Qalsody 100 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Qalsody 100 mg
Qalsody е показан за лечение на възрастни с амиотрофична латерална склероза (АЛС), асоциирана с мутация в гена за супероксид дисмутаза 1 (superoxide dismutase 1, SOD1).
Лечението с тоферсен трябва да се започва само от лекар с опит от лечението на АЛС.
Qalsody трябва да се прилага от или под указанията на медицински специалисти с опит от извършване на лумбални пункции.
Дозировка
Препоръчителната доза е 100 mg тоферсен на лечение.
Лечението с тоферсен трябва да се започне с 3 натоварващи дози, приложени на 14-дневни интервали.
След това трябва да се прилага поддържаща доза веднъж на всеки 28 дни.
Пропуснати или забавени дози
Ако втората натоварваща доза бъде забавена или пропусната, тоферсен трябва да се приложи веднага, щом е възможно, а третата натоварваща доза трябва да се приложи 14 дни по-късно.
Ако третата натоварваща доза бъде забавена или пропусната, тоферсен трябва да се приложи веднага, щом е възможно, а първата поддържаща доза трябва да се приложи 28 дни по-късно.
Ако поддържаща доза бъде забавена или пропусната, тоферсен трябва да се приложи веднага, щом е възможно. Последващите поддържащи дози трябва да се прилагат на всеки 28 дни от последната доза.
Продължителност на лечението
Необходимостта от продължаване на терапията трябва да бъде преразглеждана редовно и обмисляна в конкретен порядък в зависимост от клиничната картина на пациента и отговора към терапията.
Специални популации
Старческа възраст
Опитът от употребата на тоферсен при хора в старческа възраст е ограничен. При наличните клинични данни обаче се очаква ефикасността и безопасността на тоферсен да бъдат подобни на тези при други проучени възрастови групи.
Липсват данни, че са необходими специални съображения във връзка с дозата, при употреба на тоферсен при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Тоферсен не е проучен при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Тоферсен не е проучен при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Qalsody при педиатрични пациенти под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Qalsody е за интратекално приложение посредством лумбална пункция.
-
Препоръчително е да се осигури достъп за интратекално приложение преди сваляне на пластмасовата капачка от флакона и изтегляне на дозата тоферсен.
-
Точно преди приложението пластмасовата капачка трябва да се свали от флакона и на спринцовката да се постави игла за неспинална анестезия за изтегляне на тоферсен от флакона. Иглата на спринцовката се вкарва във флакона през центъра на обкатката, за да се изтегли от флакона необходимата доза 15 ml (еквивалентна на 100 mg).
-
Qalsody не трябва да се разрежда.
-
Не са необходими външни филтри, включително бактериални или филтри за фини частици.
-
-
Препоръчително е преди приложението на тоферсен да се изтегли приблизително 10 ml
от гръбначномозъчната течност (ГМТ) с игла за лумбална пункция.
-
Tоферсен се прилага като интратекална болус инжекция в продължение на 1 до
3 минути, като се използва игла за лумбална пункция.
Указание за процедурата за приготвяне:
-
Ако е показано при клиничното състояние на пациента, може да се помисли за седиране.
-
Ако е показано при клиничното състояние на пациента, може да се помисли за образни методи за насочване при интратекалното приложение на тоферсен.
-
Преди сваляне на капачката на флакона върху алуминиевата обкатка трябва да се потвърди, че пациентът е готов. Ако флаконът не е отворен, може да бъде върнат в хладилника. За цялото допустимо време вижте точка 6.4.
-
Преди и след интратекалната инжекция пациентите трябва да бъдат оценени за наличието на потенциални състояния, свързани с лумбалната пункция, за да се избегнат сериозни усложнения, възникнали в резултат на интервенцията.
След инжекцията се препоръчват стандартни грижи за периода след лумбална пункция.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Процедура за лумбална пункция
Съществува риск от възникване на нежелани реакции като част от процедурата за лумбална пункция (напр. главоболие, болки в гърба, синдром след лумбална пункция, инфекция).
Миелит и/или радикулит
При пациенти, лекувани с тоферсен, се съобщават сериозни случаи на миелит и радикулит. Ако се развият симптоми, отговарящи на тези нежелани реакции, трябва да се направи диагностична оценка и да се започне стандартно лечение.
Повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем
При пациенти, лекувани с тоферсен, се съобщават сериозни случаи на повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем. Ако се развият симптоми, отговарят на тези нежелани реакции, трябва да се направи диагностична оценка и да се започне стандартно лечение.
