да отговорят” в таргетната група, са дефинирани чрез недостатъчен отговор (PASI<50 или PGA по-слаб от добър) или влошаване на заболяването по време на лечението, и които са получавали адекватна доза за достатъчно дълго време, за да се оцени отговора с поне една от трите налични основни видове системна терапия.
Ефикасността на Enbrel спрямо другите видове системна терапия при пациентите с умерено тежък до тежък псориазис (отговарящи на други видове системна терапия) не е оценявана при проучвания директно сравняващи Enbrel с други видове системна терапия. Вместо това безопасността и ефикасността на Enbrel са оценени при четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Първичната крайна точка за ефикасност и при четирите проучвания е частта от пациентите във всяка лечебна група, които постигат PASI 75 (т.е. поне 75% подобрение на скора от Psoriasis Area and Severity Index от изходното ниво) на 12-ата седмица.
Проучване 1 е фаза 2 проучване при пациенти с активен, но клинично стабилен плакатен псориазис, засягащ ≥ 10% от повърхността на тялото, които са на възраст ≥ 18 години. Сто и дванадесет (112) пациенти са рандомизирани да получават доза от 25 mg Enbrel (n=57) или плацебо (n=55) два пъти седмично за 24 седмици.
Проучване 2 оценява 652 пациенти с хроничен плакатен псориазис, като използва същите критерии за включване както проучване 1 с добавяне на минимална площ на псориазиса и индекс на тежест (PASI) 10 при скрининга. Enbrel се прилага в дози от 25 mg веднъж седмично, 25 mg два пъти седмично или 50 mg два пъти седмично за 6 последователни месеца. По време на първите 12 седмици от двойнослепия лечебен период пациентите получават плацебо или една от горните три дози Enbrel. След 12 седмици лечение пациентите в групата на плацебо започват заслепено лечение с Enbrel (25 mg два пъти седмично), а пациентите в групата на активно лечение продължават до 24-та седмица на дозата, към която първоначално са рандомизирани.
Проучване 3 оценява 583 пациенти и има същите критерии за включване както проучване 2. Пациентите в това проучване получават доза от 25 mg или 50 mg Enbrel или плацебо два пъти седмично за 12 седмици и след това всички пациенти получават открито лечение с 25 mg Enbrel два пъти седмично за допълнителни 24 седмици.
Проучване 4 оценява 142 пациенти и има същите критерии за включване като проучвания 2 и 3. Пациентите в това проучване получават доза от 50 mg Enbrel или плацебо веднъж седмично за 12 седмици и след това всички пациенти получават открито лечение с 50 mg Enbrel веднъж седмично за допълнителни 12 седмици.
При проучване 1 в групата на лечение с Enbrel значимо по-голяма част от пациентите са с PASI 75 отговор на 12-та седмица (30%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p<0,0001). На 24-та седмица 56% от пациентите в групата, лекувана с Enbrel, са постигнали PASI 75 в сравнение с 5% от получавалите плацебо пациенти. Основните резултати от проучвания 2, 3 и 4 са показани по-долу.
Отговори на пациентите с псориазис при проучвания 2, 3 и 4| Отгово р (%) | Проучване 2 | Проучване 3 | Проучване 4 | ||||||||
| Плацебо n = 166сед. 12 | ------------Enbrel----------25 mg 50 mgДПС ДПСn = n = n = n =162 162 164 164сед. сед. сед. сед.12 24a 12 24a | Плацебо n = 193сед. 12 | --------Enbrel-------25 mg 50 mgДПС ДПС n = 196 n = 196сед. 12 сед. 12 | Плацебо n = 46сед. 12 | -------Enbrel------50 mg 50 mgВС ВСn = 96 n = 90сед. 12 сед. 24a | ||||||
| PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 |
| PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 |
| DSGAb, чист или почтичист | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
*p ≤ 0,0001 в сравнение с плацебо
-
Не са правени статистически сравнения с плацебо на 24-ата седмица при проучвания 2 и 4, тъй като изходната група на плацебо започва да получава Enbrel 25 mg ДПС или 50 mg веднъж седмично от 13-ата седмица до 24-ата седмица.
-
Dermatologist Static Global Assessment. Чист или почти чист се дефинира като 0 или 1 по скалата от 0 до 5.
Измежду пациентите с плакатен псориазис, които получават Enbrel, значими отговори, в сравнение с плацебо, са видими по време на първата визита (2 седмици) и се поддържат през 24-те седмици от терапията.
