EMEND 125 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - EMEND 125 mg
Предотвратяване на гадене и повръщане, свързани със силно и умерено еметогенна химиотерапия при карцином при възрастни и юноши на възраст над 12 години.
EMEND 80 mg/125 mg се дава като част от комбинирано лечение (вж точка 4.2).
Дозировка
Възрастни
EMEND се прилага в продължение на 3 дни като част от схема, която включва кортикостероид и 5-HT3 антагонист. Препоръчителната доза е 125 mg перорално един път дневно един час преди химиотерапия в Ден 1 и 80 mg перорално един път дневно в Ден 2 и 3 сутрин.
Представените по-долу схеми се препоръчват при възрастни за предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с еметогенна химиотерапия при карцином:
Силно еметогенна химиотерапевтична схема
| Ден 1 | Ден 2 | Ден 3 | Ден 4 | |
| EMEND | 125 mg перорално | 80 mg перорално | 80 mg перорално | не се прилага |
| Дексаметазон | 12 mg перорално | 8 mg перорално | 8 mg перорално | 8 mg перорално |
| 5-HT3антагонисти | Стандартни дози 5-HT3 антагонисти. За подходящото дозиране на избрания5-HT3 антагонист вижте продуктовата информация | не се прилага | не се прилага | не се прилага |
Дексаметазон трябва да се прилага 30 минути преди химиотерапията в Ден 1 и сутринта в Ден 2 до 4. Дозата дексаметазон трябва да е съобразена с взаимодействията на активното вещество.
Умерено еметогенна химиотерапевтична схема
| Ден 1 | Ден 2 | Ден 3 | |
| EMEND | 125 mg перорално | 80 mg перорално | 80 mg перорално |
| Дексаметазон | 12 mg перорално | не се прилага | не се прилага |
| 5-HT3 антагонисти | Стандартни дози5-HT3 антагонисти. За подходящото дозиране на избрания 5-HT3 антагонист вижте продуктовата информация | не се прилага | не се прилага |
Дексаметазон трябва да се прилага 30 минути преди химиотерапията в Ден 1. Дозата дексаметазон трябва да е съобразена с взаимодействията на активното вещество.
Педиатрична популация
Юноши (на възраст от 12 до 17години)
EMEND се прилага в продължение на 3 дни като част от схема, която включва 5-HT3 антагонист. Препоръчителната доза EMEND капсули е 125 mg перорално в Ден 1 и 80 mg перорално в Ден 2 и 3. EMEND се прилага перорално, един час преди химиотерапия в Ден 1, 2 и 3 Aко не се провежда химиотерапия на Ден 2 и 3, EMEND трябва да се приема сутрин. За подходящото дозиране на избрания5-HT3 антагонист вижте кратката характеристика на продукта (КХП). Ако се приложи кортикостероид, например дексаметазон, едновременно с EMEND, дозата на кортикостероида трябва да бъде намалена приблизително с 50 % от обичайната доза (вж. точки 4.5 и 5.1).
Безопасността и ефикасността на капсулите от 80 mg и 125 mg не са доказани при деца на възраст под 12 години. Липсват данни. Вижте КХП на праха за перорална суспензия за подходящо дозиране при новородени, кърмачета, и деца на възраст от 6 месеца до под
12 години.
Общи
Данните за ефикасност при комбиниране с други кортикостероиди и 5-HT3 антагонисти са ограничени. За допълнителна информация относно едновременното приложение с кортикостероиди вижте точка 4.5. Моля, прочетете КХП на съответните 5-HT3 антагонисти.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2.).
Пол
Не се налага коригиране на дозата в зависимост от пола (вж. точка 5.2.)
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти с терминално бъбречно заболяване, подложени на хемодиализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Данните при пациенти с умерено чернодробно увреждане са ограничени, а при пациенти с тежко чернодробно увреждане няма данни. Апрепитант трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж точки 4.4 и 5.2).
Начин на приложение
Твърдата капсула трябва да се поглъща цяла. EMEND може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение с пимозид, терфенадин, астемизол или цисаприд (вж. точка 4.5).
Пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане
Данните при пациенти с умерено чернодробно увреждане са ограничени, а при пациенти с тежка форма на чернодробно увреждане няма данни. EMEND трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж точка 5.2).
CYP3A4 взаимодействия
EMEND трябва да се прилага внимателно при пациенти, получаващи едновременно перорално прилагани активни вещества, които се метаболизират основно чрез CYP3A4 и с ограничен терапевтичен обхват, като циклоспорин, такролимус, сиролимус, евролимус, алфетанил, диерготамин, ерготамин, фентанил и хинидин (вж. точка 4.5). Освен това, съпътстващо лечение с иринотекан или алкалоиди, производни на моравото рогче трябва да се провежда особено внимателно, тъй като комбинацията може да доведе до повишена токсичност.
Едновременно приложение с варфарин (CYP2C9 субстрат)
При пациенти на продължително лечение с варфарин, международното нормализирано отношение (International Normalised Ratio, INR) би следвало да бъде мониторирано непрекъснато по време на лечение с EMEND и 14 дни след всяка 3-дневна схема с EMEND (вж. точка 4.5).
Едновременно приложение с хормонални контрацептиви
Ефикасността на хормоналните контрацептиви може да бъде намалена по време и до 28 дни след приложение на EMEND. Трябва да се прилагат алтернативни нехормонални допълнителни методи за контрацепция по време на лечение с EMEND и 2 месеца след последната доза EMEND (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
EMEND капсули съдържат захароза. Пациентите с редки наследствени проблеми на фруктозна
непоносимост, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Апрепитант (125 mg/80 mg) е субстрат, умерен инхибитор и индуктор на CYP3A4. Апрепитант e също индуктор на CYP2C9. По време на лечение с EMEND, CYP3A4 се потиска. След края на лечението, EMEND причинява преходно слабо индуциране на CYP2C9, CYP3A4 и глюкурониране. При апрепитант не се наблюдава взаимодействие с транспортера P- гликопротеин, което се доказва от липсата на взаимодействие на апрепитант с дигоксин.