Тромбоцитопения и отклонения в коагулацията
След подкожно или интравенозно приложение на антисенс олигонуклеиди се наблюдава тромбоцитопения и отклонения в коагулацията, включително остра тежка тромбоцитопения. Ако е клинично показано, преди приложение на тоферсен се препоръчват лабораторни изследвания на тромбоцитите и коагулацията.
Бъбречна токсичност
След подкожно или интравенозно приложение на антисенс олигонуклеиди се наблюдава бъбречна токсичност. Ако е клинично показано, се препоръчва изследване за белтък в урината (за предпочитане с проба от първа сутрешна урина). При трайно повишен белтък в урината трябва да се помисли за допълнителна оценка.
Помощни вещества
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 52 mg натрий във всеки 15 ml, които са еквивалентни на 3% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием от 2 g натрий за възрастен.
Калий
Този лекарствен продукт съдържа калий, по-малко от 1 mmol (39 mg) на доза 15 ml, т.е. практически не съдържа калий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Едновременното приложение на тоферсен с други интратекални лекарствени продукти не е оценено и безопасността на тези комбинации е неизвестна.
Тоферсен не е индуктор или инхибитор на CYP450-медииран оксидативен метаболизъм, ето защо не следва да интерферира с други лекарствен продукти, които си взаимодействат с тези метаболитни пътища.
Фертилитет, бременност и лактация
Бременност
Липсват данни от употребата на тоферсен при бременни жени. Проучванията при животни, при които тоферсен не е фармакологично активен, не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Тоферсен не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Липсват данни от употребата на тоферсен по време на кърмене при хора. Наличните фармакодинамични данни при животни показват екскреция на тоферсен в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с тоферсен, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни относно потенциалните ефекти за фертилитета при хора. Проучванията за токсичност при животни показват, че тоферсен няма да има вредни ефекти върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Тоферсен повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациенти, които получат нарушение на зрението на фона на тоферсен, трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини.
Резюме на профила на безопасността
Сериозните нежелани реакции при участници, лекувани с тоферсен, са миелит (4,1%), повишение на вътречерепното налягане и/или папилоедем (2,7%), радикулит (1,4%) и асептичен менингит (1,4%). Най-честите нежелани реакции, съобщавани при участниците, лекувани с тоферсен, които са получили 100 mg (n=147), са болка (68,7%), артралгия (36,7%), умора (30,6%), повишен брой на бели кръвни клетки в ГМТ (27,9%), повишени белтъци в ГМТ (26,5%), миалгия (22,4%) и пирексия (20,4%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота, като е използвана следната условност: Много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции при участници, лекувани с Qalsody, в Проучване 101 и Проучване 102
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на нервната система | Повишен брой на белите кръвни клетки в ГМТ* | Много чести |
| Повишени белтъци в ГМТ | Много чести | |
| Папилоедем‡ | Чести | |
| Невралгия | Чести | |
| Асептичен менингит†† | Чести | |
| Радикулит† | Чести | |
| Миелит§ | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Много чести |
| Миалгия | Много чести | |
| Мускулно-скелетна скованост | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Болка‡‡ | Много чести |
| Умора | Много чести | |
| Пирексия | Много чести |
* Повишени бели кръвни клетки в ГМТ включва предпочитаните термини повишен брой на белите кръвни клетки в ГМТ и плеоцитоза.
† Радикулит включва предпочитаните термини радикулопатия и лумбална радикулопатия.
‡ Папилоедем включва предпочитаните термини папилоедем и повишено вътречерепно налягане. Вижте дискусията в „Описание на избрани нежелани реакции“ (НР).
§ Миелит включва предпочитаните термини миелит, трансверзален миелит и невросаркоидоза. Вижте дискусията в
„Описание на избрани нежелани реакции“.
†† Асептичен менингит включва предпочитаните термини „химичен“ менингит и асептичен менингит. Вижте дискусията в „Описание на избрани нежелани реакции“.
‡‡ Болка включва предпочитаните термини болка, болка в гърба и болка в крайник.
Описание на избрани нежелани реакции
Процедура за лумбална пункция
Наблюдавани са нежелани реакции, асоциирани с прилагането на тоферсен посредством лумбална пункция. Нежеланите реакции, които обикновено се асоциират с лумбална пункция, са главоболие, болка в гърба, синдром след лумбална пункция, инфекция. Честотата и тежестта на тези събития са в съответствие със събитията, които се очаква да възникнат при лумбалната пункция.