Проучване 2 има период на отнемане на лекарството, по време на който пациентите, достигали подобрение на PASI от най-малко 50% на 24-та седмица, спират лечението. Пациентите са наблюдавани без лечение за поява на ребаунд ефект (PASI ≥ 150% от изходния) и за времето на рецидива (дефиниран като загуба на поне половината от постигнатото подобрение между изходното ниво и 24-та седмица). По време на периода на отнемане симптомите на псориазиса постепенно се появяват отново с медиана на времето до рецидива на заболяването от 3 месеца. Не се наблюдават ребаунд пристъп на заболяването и свързани с псориазиса сериозни нежелани реакции. Има известни доказателства в подкрепа на ползата от повторно лечение с Enbrel при пациенти, отговарящи първоначално на лечението.
При проучване 3 повечето пациенти (77%), които първоначално са рандомизирани на 50 mg два пъти седмично и са имали повишаване на дозата Enbrel на 12-та седмица до 25 mg два пъти седмично, поддържат своя PASI 75 отговор до 36-та седмица. За пациентите, които получават 25 mg два пъти седмично по време на проучването, PASI 75 отговорът продължава да се подобрява между седмици 12 и 36.
При проучване 4 в групата на лечение с Enbrel по-голям дял от пациентите са с PASI 75 в седмица 12 (38%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p<0,0001). За пациентите, получавали 50 mg веднъж седмично през цялото проучване, отговорите за ефикасност продължават да се подобряват, като 71% постигат PASI 75 на 24-ата седмица.
В продължителни (до 34 месеца) открити проучвания, при които Enbrel се прилага без прекъсване, клиничните отговори се запазват и безопасността е сравнима с по-краткосрочните проучвания.
Анализът на данните от клиничните проучвания не разкрива никакви болестни характеристики на изходно ниво, които биха помогнали на лекарите в избора на най-подходящия вариант на прилагане (с прекъсване или без прекъсване). Следователно изборът на лечение със или без прекъсване трябва да се базира на преценката на лекаря и нуждите на отделния пациент.
Антитела срещу Enbrel
Открити са антитела срещу етанерцепт в серума на някои пациенти, лекувани с етанерцепт. Всички антитела не са неутрализиращи и по правило са преходни. По всяка вероятност няма връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции.
При пациенти, лекувани с одобрени дози етанерцепт в клинични проучвания с продължителност до 12 месеца, кумулативният процент на антителата срещу етанерцепт е приблизително 6% от пациентите с ревматоиден артрит, 7,5% от пациентите с псориатичен артрит, 2% от пациентите с анкилозиращ спондилит, 7% от пациентите с псориазис, 9,7% от лицата с псориазис в детска възраст и 4,8% от пациентите с ювенилен идопатичен артрит.
Частта на пациентите, които развиват антитела срещу етанерцепт при по-продължителни проучвания (до 3,5 години), се увеличава с времето, в съответствие с очакванията. Поради преходния им характер обаче, честотата на антителата, открити във всяка точка за оценка, обикновено е под 7% при пациенти с ревматоиден артрит и при пациенти с псориазис.
В едно дългосрочно проучване при псориазис, в което пациентите получават 50 mg два пъти седмично в продължение на 96 седмици, честотата на антителата, наблюдавани във всяка точка за оценка, е приблизително 9%.
Стойностите на етанерцепт в серума са определяни чрез метода Ензимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), който може да открива реагиращите с ELISA продукти на разпад, както и изходното съединение.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Въпреки че има елиминиране на рентгеноактивността в урината след прилагане на рентгеномаркиран етанерцепт на пациенти и доброволци, не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.
Чернодробно увреждане
Не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Наличието на чернодробно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит
При едно проучване при протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с Enbrel на 69 пациенти (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,4 mg Enbrel/kg два пъти седмично за три месеца. Профилите на серумните концентрации са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Най-малките деца (4-годишна възраст) имат понижен клирънс (повишен клирънс, при преизчисляване спрямо теглото) в сравнение с по-големите деца (12-годишна възраст) и възрастни. Симулация на прилагането предполага, че докато по-големите деца (10-17-годишна възраст) ще имат серумни нива, близки до тези, наблюдавани при възрастни, то по-малките деца ще имат явно по-ниски нива.