Ефект на апрепитант върху фармакокинетиката на други активни вещества
CYP3A4 инхибиране
Като умерен инхибитор на CYP3A4, апрепитант (125 mg/80 mg) може да повиши плазмените концентрации на перорално, едновременно прилагани активни вещества, които се метаболизират се чрез CYP3A4. Общата експозиция на перорално прилагани субстрати на CYP3A4 може да се увеличи приблизително 3 пъти по време на 3-дневно лечение с EMEND; очаква се ефектът на апрепитант върху плазмените концентрации на интравенозно прилагани субстрати на CYP3A4 да е по-слаб. EMEND не трябва да се използва едновременно с пимозидин, терфенадин, астемизол или цисаприд (вж.точка 4.3). Потискането на CYP3A4 от апрепитант може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на тези активни вещества, които могат да причинят сериозни или животозастрашаващи реакции. Препоръчва се повишено внимание при едновременно прилагане на EMEND и перорално приложени активни вещества, които се метаболизират главно през CYP3A4 и с ограничен терапевтичен обхват, като циклоспорин, такролимус, сиголимус, евролимус, алфентанил, диерготамине, ерготамине, фентанил и гуидин (вж. точка 4.4).
Кортикостероиди
Дексаметазон: Обичайната перорална доза дексаметазон трябва да се понижи с приблизително 50 % при едновременното приложение със схема с EMEND 125 mg/80 mg. Дозата дексаметазон при клинични изпитвания с индуцирани от химиотерапия гадене (CINV) и повръщане е избрана като се имат предвид взаимодействията на активното вещество (вижте точка 4.2). EMEND, прилаган в схема по 125 mg с дексаметазон, прилаган едновременно перорално в доза 20 mg в Ден 1, и EMEND, прилаган като 80 mg/ден с дексаметазон, прилаган едновременно перорално 8 mg в Ден 2 до 5, увеличава AUC на дексаметазон, субстрат на CYP3A4, 2.2 пъти в Ден 1 и 5.
Метилпреднизолон: Обичайната интравенозно прилагана доза метилпреднизолон трябва да бъде намалена приблизително с 25 %, а обичайната перорална доза метилпреднизолон трябва да бъде намалена приблизително с 50 % при едновременно приложение със схема с EMEND 125 mg/80 mg. EMEND, прилаган в схема в по 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, увеличава AUC на метилпреднизолон, субстрат на CYP3A4, 1,3 пъти в Ден 1 и 2,5 пъти в Ден 3, когато метилпреднизолон се прилага едновременно интравенозно като 125 mg в Ден 1 и перорално като 40 mg в Ден 2 и 3.
При продължително лечение с метилпреднизолон, AUC на метилпреднизолон може да намалее в по-късен момент в рамките на 2 седмици след започване на доза EMEND поради индуциращия ефект на апрепитант върху CYP3A4. Може да се очаква този ефект да бъде по- изразен при перорално прилаган метилпреднизолон.
Химиотерапевтични лекарствени продукти
При фармакокинетични проучвания EMEND, прилаган като схема по 125 mg в Ден 1 и
80 mg/ден в Ден 2 и 3, не повлиява фармакокинетиката на доцетаксел, прилаган интравенозно в Ден 1, или на винорелбин, прилаган интравенозно в Ден 1 или Ден 8. Тъй като ефектът на
EMEND върху фармакокинетиката на перорално прилагани субстрати на CYP3A4 е по-голям от ефекта на EMEND върху фармакокинетиката на интравенозно прилагани субстрати на CYP3A4, не може да се изключи взаимодействие при перорално прилагани химиотерапевтични лекарствени продукти, метаболизирани основно или частично чрез CYP3A4 (напр. етопозид, винорелбин). Препоръчва се повишено внимание и може да е уместно допълнително наблюдение при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, метаболизирани основно или частично чрез CYP3A4 (вж. точка 4.4). Постмаркетингови събития, свързани с невротоксичност, се съобщават като възможна нежелана реакция към ифосфамид, след едновременно приложение на апрепитант и ифосфамид.
Имуносупресори
По време на 3-дневния CINV режим се очаква преходно умерено повишаване, последвано от слабо понижаване в експозицията на имуносупресорното метаболизиране на CYP3A4 (т.е. циклоспорин, такролимус, евролимус и сиролимус). Предвид кратката продължителност на 3- дневната схема и с ограничени време-зависими промени в експозицията, не се препоръчва намаляване на дозата на имуносупресорите по време на 3 дневното едновременно приложение с EMEND.
Мидазолам
Потенциалните ефекти на повишените плазмени концентрации на мидазолам или други бензодиазепини, метаболизирани чрез CYP3A4 (алпразолам, триазолам), би следвало да се
вземат предвид, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с EMEND (125 mg/80 mg).
EMEND увеличава AUC на мидазолам, чувствителен CYP3A4 субстрат, 2,3 пъти в Ден 1 и
3,3 пъти в Ден 5, когато едновременно се приложи с единична доза перорален мидазолам 2 mg
в Ден 1 и 5 от схема с EMEND 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 до 5.