Миелит и/или радикулит
В клиничните проучвания 6 участници, получаващи тоферсен 100 mg, съобщават сериозни събития на миелит (4,1%). Броят на дозите тоферсен, получени преди началото на миелита, варира от 5 до 58 дози. Четирима участници са симптоматични и 2 участници са асимптоматични. Всички 6 участници са имали абнормни находки от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), свързани със събитието. Двама участници спират лечението и събитието отшумява. При останалите 4 участници събитието не довежда до спиране на лечението (вж. точка 4.4).
Двама участници, получаващи тоферсен 100 mg, съобщават сериозни реакции на радикулит (1,4%). Броят на получените дози тоферсен преди появата на радикулит варира от 1 до 24 дози. И двете реакции са били симптоматични. Един участник има абнормни ЯМР находки, свързани със събитието, а един участник има нормален ЯМР. Никой участник не спира лечението и реакциите отшумяват с последствия за единия и без последствия за втория участник (вж.
точка 4.4).
Повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем
Четирима участници, получаващи тоферсен 100 mg, съобщават сериозни реакции на повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем (2,7%). Броят на дозите тоферсен, получени преди появата на повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем, варира от 7 до 18 дози. Всички 4 реакции от събитията на повишено вътречерепно налягане и/или папилоедем са симптоматични. Четирима участници имат ЯМР без находки, свързани със събитието. Една реакция най-накрая довежда до постоянно спиране на тоферсен, една реакция довежда до прекъсване на лечението с тоферсен. Всички реакции са лечими със стандартно лечение (вж. точка 4.4).
Асептичен или „химичен“ менингит
Двама участници, получаващи тоферсен 100 mg, съобщават сериозни реакции на асептичен или
„химичен“ менингит (1,4%). Броят на дозите тоферсен, получени преди появата на асептичен или „химичен“ менингит, варира от 5 до 7 дози. И двете реакции на асептичен или „химичен“ менингит са симптоматични. На един участник е направен ЯМР без находки, свързани със събитието. Един участник спира тоферсен, а другият участник – не го спира.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Qalsody 100 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нервната система {група}, ATC код: N07XX22
SOD1-АЛС е първично автозомно-доминантно заболяване, засягащо приблизително 2% от популацията с АЛС. Мутациите в гена SOD1 водят до натрупване на токсична форма на протеина SOD1. Идентифицирани са над 200 уникални мутации на SOD1, асоциирани с АЛС, с медиана на продължителност на заболяването приблизително 2,3 години.
Механизъм на действие
Човешкият ген SOD1 кодира широко разпространен димерен ензим, мед/цинк супероксид дисмутаза (Cu/ZnSOD или SOD1), който катализира трансмутацията на супероксид (O2-) в кислород (O2) и водороден пероксид (H2O2). При пациенти със SOD1-АЛС мутациите на гена
SOD1 водят до натрупване на токсична форма на протеина SOD1, което води до аксонално увреждане и невродегенеративни заболявания.
Тоферсен е антисенс олигонуклеотид (antisense oligonucleotide, ASO), който е комплементарен към дял от 3′ нетранслирания участък (untranslated region, 3′UTR) на мРНК при човешкия SOD1 и се свързва към мРНК чрез базови двойки на Watson-Crick (хибридизация). Тази хибридизация на тоферсен към сходна мРНК води до РНаза-H-медиирано разграждане на мРНК за SOD1, което намалява количеството на синтезата на протеин SOD1.
Фармакодинамични ефекти
Общ ГМТ SOD1 протеин
Общият ГМТ SOD1 е измерен в Проучвания 101 Част C (VALOR) и 102 като индиректна мярка за прицелното повлияване.
На Седмица 28 в Проучване 101 Част C е наблюдавано намаление на общия ГМТ SOD1 протеин с 35% (средногеометрично съотношение към изходното ниво) в групата, лекувана с тоферсен, спрямо 2% понижение от изходното ниво при съответните участници на плацебо в популацията ITT (разлика в средногеометричните съотношения за тоферсен към плацебо: 34% (95% ДИ: 23%; 43%) . Общият ГМТ SOD1 се понижава до приблизително Ден 56, след което пониженията остават стабилни във времето.