Педиатрични пациенти с плакатен псориазис
На пациенти с плакатен псориазис в детска възраст (на възраст от 4 до 17 години) се прилага 0,8 mg/kg (до максимална доза от 50 mg седмично) етанерцепт веднъж седмично за максимум 48 седмици. Средните серумни най-ниски концентрации при стационарно състояние са в диапазона от 1,6 до 2,1 mcg/ml на 12-ата, 24-тата и 48–ата седмица. Тези средни концентрации при пациенти с плакатен псориазис в детска възраст са подобни на концентрациите, наблюдавани при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (лекувани с 0,4 mg/kg етанерцепт два пъти седмично до максимална доза от 50 mg седмично). Тези средни концентрации са подобни на наблюдаваните при възрастни пациенти с плакатен псориазис, лекувани с 25 mg етанерцепт два пъти седмично.
Възрастни
Абсорбция
Етанерцепт се абсорбира бавно от мястото на подкожната инжекция, като достига максимална концентрация приблизително 48 часа след еднократна доза. Абсолютната бионаличност е 76%. При двукратно седмично прилагане се очаква стационарните концентрации да са приблизително два пъти над наблюдаваните след единични дози. След еднократна подкожна доза от 25 mg Enbrel средната максимална серумна концентрация, наблюдавана при здрави доброволци, е
1,65 ± 0,66 µg/ml и площта под кривата е 235 ± 96,6 µg•hr/ml.Профилите на средните серумни концентрации в стационарно състояние при лекувани пациенти с РА са Cmax 2,4 mg/l, спрямо
2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l, спрямо 1,4 mg/l и парциална AUC 297 mgh/lq спрямо 316 mgh/lq съответно за 50 mg Enbrel веднъж седмично (n=21)q спрямо 25 mg Enbrel два пъти седмично (n=16). При едно открито кръстосано проучване с еднократна доза и два вида лечение при здрави доброволциq етанерцепт, прилаган като еднократна инжекция от 50 mg/ml, се оказва биоеквивалентен на две едновременно приложени инжекции по 25 mg/ml.
При един популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с анкилозиращ спондилит AUC на етанерцепт в стационарно състояние са съответно 466 µghr/ml и 474 µghr/ml за 50 mg Enbrel веднъж седмично (N = 154) и 25 mg два пъти седмично (N = 148).
Разпределение
Необходима е биекспоненциална крива, за да се опише кривата на концентрацията на етанерцепт във времето. Централният обем на разпределение на етанерцепт е 7,6 l, докато обемът на разпределение в стационарно състояние е 10,4 l.
Елиминиране
Етанерцепт се очиства бавно от организма. Полуживотът е дълъг, приблизително 70 часа. Клирънсът е приблизително 0,066 l/час при пациентите с ревматоиден артрит, който е малко по- нисък от обема от 0,11 l/час, наблюдаван при здрави доброволци. Освен това фармакокинетиката на Enbrel при пациенти с ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и плакатен псориазис е сходна.
Липсва явна фармакокинетична разлика между мъже и жени.
Линейност
Пропорционалността на дозата не е оценявана официално, но няма привидно насищане на клирънса в дозовия диапазон.
Фармацевтични данни - Enbrel 10 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години
От микробиологична гледна точка разтвореният лекарствен продукт трябва да се използва веднага. След разтваряне химична и физична стабилност в периода на използване е доказана за 6 часа при температура до 25ºC.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Enbrel може да се съхранява при температура не повече от 25°C за еднократен период до четири
седмици; след това той не трябва да се поставя отново в хладилник. Enbrel трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на четири седмици след изваждане от хладилника.
За условията на съхранение на реконституирания лекарствен продукт вижте точка 6.3.
Флакони от безцветно стъкло (2 ml, стъкло тип I) с гумени запушалки, алуминиеви обкатки и отчупващи се пластмасови капачета. Enbrel се предлага с предварително напълнени спринцовки, съдържащи вода за инжекции. Спринцовките са от стъкло тип I. Капачката на спринцовката съдържа сух естествен каучук (латекс) (вж. точка 4.4). Картонените опаковки съдържат 4 флакона Enbrel, 4 предварително напълнени спринцовки с вода за инжекции, 4 игли, 4 адаптора за флакон и 8 тампона, напоени със спирт.
Указания за употреба и работа
Преди употреба Enbrel се разтваря с 1 ml бактериостатична вода за инжекции и се прилага чрез подкожна инжекция. Разтворът трябва да е бистър и безцветен до бледожълт или бледокафяв, без бучици, люспички или частици. Във флакона може да остане известно количество бяла пяна – това е нормално. Enbrel не трябва да се използва, ако целият прах във флакона не се разтвори до 10 минути. В такъв случай започнете отново с друг флакон.
Подробни указания за приготвянето и приложението на разтворения флакон с Enbrel са дадени в листовката, точка 7 „Указания за употреба”.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.