При друго проучване с интравенозно приложение на мидазолам, EMEND се прилага като 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, а мидазолам 2 mg се прилага интравенозно преди прилагането на 3-дневна схема с EMEND и в Дни 4, 8 и 15. EMEND увеличава AUC на мидазолам 25 % в Ден 4 и намалява AUC на мидазолам 19 % в Ден 8 и 4 % в Ден 15. Тези ефекти не се считат за клинично значими.
При трето проучване с интравенозно и перорално прилаган мидазолам, EMEND се прилага като
125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Дни 2 и 3, заедно с ондансетрон 32 mg в Ден 1, дексаметазон 12 mg в Ден 1 и 8 mg в Дни 2-4. Тази комбинация (т.e. EMEND, ондансетрон и дексаметазон) намалява AUC на пероралния мидазолам 16 % в Ден 6, 9 % в Ден 8, 7 % в Ден 15 и 17 % в Ден 22. Тези ефекти не се считат за клинично значими.
Завършено е и четвърто изпитване с интравенозно прилаган мидазолам и EMEND. Интравенозен мидазолам 2 mg се прилага 1 час след перорално приложение на единична доза EMEND 125 mg. Плазмената AUC на мидазолам се увеличава с 1,5 пъти. Този ефект не се счита за клинично значим.
Индукция
Като слаб индуктор на CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронирането, апрепитант може да понижи плазмените концентрации на субстрати, елиминирани по тези пътища, в рамките на две седмици след започване на лечението. Този ефект може да се прояви само след края на 3-дневна схема с EMEND. За субстрати на CYP2C9 и CYP3A4, индукцията е преходна, с максимален ефект достиган 3-5 дни след края на 3-дневното лечение с EMEND. Ефектът се задържа няколко дни, след което бавно отслабва и е клинично незначим след две седмици от спирането на лечението с EMEND. Лека индукция на глюкуронирането се наблюдава и при прилагане на 80 mg перорален апрепитант в продължение на 7 дни. Няма данни за ефектите върху CYP2C8 и CYP2C19. Препоръчва се повишено внимание при приложение през същия период от време на варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или други лекарствени продукти, за които е
известно, че се метаболизират чрез CYP2C9.
Варфарин
При пациенти на продължително лечение с варфарин, протромбиновото време (INR) би следвало да се проследява стриктно при лечение с EMEND и 2 седмици след всяка 3-дневна схема на лечение с EMEND за индуцирани от химиотерапия гадене и повръщане (вж.
точка 4.4). Когато на здрави индивиди, които са стабилизирани на продължително лечение с варфарин, се приложи единична доза 125 mg EMEND в Ден 1, последвана от 80 mg/ден в Ден 2 и 3, няма ефект на EMEND върху плазмената AUC на R(+) или S(-) варфарин, определени в Ден 3; в същото време има 34 % понижение в най-ниската концентрация на S(-) варфарин (субстрат на CYP2C9), съпроводено с 14 % понижение на INR 5 дни след края на лечението с
EMEND.
Толбутамид
EMEND, прилаган в доза 125 mg в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, намалява AUC на толбутамид (субстрат на CYP2C9) с 23 % в Ден 4, 28 % в Ден 8 и 15 % в Ден 15, когато единична доза толбутамид от 500 mg се приложи перорално преди прилагането на 3-дневна схема с EMEND и в Ден 4, 8 и 15.
Хормонални контрацептиви
Ефикасността на хормоналните контрацептиви може да бъде понижена по време и до 28 дни след приложение на EMEND. Трябва да се прилагат алтернативни нехормонални допълнителни методи на контрацепция по време на лечение с EMEND и 2 месеца след последната доза
EMEND.
При клинично проучване единична доза перорален контрацептив, съдържащ етинил естрадиол и норетиндрон, се прилага в Ден 1 до 21 с EMEND, прилаган като схема по 125 mg в Ден 8 и 80 mg/ден в Ден 9 и 10, с ондансетрон 32 mg интравенозно в Ден 8 и перорален дексаметазон, прилаган като 12 mg в Ден 8, и 8 mg/ден в Ден 9, 10 и 11. През периода между Ден 9 и 21 на това проучване има понижение до 64 % в междинните концентрации на етинил естрадиол и понижение до 60 % в междинните концентрации на норетиндрон.
5-HT3антагонисти
При клинични проучвания за взаимодействие апрепитант не показва клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ондансетрон, гранисетрон или хидродоласетрон (активният метаболит на доласетрон).
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на апрепитант Едновременното приложение на EMEND с активни вещества, които потискат CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и протеазен инхибитор) трябва да става внимателно, тъй като се очаква комбинирането да доведе до неколкократно повишение на плазмени концентрации на апрепитант (вж. точка 4.4).
Едновременното приложение на EMEND с активни вещества, които силно индуцират CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), трябва да се избягва, тъй като комбинацията води до понижени плазмени концентрации на апрепитант, което може да доведе до по-ниска ефикасност на EMEND. Едновременното приложение на EMEND и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), не се препоръчва.
Кетоконазол
Когато единична доза от 125 mg EMEND се прилага в Ден 5 от 10-дневна схема с 400 mg/ден кетоконазол, силен CYP3A4 инхибитор, AUC на апрепитант се увеличава приблизително
-
пъти, а средният терминален полуживот на апрепитант се удължава приблизително 3 пъти.
Рифампицин
Когато единична доза от 375 mg апрепитант се приложи в Ден 9 от 14-дневна схема с
600 mg/ден рифампицин, силен CYP3A4 индуктор, се понижава AUC на апрепитант с 91 %, а
средният терминален полуживот с 68 %.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са проведени само при възрастни.
Контрацепция при мъже и жени
По време на и 28 дни след приложението на EMEND, ефикасността на хормоналните контрацептиви може да бъде понижена. По време на лечението с EMEND и 2 месеца след приема на последната доза трябва да се използват алтернативни нехормонални допълнителни методи за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.5).