Биомаркер за плазмена лека верига от неврофиламенти (neurofilament light chain, NfL) Плазмените неврофиламенти с лека верига (neurofilament light chain, NfL) са измерени в Проучвания 101 Част C (VALOR) и 102 като маркер за аксонално увреждане и невродегенерация.
На Седмица 28 в Проучване 101 Част C средната стойност на плазмените NfL намалява с 55% (средногеометрично съотношение към изходно ниво) при лекуваните с тоферсен участници (ITT) в сравнение с 12% повишение при плацебо (разлика в стойността на средногеометричните съотношения за тоферсен спрямо плацебо: 60% (95% ДИ: 51%; 67%);. Плазмените нива на NfL намаляват приблизително до Ден 113, след което пониженията остават стабилни във времето.
Пониженията при NfL в ГМТ съответстват на тези, наблюдаваните в плазмата.
CL плацебо + забавен старт тоферсен 100 mg n= 36 CL ранен старт тоферсен 100 mg n= 71
Cl плацебо + забавен старт тоферсен 100 mg (N=36) CL ранен старт тоферсен 100 mg (х= 72)
Седмици от 233AS101 Част С изходно ниво
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
1,50
Фигура 1: Проучване 101 Част C и Проучване 102: коригирано съотношение на средногеометрични стойности на плазмени NfL спрямо изходни стойности по седмици от проучването за популацията ITT
Съкращения: NfL = лека верига на неврофиламента; ANCOVA = ковариатен анализ; MI = множествена импутация;
LS = най-малки квадрати.
Бележка 1: Изходното ниво се дефинира като стойността в ден 1 преди лекарството в клиничното проучване. Ако липсва стойност за ден 1, не-липсващата стойност (включително от визитата за скрининг) най-близка до и преди първата доза ще бъде използвана като стойността на изходното ниво.
Бележка 2: Стойностите под границата на количествено определяне (below limit of quantitation, BLQ) са установени на половината от долната граница на количествено определяне (lower limit of quantitation, LLOQ, 4,9 pg/ml) в изчисленията. За липсващите данни се използва множествена импутация.
Бележка 3: ITT анализът се базира на модел ANCOVA с естествени log-трансформирани данни. Моделът включва ковариати за съответстващата стойност на изходно ниво, т.е. log стойност, продължителност на заболяването на изходното ниво от появата на симптомите и употреба на рилузол или едаравон.
Бележка 4: Таблицата по-долу представя броя на участниците с наблюдавани не-липсващи данни при всяка визита.
Сърдечна електрофизиология
ЕКГ измерванията и стойностите за групата на тоферсен 100 mg (n = 41) са подобни на групата на плацебо (n = 34) в Проучване 101 Част C. Честотата на отклоненията в ЕКГ измерванията е по-висока в групата на тоферсен в сравнение с групата на плацебо, като 8 участници (11,3%) показват максимално увеличение от изходното ниво във формулата Fridericia (QTcF) > 30 до 60 ms в групата на тоферсен в сравнение с 2 участници (5,6%) в групата на плацебо.
Клиничното значение на този дисбаланс не е известно. Нито един участник в групите на тоферсен или на плацебо не показва увеличение от изходното ниво на QTcF > 60 ms и нито един участник не показва максимум след изходното ниво на QTcF > 480 ms.
Имуногенност
Много често се откриват антитела срещу лекарства (anti-drug antibodies, ADA). Не са наблюдавани доказателства за влияние на ADA върху ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на тоферсен е оценена в едно 28-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (Проучване 101 Част C) при участници на възраст 23 до 78 години със слабост, отдавана на АЛС, и SOD1 мутация, потвърдена от централна лаборатория. Сто и осем (108) участници са рандомизирани 2:1 да получават лечение или с тоферсен 100 mg, или с плацебо за 24 седмици (3 натоварващи дози, последвани от
5 поддържащи дози). Оценени са четиридесет и две (42) уникални SOD1 мутации, като най-честите са p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) и p.His47Arg (n = 5).
Съпътстващата употреба на рилузол и/или едаравон е позволена за участниците, които са били на стабилна доза за най-малко съответно 30 или 60 дни преди изходното ниво на проучването.