Бременност
Няма клинични данни за експозиция на апрепитант при бременни. Потенциалът на апрепитант за репродуктивна токсичност не е напълно определен, тъй като при проучвания при животни не биха могли да се достигнат нива на експозиция над терапевтичните при хора след дози от
125 mg/80 mg. Тези проучвания не показват наличието на преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременност, ембрионално/фетално развитие, раждане или постнатално развитие (вж. точка 5.3). Потенциалните ефекти на промените в неврокининовата регулация върху репродукцията не са известни. EMEND не трябва да се използва по време на бременност, ако това не е категорично необходимо.
Кърмене
Апрепитант се екскретира в млякото при плъхове с лактация. Не е известно дали апрепитант се екскретира в кърмата при хора; поради това при лечение с EMEND не се препоръчва кърмене.
Фертилитет
Потенциалът на апрепитант за въздействие върху фертилитета не е напълно определен, защото при проучванията при животни не биха могли да се достигнат нива на експозиция над терапевтичните при хора. Тези проучвания върху фертилитета не показват наличието на преки или косвени вредни ефекти по отношение на поведението при чифтосване, фертилитета, ембрионалното/феталното развитие или броя и подвижността на сперматозоидите (вж.
точка 5.3).
EMEND може да повлияе незначително способността за шофиране, колоездене и работа с машини. След приложение на EMEND може да се появят замайване и умора (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на апрепитант е оценен при близо 6 500 възрастни в повече от
50 проучвания и 184 деца и юноши в две основни педиатрични клинични изпитвания.
Най-често съобщаваните нежелани реакции, с по-висока честота при възрастни, лекувани по схема с апрепитант, отколкото при стандартно лечение, при пациенти на силно еметогенна химиотерапия (СЕХ), са: хълцане (4,6 % срещу 2,9 %), повишени стойности на аланин аминотрансфераза (ALT) (2,8 % срещу 1,1 %), запек (2,4 % срещу 2,0 %), главоболие (2,2 % срещу 1,8 %) и намален апетит (2,0 % срещу 0,5 %). Най-често наблюдаваната нежелана реакция, по-често срещана при пациенти, лекувани по схема с апрепитант, отколкото при стандартно лечение, при пациенти на умерено еметогенна химиотерапия (УЕХ), е умора (1,4 % срещу 0,9 %).
Най-често съобщаваните нежелани реакции, с по-висока честота при педиатрични пациенти, лекувани по схема с апрепитант, отколкото при тези на контролна схема, получили еметогенна
химиотерапия при карцином са: хълцане (3,3 %срещу 0,0 %) и зачервяване (1,1 % срещу 0,0 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелан реакции са наблюдавани при сборен анализ на СЕХ и УЕХ проучвания с по- висока честота при апрепитант, отколкото при стандартно лечение при възрастни или педиатрични пациенти,или при постмаркетингова употреба. Категориите за честота, представени в таблицата, се базират на проучвания при възрастни; честотите, наблюдавани в педиатричните проучвания, са сходни или по-ниски, освен ако не са представени в таблицата. Някои по-редки нежелани реакции при възрастната популация не са наблюдавани в педиатричните проучвания.
Честотата на реакциите се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Нежелана лекарствена реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | кандидоза, стафилококова инфекция | редки |
| Нурешения на кръвта и лимфната система | фебрилна неутропения, анемия | нечести |
| Нарушения на имуннатасистема | реакции на свръхчувствителност,включително анафилактични реакции | с неизвестначестота |
| Нарушения на метаболизма и храненето | намален апетит | чести |
| полидипсия | редки | |
| Психични нарушения | тревожност | нечести |
| дезориентация, еуфорично настроение | редки | |
| Нарушения на нервната система | главоболие | чести |
| замайване, сънливост | нечести | |
| когнитивни нарушения, летаргия, дисгеузия | редки | |
| Нарушения на очите | конюнктивит | редки |
| Нарушения на ухото и лабиринта | тинитус | редки |
| Сърдечни нарушения | палпитации | нечести |
| брадикардия, сърдечно-съдово нарушение | редки | |
| Съдови нарушения | горещи вълни/ зачервяване | нечести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | хълцане | чести |
| орофарингеална болка, кихане, кашлица, постназална секреция, дразнене в гърлото | редки | |
| Стомашно-чревни нарушения | запек, диспепсия | чести |
| оригване, гадене†, повръщане†, гастроезофагеална рефлуксна болест, коремна болка, сухота в устата, подуванена корема | нечести | |
| перфорация на дуоденална язва, стоматит,раздуване на корема, твърди изпражнения, неутропеничен колит | редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив, акне | нечести |
| светочувствителни реакции, хиперхидроза, себорея, кожна лезия, сърбящ обрив, синдром наStevens-Johnson/токсична епидермална некролиза | редки | |
| сърбеж, уртикария | с неизвестна честота |
| Системо-органен клас | Нежелана лекарствена реакция | Честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | мускулна слабост, мускулни спазми | редки |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | дизурия | нечести |
| полакиурия | редки | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | умора | чести |
| астения, общо неразположение | нечести | |
| оток, дискомфорт в гърдите, нарушение в походката | редки | |
| Изследвания | повишена ALT | чести |
| повишена AST, повишена алкална фосфатаза в кръвта | нечести | |
| наличие на червени кръвни клетки в урината, понижен натрий в кръвта, понижено тегло, понижен бройнеутрофили, наличие на глюкоза в урината, повишено отделяне на урина | редки |
†Гадене и повръщане са параметри на ефикасност през първите 5 дни след прилагане на химиотерапия и се съобщават като нежелани реакции само след това.