Характеристиките на заболяването на изходното ниво в общата популация intent to treat (ITT) популация са общо взето подобни при участниците, лекувани с тоферсен (n=72), и участниците, лекувани с плацебо (n=36), с общ скор на изходното ниво по Функционалната рейтингова скала за АЛС - ревизирана (ALS Functional Rating Scale–Revised, ALSFRS-R) 36,9 (SD: 5,9) в групата на тоферсен и 37,3 (SD: 5,81) в групата на плацебо. Групата на тоферсен има по-кратка медиана на времето от появата на симптоми (11,4 месеца; диапазон: 1,7; 145,7) в сравнение с групата на плацебо (14,6 месеца; диапазон: 2,4; 103,2) и по-висока медиана на изходните нива на плазмени NfL (78,5 pg/ml; диапазон 5 до 329) в сравнение с групата на плацебо (64,6 pg/ml; диапазон: 8 до 370).
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до Седмица 28 в общия скор по ALSFRS-R. Резултатите в цифрово изражение са в полза на тоферсен, но не са статистически значими (ITT популация: коригирана средна разлика тоферсен-плацебо [95% ДИ]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Наблюдавани са числено по-големи разлики между тоферсен и плацебо за 28 седмици при пациенти с изходни стойности на NfL над медианата [средна разлика (95% ДИ) 3.9, (-1.0;8.9)] в сравнение с пациенти с изходни стойности на NfL под медианата [0,6, (-1.3, 4.2)]. Вторичните клинични резултати също не са достигнали статистическа значимост.
За да се позволи дългосрочно проследяване, участниците, завършили Проучване 101 Част С, имат възможност да се включат в открито продължение (Проучване 102), в което всички участници получават 100 mg тоферсен. Общо 95 (88%) участници, n = 63 в групата с ранно начало (група ES (early-start), рандомизирани на тоферсен в Проучване 101 Част С), и n = 32 в групата на плацебо/със забавено начало (група DS (delayed-start), рандомизирани на плацебо в Проучване 101 Част С), се включват в Проучване 102. Към момента на окончателния интегриран анализ 33,3% (12/36) от участниците в групата на плацебо/със забавено начало и 47,2% (34/72) от участниците в групата с ранно начало са завършили Проучване 102, като медианата на възможността за проследяване и в двете проучвания е 4,9 години (диапазон: 3,6 до 5,4 години). По-ранното започване на лечение с тоферсен (група ES) се асоциира с тенденции за намаляване на спада по ALSFRS‑R, процента от предвидения SVC и HHD мегаскора в сравнение с плацебо/със забавено начало на лечение с тоферсен (група DS), въпреки че разликите не са статистически значими.
По-ранното започване на лечение с тоферсен (група ES) се асоциира с очевидно намаляване на риска от смърт или постоянна вентилация (HR [95% CI]: 0,64 [0,28; 1,46]) и риска от смърт (HR [95% CI]: 0,52 [0,20; 1,36]). Медианата на времето до събитието не може да бъде изчислена поради ограничения брой наблюдавани събития. Сред участниците в интегрирания анализ в Проучване 101 Част С и Проучване 102, които е по-вероятно да имат по-бърза прогресия на заболяването (въз основа на по-високи нива на плазмената NfL на изходното ниво), медианата на времето до смърт или постоянна вентилация в групата ES е 253,6 седмици в сравнение със 76,0 седмици в групата на плацебо/със забавено начало.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тоферсен във всички подгрупи на педиатричната популация при АЛС (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира
Фармакокинетиката на тоферсен при единична и многократни дози, приложени посредством интратекалната инжекция, е характеризирана в плазмата и ГМТ на възрастни участници с АЛС с мутация SOD1 и в тъкан от аутопсия на починали участници в клиничното проучване (n=3).
Абсорбция
Максималната най-ниска концентрация в ГМТ се получава при третата доза, която е последната доза от натоварващия период. Има малко до никакво натрупване при ежемесечно приложение след натоварващата фаза; коефициентът на кумулиране се оказва, че е по-малко от 2 пъти.
Тоферсен бързо се трансферира от ГМТ в системното кръвообръщение с медиана на времето до максимална плазмена концентрация (Tmax) в диапазона от 2 до 6 часа след интратекално (ИТ) приложение. Няма кумулиране при измерванията на плазмената експозиция (Cmax и AUC) след приложение на ежемесечната поддържаща доза.