Описание на избрани нежелани реакции
Профилите на нежеланите реакции при възрастни в Multiple-Cycle разширение на СЕХ и УЕХ изпитванията до 6 допълнителни цикъла химиотерапия са като цяло подобни на наблюдаваните в Цикъл 1.
В едно допълнително активно контролирано клинично проучване при 1 169 възрастни пациенти, получаващи апрепитант и СЕХ, профилът на нежеланите реакции като цяло е сходен с този, наблюдаван при другите изпитвания с апрепитант и СЕХ.
Не-CINV проучвания
Допълнителни нежелани реакции се наблюдават при възрастни пациенти, лекувани с единична доза от 40 mg апрепитант за постоперативно гадене и повръщане (ПОГП) с по-висока честота от тази при ондансетрон: болка в горната част на корема, абнормни коремни шумове, запек*, дизартрия, задух, хипоестезия, безсъние, миоза, гадене, сетивни смущения, стомашен дискомфорт, субилеус*, намалена зрителна острота, хрипове.
*Съобщени са при пациенти, приемащи по-висока доза апрепитант.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране, приложението на EMEND трябва да се преустанови и да се осигурят общо поддържащо лечение и наблюдение. Поради антиеметичното действие на апрепитант, повръщането, предизвикано от лекарствен продукт, може да се окаже неефикасно.
Апрепитант не може да се отстрани с хемодиализа.
Фармакологични свойства - EMEND 125 mg
Фармакотерапевтична група: Антиеметични средства и средства против гадене, ATC код:
A04AD12
Апрепитант е селективен антагонист с висок афинитет към човешките P неврокинин 1 (NK1) рецептори.
3-дневна схема на апрепитант при възрастни
При 2 рандомизирани, двойно-слепи проучвания с общо 1 094 възрастни пациенти на химиотерапия включваща цисплатин ≥ 70 mg/m2, апрепитант в комбинация със схема на ондансетрон/дексаметазон (вж. точка 4.2) се сравнява със стандартна схема (плацебо плюс ондансетрон 32 mg интравенозно прилаган в Ден 1 плюс дексаметазон 20 mg перорално в Ден 1 и 8 mg перорално два пъти дневно в Дни 2 и 4). Въпреки че е използвана в клинични изпитвания, ондансетрон 32 mg интравенозна доза не се препоръчва вече. За подходящото дозиране на избрания5-HT3 антагонист вижте продуктовата информация.
Ефикасността се базира на оценката на следния съставен показател: пълен отговор (определен като липса на епизоди на повръщане и не е използвано облекчаващо лечение) основно по време на Цикъл 1. Резултатите се оценяват за всяко отделно проучване и за двете проучвания заедно.
Обобщение на основните резултати от комбинирания анализ е представено в Таблица 1.
Таблица 1
Процент възрастни пациенти, получаващи силно еметогенна химиотерапия, които се повлияват от лечението, по лекувана група и фаза — Цикъл 1
| СхемаСЪСТАВНИ ПОКАЗАТЕЛИ с апрепитант | Стандартно лечение(N=524)† | Разлики* |
| (N=521)†% | % | % (95 % СІ) |
Пълно повлияване (липса на повръщане и не е използвано облекчаващо лечение)
| Общо (0-120 часа) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0, 25,8) |
| 0-24 часа | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9, 17,6) |
| 25-120 часа | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5, 26,1) |
ИНДИВИДУАЛНИ ПОКАЗАТЕЛИ
Без повръщане (липса на епизоди на повръщане, независимо от използване на облекчаващо лечение)
| Общо (0-120 часа) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4, 28,0) |
| 0-24 часа | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0, 17,5) |
| 25-120 часа | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0, 28,2) |
| Без значимо гадене (максимална стойност за VAS < 25 mm по скала от 0-100 mm) | ||||
| Общо (0-120 часа) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6, 12,8) |
| 25-120 часа | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5, 12,6) |
* Доверителните интервали се изчисляват без коригиране спрямо пол и съпътстващо лечение, които са включени в първичния анализ на съотношенията на шансовете и логистичните модели.
† При един пациент на схема с апрепитант има данни само за острата фаза и е изключен от общия анализ и анализа на късната фаза; при един пациент на стандартно лечение има данни за късната фаза и е изключен от общия анализ и от анализа на острата фаза.
Очакваното време до първо повръщане в комбинирания анализ е изобразено графично по
Kaplan-Meier на Фигура 1.
Фигура 1
Процент възрастни пациенти, получаващи силно еметогенна химиотерапия, които не са повръщали през дадения период – Цикъл 1
Статистически значими разлики в ефикасността се наблюдават при всяко от двете отделни изпитвания.
При същите две клинични изпитвания 851 възрастни пациенти продължават в Multiple-Cycle разширение до 5 допълнителни цикъла химиотерапия. Ефикасността на схемата с апрепитант се запазва през всички цикли.
При рандомизирано, двойносляпо изпитване с общо 866 възрастни пациенти (864 жени, 2 мъже), получавали химиотерапия, включваща циклофосфамид 750-1500 mg/m2 или
циклофосфамид 500-1500 mg/m2 и доксорубицин (≤ 60 mg/m2) или епирубицин (≤ 100 mg/m2), апрепитант в комбинация със схема ондансетрон/ дексаметазон (вж. точка 4.2) се сравнява със стандартно лечение (плацебо плюс ондансетрон 8 mg перорално (два пъти в Ден 1 и на 12 часа в Ден 2 и 3) плюс дексаметазон 20 mg перорално в Ден 1).
Ефикасността се базира на оценката на следния съставен показател: пълен отговор (определен като липса на епизоди на повръщане и не е използвано облекчаващо лечение) основно през Цикъл 1.
Обобщение на основните резултати от това проучване е показано в Таблица 2.
Таблица 2
Процент възрастни пациенти, които се повлияват от лечението по група и фаза — Цикъл 1 умерено еметогенна химиотерапия
СЪСТАВНИ ПОКАЗАТЕЛИ
Схема
с апрепитант (N = 433)†
%
Стандартно лечение (N = 424)
%
Разлики*
% (95 % СІ)
Пълно повлияване (липса на повръщане и не е използвано облекчаващо лечение)
| Общо (0-120 часа) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6, 15,0) |
| 0-24 часа | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7, 12,7) |
| 25-120 часа | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4, 13,0) |
ИНДИВИДУАЛНИ ПОКАЗАТЕЛИ
Без повръщане (липса на епизоди на повръщане, независимо от използвано на облекчаващо лечение)
| Общо (0-120 часа) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8, 23,2) |
| 0-24 часа | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1, 15,3) |
| 25-120 часа | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9, 17,5) |
| Без значимо гадене (максимална стойност за VAS < 25 mm по скала от 0-100 mm) | ||||
| Общо (0-120 часа) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1.3, 11,9) |
| 0-24 часа | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4.2, 6,8) |
| 25-120 часа | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2.6, 10,3) |
* Доверителните интервали се изчислявани без коригиране спрямо възраст (< 55 години, ≥ 55 години) и проучвана група, които са включени в първичния анализ на съотношенията на шансовете и логистичните модели.
† При един пациент на схема с апрепитант има данни само за острата фаза и е изключен от общия анализ и анализа на късната фаза.
При същото клинично изпитване 744 възрастни пациенти продължават в Multiple-Cycle разширение до 3 допълнителни цикъла химиотерапия. Ефикасността на схемата с апрепитант се запазва през всички цикли.
Във второ многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, с паралелни групи клинично изпитване схемата с апрепитант се съпоставя със стандартна терапия при 848 възрастни пациенти (652 жени, 196 мъже) на химиотерапия по схема, включваща всяка интравенозна доза оксалиплатин, карбоплатин, епирубицин, идарубицин, ифосфамид, иринотекан, даунорубицин, доксорубицин, циклофосфамид интравенозно (<1 500 mg/m2); или цитарабин интравенозно
(>1 g/m2). Пациентите, получаващи апрепитант по схема, са на химиотерапия за множество видове тумори, включително 52 % с рак на гърдата, 21 % с рак на стомашно-чревния тракт, включително рак на дебелото черво, 13 % с рак на белия дроб и 6 % с гинекологичен рак. Схемата с апрепитант, в комбинация със схемата с ондансетрон/дексаметазон (вж. точка 4.2), се сравнява със стандартно лечение (плацебо в комбинация с ондансетрон 8 mg перорално (два пъти в Ден 1 и на всеки 12 часа в Ден 2 и 3) плюс дексаметазон 20 mg перорално в Ден 1).
Ефикасността се базира на оценката на следните първична и ключова вторична крайна точка: без повръщане през целия период (0 до 120 часа след химиотерапия), оценка на безопасността и поносимостта на апрепитант по схема при гадене и повръщане, свързани с химиотерапия (CINV) и цялостно повлияване (определено като липса на повръщане и не е използвано облекчаващо лечение) през целия период (0 до 120 часа след химиотерапия). Освен това липса на значимо гадене през целия период (0 до 120 часа след химиотерапия) се оценява като експлораторна крайна точка, а в острите и късни фази като post-hoc анализ.
Обобщение на основните резултати от това проучване е показано в Таблица 3.
Таблица 3
Процент възрастни пациенти, които се повлияват от лечението по група и фаза за изпитване 2– Цикъл 1
Умерено еметогенна химиотерапия
Схема с апрепитант
(N= 425)
%
Стандартно лечение
(N= 406)
%
Разлики*
% (95 % CI)
| Пълно повлияване (липса на повръщане и не е използванооблекчаващо лечение) | ||||
| Общо (0-120 часа) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9, 18,9) |
| 0-24 часа | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0, 13,8) |
| 25-120 часа | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5, 16,3) |
| Без повръщане (липса на епизоди на повръщане, независимо от използване на облекчаващо лечение) | ||||
| Общо (0-120 часа) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9, 20,3) |
| 0-24 часа | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9, 12,7) |
| 25-120 часа | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1, 17,1) |
| Без значимо гадене (максимална стойност на VAS < 25 mm по скала 0- 100 mm) | ||||
| Общо (0-120 часа) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0, 13,4) |
| 0-24 часа | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2, 9,0) |
| 25-120 часа | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7, 11,5) |
* Доверителните интервали се изчисляват без коригиране спрямо пол и район, които са включени в първичния анализ, използващ логистичните модели.
Ползата от комбинираната терапия с апрепитант в цялата изследвана популация е отнесена главно за наблюдаваните резултати при пациенти със слаб контрол със стандартната схема, като например при жени, въпреки че резултатите са числено по-добри, независимо от възрастта, вида на тумора или пола. Пълното повлияване при схемата с апрепитант и стандартната терапия съответно са достигнати при 209/324 (65 %) и 161/320 (50 %) от жените и 83/101 (82 %) и 68/87 (78 %) от мъжете.