Разпределение
Тоферсен, приложен интратекално, се разпределя екстензивно в цялата ЦНС, като терапевтични нива се постигат в таргетните тъкани на гръбначния мозък. Медианата на плазмената AUC при 100 mg (данни от Проучване 101 Част C) след първата доза е
13973,1 ng/ml*h; медианата на максималната плазмена концентрация (Cmax) е 824,3 ng/ml, което се получава 4 до 6 часа след дозата. Медианата на плазмения обем на разпределение е изчислена на 48,7 L (124%CV) в проучване 101 и 102 и е 43,0 L (123% CV) в групата на доза 100 mg. Фармакокинетичният (ФК) анализ показва, че интратекално приложеният тоферсен е широко разпространен в тъканите на централната нервна система (ЦНС) и бързо преминава от ГМТ в системната циркулация.
Свързване с плазмените протеини
Тоферсен се свързва във висока степен с протеините в човешката плазма (≥ 98% свързаност) в клинично значими или по-високи плазмени концентрации (0,1 и 3 µg/ml), което ограничава гломерулната филтрация и намалява уринарната екскреция на активното вещество.
Вероятността за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ поради конкурентно свързване с плазмените протеини е много малка.
Биотрансформация
Тоферсен се метаболизира посредством екзонуклеаза (3'- и 5')-медиирана хидролиза и не е субстрат на или инхибитор или индуктор на ензимите CYP450.
Елиминиране
Основният път на елиминиране се очаква да бъде посредством уринарна екскреция на непроменения тоферсен и неговите метаболити. Въпреки че тъканният полуживот в ЦНС не може да бъде измерен при хората, средният терминален полуживот на елиминиране е измерен в тъканите на ЦНС на дългоопашати макаци и е установено, че е от 31 до 40 дни. Установено е,
че медианата на плазмения клирънс на участниците в проучване 101 и 102 е 8,20 l/час (47,3%CV) и 6,02 l/час (48,2%CV) при доза 100 mg.
Линейност/нелинейност
В ГМТ, фармакокинетиката на тоферсен, интратекално приложен, се увеличава по-малко от пропорционалното на дозата за доза, варираща от 20 mg до 100 mg.
В плазмата, фармакокинетиката на тоферсен, интратекално приложен, се увеличава повече от пропорционалното на дозата за доза, варираща от 20 mg до 100 mg.
Имуногенност
Наличието на антилекарствени антитела (аnti-drug antibodies, (ADA) се оказва, че понижава плазмения клирънс с 37,9%.
Характеристики в специфични популации пациенти
Старческа възраст
От 166-те пациенти, които получават тоферсен в клинични проучванията, общо 22 пациенти са на възраст 65 и повече години, включително 2 пациенти на 75 и повече години. Не се наблюдават като цяло разлики в клиничната ФК между тези пациенти, но данните са ограничени.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на тоферсен при пациенти с бъбречно увреждане не е проучена.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на тоферсен при пациенти с чернодробно увреждане не е проучена.
Фармацевтични данни - Qalsody 100 mg
Динатриев фосфат Калиев хлорид
Калциев хлорид дихидрат Магнезиев хлорид хексахидрат Натриев хлорид
Натриев дихидроген фосфат дихидрат Вода за инжекции
При липса на проучвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
60 месеца
Условия за временно съхранение
Флаконът Qalsody в оригиналната му картонена опаковка може да се съхранява до 14 дни на стайна температура (да се съхранява под 30°C).
Неотворените флакони Qalsody може да се извадят и да се върнат обратно в хладилника, ако е необходимо. Неотворените флакони може да се извадят от оригиналната картонена опаковка за не повече от 6 часа на ден на стайна температура за максимум 6 дни.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на временно съхранение на неотворени флакони на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
20 ml флакон от прозрачно тип I стъкло с хлорбутилова гумена запушалка и алуминиева обкатката с отчупващо се пластмасово капаче.
Qalsody е наличен в опаковка с 1 флакон.
При приготвяне и интратекално приложение на тоферсен трябва да се спазва асептична техника.
Само за еднократно приложение. Указания за приготвяне на флакона:
-
Преди приложение охладеният в хладилник флакон трябва да се остави да се затопли на стайна температура (25°C) без външен източник на топлина.
-
Флаконът не трябва да се разклаща.
-
Qalsody не съдържа консерванти. След като се изтегли в спринцовката, разтворът трябва да се приложи веднага (в рамките на 4 часа след изваждане от хладилника) на стайна температура; в противен случай трябва да се изхвърли.
-
Разтворът трябва да се провери визуално преди изтегляне на разтвора от флакона. Разтворът трябва да е практически без видими частици. Трябва да се прилага само бистър и безцветен до бледожълт разтвор. Ако не, флаконът не трябва да се използва.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.