Педиатрична популация
В рандомизирано, двойносляпо клинично проучване, контролирано със сравнително активно вещество, в което сa включени 302 деца и юноши (на възраст от 6 месеца до 17 години) на умерено или силно еметогенна химиотерапия, схемата с апрепитант е сравнена с контролна схема за предпазване от CINV. Ефикасността на схемата с апрепитант е оценена в един цикъл (Цикъл 1). Пациентите са имали възможността да получат отворено лечение с апрепитант в последващите цикли (незадължителни Цикли 2-6); ефикасността обаче не е оценена в тези незадължителни цикли. Схемата с апрепитант при юноши на възраст от 12 до 17 години (n=47) се състои от EMEND капсули 125 mg перорално в Ден 1 и 80 mg/ден в Ден 2 и 3, в комбинация с ондастерон в Ден 1. Схемата с апрепитант при деца на възраст от 6 месеца до под 12 години (n=105) се състои от EMEND прах за перорална суспензия 3,0 mg/kg (до 125 mg) перорално в Ден 1 и 2,0 mg/kg (до 80 mg) перорално в Ден 2 и 3, в комбинация с ондансетрон в Ден 1.
Контролната схема при юноши на възраст от 12 до 17 години (n=48) и деца на възраст от
-
месеца до под 12 години (n=102) се състои от плацебо за апрепитант в Ден 1, 2 и 3, в комбинация с ондансетрон в Ден 1. EMEND или плацебо и ондастерон се прилагат съответно 1 час и 30 минути преди началото на химиотерапията. Интравенозният дексаметазон е разрешен като част от антиеметичната схема при педиатрични пациенти и от двете възрастови групи, по преценка на лекуващия лекар. Необходимо е намаляване на дозата дексаметазон
(50 %) при педиатрични пациенти, получили апрепитант. Не се налага намаляване на дозата при педиатрични пациенти на контролна схема на лечение. От педиатричните пациенти, 29 %,
получили схема с апрепитант и 28 %, получили контролна схема, саизползвали дексаметазон като част от схемата в Цикъл 1.
Антиеметичното действие на EMEND е оценено за 5-дневен период (120 часа) след започване на химиотерапията в Ден 1. Първичната крайна точка е пълен отговор в късната фаза (25 до 120 часа след началото на химиотерапията) в Цикъл 1. Обобщение на основните резултати са представени в Таблица 4.
Таблица 4
Брой(%) педиатрични пациенти с пълен отговор и без повръщане по терапевтична група и фаза – Цикъл 1 (Intent to treat популация)
| Схема с апрепитантn/m (%) | Контролна схемаn/m (%) | |
| ПЪРВИЧНА КРАЙНА ТОЧКА | ||
| Пълен отговор* – Късна фаза | 77/152 (50,7)† | 39/150 (26,0) |
| ДРУГИ ПРЕДВАРИТЕЛНО ОПРЕДЕЛЕНИ КРАЙНИ ТОЧКИ | ||
| Пълен отговор * – остра фаза | 101/152 (66,4)‡ | 78/150 (52,0) |
| Пълен отговор* – обща фаза | 61/152 (40,1)† | 30/150 (20,0) |
| Без повръщане§ – обща фаза | 71/152 (46,7)† | 32/150 (21,3) |
| * Пълен отговор = Без повръщане или гадене или позиви за повръщане и без прилагане на животоспасяващи лекарства.†p < 0,01 в сравнение с контролната схема.‡p < 0,05 в сравнение с контролната схема.§ Без повръщане = Без повръщане или гадене или позиви за повръщане.n/m = Брой пациенти с желан отговор/ брой пациенти, включени във времевата точка. Остра фаза: 0 до 24 часа след началото на химиотерапията.Късна фаза: 25 до 120 часа след началото на химиотерапията. Обща фаза: 0 до 120 часа след началота на химиотерапията. | ||
Изчисленото време до първото повръщане след началото на химиотерапията е по-дълго при схемата с апрепитант (изчислената медиана на времето до първото повръщане е 94,5 часа) в сравнение с групата на контролна схема (изчислената медиана на времето до първото повръщане е 26,0 часа), както е представено в кривите на Kaplan-Meier на Фигура 2.
Фигура 2
Време до първи епизод на повръщане след началото на приложение на химиотерапията -
педиатрични пациенти в общата фаза- Цикъл 1 (Intent to treat популация)
Анализ на ефикасността в субпопулациите в Цикъл 1 показва, че независимо от възрастовата категория, пола, употребата на дексаметазон за антиеметична профилактика и еметогенност при химиотерапия, схемата с апрепитант предоставя по-добър контрол от контролната схема по отношение на пълния отговор в крайните точки.
Апрепитант е с нелинейна фармакокинетика. С повишаване на дозата намаляват както клирънсът, така и абсолютната бионаличност.
Абсорбция
Средната абсолютна перорална бионаличност на апрепитант е 67 % за 80 mg капсула и 59 % за 125 mg капсула. Средната пикова плазмена концентрация (Cmax) на апрепитант се достига приблизително за 4 часа (tmax). Пероралното приложение на капсулата с приблизително 800 Kcal стандартна закуска води до 40 % повишение в AUC на апрепитант. Това повишение не се приема за клинично значимо.
Фармакокинетиката на апрепитант е нелинейна в целия диапазон клинични дози. При здрави млади хора повишението на AUC0-∞ е с 26 % по-високо от пропорционалното на увеличението на дозата за диапазона 80 mg и 125 mg, приложени еднократно в нахранено състояние.
След перорално приложение на единична доза от 125 mg EMEND в Ден 1 и 80 mg един път дневно в Ден 2 и 3, AUC0-24 часа (средна стойност±стандартно отклонение (SD)) е
19,6±2,5μgh/mlи 21,2±6.3 μgh /ml съответно в Ден 1 и 3. Cmax е 1,6±0,36 μg/ml и
1,4±0,22 μg/ml съответно в Ден 1 и 3.
Разпределение
Апрепитант се свързва с протеините във висока степен, средно в 97 %. Средно геометричният привиден обем на разпределение в стационарно състояние (Vdss) при хора е приблизително 66l.
Биотрансформация
Апрепитант е подложен на екстензивен метаболизъм. При здрави млади хора апрепитант съставлява приблизително 19 % от радиоактивността в плазмата за период от 72 часа след еднократно интравенозно приложение на доза от 100 mg [14C]- фосапрепитант, предлекарство на апрепитант, което показва, че в плазмата има значително количество метаболити. В човешката плазма са идентифицирани дванадесет метаболита на апрепитант. Метаболизмът на
апрепитант се осъществява основно чрез окисление на морфолиновия пръстен и неговите странични вериги, като получените метаболити имат само слаба активност. Проучванията in vitro с човешки чернодробни микрозоми показват, че апрепитант се метаболизира основно чрез CYP3A4 и с възможно малко участие на CYP1A2 и CYP2C19.
Елиминиране
Апрепитант не се екскретира непроменен в урината. Метаболитите се екскретират в урината и чрез жлъчна екскреция във фекалиите. След еднократно интравенозно приложение на доза от 100 mg [14C]- фосапрепитант, предлекарство на апрепитант, на здрави индивиди, 57 % от радиоактивността се възстановява в урината и 45 % във фекалиите.
Плазменият клирънс на апрепитант е доза-зависим, намалява с повишаването на дозата и е в диапазона приблизително на 60 до 72 ml/min в диапазона на терапевтичната доза.
Терминалният полуживот е приблизително в границите на 9 до 13 часа.
Фармакокинетика при специални популации
Старческа възраст: След перорално приложение на единична доза от 125 mg апрепитант в Ден 1 и 80 mg един път дневно в Ден 2 до 5, AUC0-24часа на апрепитант е била 21 % по-висока в Ден 1 и 36 % по-висока в Ден 5 при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) в сравнение с млади хора. Cmax e била 10 % по-висока в Ден 1 и 24 % по-висока в Ден 5 при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади хора. Тези разлики не се приемат за клинично значими. Не се налага коригиране на дозата прилаган EMEND при пациенти в старческа възраст.
Пол: След перорално приложение на единична доза от 125 mg апрепитант, Cmax на апрепитант е 16 % по-висока при жени в сравнение с мъже. Полуживотът на апрепитант е 25 % по-кратък при жени в сравнение с мъже, а неговият Тmax е приблизително едно и също време. Тези разлики не се приемат за клинично значими. Не се налага коригиране на дозата EMEND в зависимост от пола.
Чернодробно увреждане: Лекото чернодробно увреждане (Child-Pugh клас А) не влияе в клинично значима степен върху фармакокинетиката на апрепитант. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Въз основа на съществуващите данни не може да се направят заключения относно влиянието на умереното чернодробно увреждане (Child-Pugh клас В) върху фармакокинетиката на апрепитант. Няма клинични или фармакокинетични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас С).
Бъбречно увреждане: Единична доза от 240 mg EMEND е приложена на пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCl < 30 ml/min) и на пациенти с терминално бъбречно заболяване (ESRD), налагащо хемодиализа.
При пациенти с тежко бъбречно увреждане AUC0-∞ на общия апрепитант (свободен и свързан с протеини) се понижава с 21 %, а Cmax се понижава с 32 % в сравнение със здрави индивиди. При пациенти с ESRD на хемодиализа, AUC0-∞ на общия апрепитант се понижава с 42 %, а Cmax се понижава с 32 %. Поради умереното понижение в свързването на апрепитант с протеини при пациенти с бъбречно заболяване, AUC на фармакологично активния, несвързан апрепитант, не се повлиява значимо при пациенти с бъбречна недостатъчност в сравнение със здрави индивиди. Хемодиализа, проведена 4 или 48 часа след прилагане, не показва значим ефект върху фармакокинетиката на апрепитант; по-малко от 0,2 % от дозата се възстановява в диализàта.
Не се налага коригиране на дозата EMEND при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти с ESRD на хемодиализа.
Педиатрична популация: Като част от 3-дневна схема, дозирането на апрепитант капсули (125/80/80-mg) при пациенти в юношеска възраст (на възраст от 12 до 17 години) води до AUC0- 24часа над 17 µg•hr/ml в Ден 1, с концентрации (Cmin) над 0,4 µg/ml в края на Ден 2 и 3 при
голяма част от пациентите. Средната пикова плазмена концентрация (Cmax) е приблизително 1,3 µg/ml в Ден 1, която се достига за приблизително 4 часа. Като част от 3-дневна схема, приложението на апрепитант прах за перорална суспензия (3/2/2-mg/kg) при пациенти на възраст от 6 месеца до под 12 години води до AUC0-24часа над 17 µg•hr/ml в Ден 1 с концентрации (Cmin) в края на Ден 2 и 3 над 0,1 µg/ml при голяма част от пациентите. Средната пикова плазмена концентрация (Cmax) е приблизително 1,2 µg/ml в Ден 1, и се достига между
5 и 7 часа.
Популационен фармакокинетичен анализ на апрепитант при педиатрични пациенти (на възраст от 6 месеца до 17 години) показва, че полът и расата нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на апрепитант.
Връзка между концентрация и ефект
Образни изследвания с позитрон-емисионна томография (ПЕТ), с използване на високо специфични NK1-рецепторни изотопи, при здрави млади мъже показват, че апрепитант прониква в мозъка и се свързва с NK1 рецепторите по начин, зависим от дозата и плазмената концентрация. Постигнатите при апрепитант плазмени концентрации при 3-дневна схема с
EMEND при възрастни са прогнозирани да осигурят над 95 % свързване с мозъчните NK1-
рецептори.
