Arimidex 1 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: Ензимни инхибитори, АТС код: L02B G03

Механизъм на действие и Фармакодннамични ефекти

Аримидекс е мощен и високо селективен нестероиден ароматазен инхибитор. При постменопаузални жени естрадиол се продуцира главно чрез превръщане в периферните тъкани на андростендион в естрон под действие на ароматазния ензимен комплекс. Впоследствие естронът се превръща в естрадиол. Доказано е, че при жени с рак на гърдата намаляването на концентрацията на циркулиращия естрадиол има благоприятен ефект. Чрез използване на високочувствителен метод се доказва, че при постменопаузални жени приемът на Аримидекс в дневна доза 1 mg предизвиква супресия на естрадиола над 80 %.

Аримидекс няма прогестеронова, андрогенна или естрогенна активност.

Дневни дози Аримидекс до 10 mg нямат ефект върху секрецията на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стандартно изпитване с адренокортикотропен хормон (АКТХ). Следователно, не е необходимо заместително лечение с кортикостероиди.

Клинична ефикасност и безопасност

Авансирал рак на гърдата

Лечение от първа линия при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата Проведени са 2 двойно-слепи, контролирани клинични проучвания със сходен дизайн (Проучване 1033IL/0030 и Проучване 1033IL/0027) с цел оценка на ефикасността на Аримидекс в сравнение с тамоксифен, като лечение от първа линия на положителен за хормонални рецептори или с неизвестна експресия на хормонални рецептори локално авансирал или метастазирал рак на гърдата при постменопаузални жени. Общо 1 021 пациентки са рандомизирани да получават или Аримидекс 1 mg еднократно дневно, или тамоксифен 20 mg еднократно дневно. И в двете проучвания първичните крайни точки са време до прогресия на тумора, степен на обективно повлияване на тумора и безопасност.

По отношение на първичните крайни точки, Проучване 1033IL/0030 показва, че Аримидекс е със статистически значимо предимство пред тамоксифен за времето до прогресия на тумора (Коефициент на риск (HR) 1,42; 95 % Доверителен интервал (CI) [1,11;1,82]; Медиана на времето до прогресия 11,1 и 5,6 месеца съответно за Аримидекс и тамоксифен, р=0,006); степента на обективно повлияване на тумора е сходна при Аримидекс и тамоксифен. Проучване 1033IL/0027 показва, че Аримидекс и тамоксифен са със сходни степен на обективно повлияване на тумора и време до прогресия на тумора. Резултатите за вторичните крайни точки подкрепят резултатите за първичните крайни точки за ефикасност. В терапевтичните групи и в двете проучвания има твърде малко смъртни случаи, за да може да се правят заключения относно разликите в общата преживяемост.

Лечение от втора линия при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата Аримидекс е проучван в две контролирани клинични проучвания (Проучване 0004 и Проучване 0005) при постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата и прогресия на заболяването след лечение с тамоксифен за авансирал или ранен рак на гърдата. Общо 764 пациентки са рандомизирани да получават или единична дневна доза Аримидекс 1 mg или 10 mg, или мегестрол ацетат 40 mg четири пъти дневно. Първичните променливи за ефикасност са време до прогресия и степени на обективно повлияване. Изчислена е и степента на дългосрочно стабилизиране (над 24 седмици), степента на прогресия и на преживяемост. По отношение на показателите за ефикасност и в двете проучвания няма значими разлики между терапевтичните рамена.

Адювантно лечение на ранен инвазивен рак на гърдата при положителни за хормонални рецептори пациентки

В голямо проучване във фаза 111, проведено при 9 366 постменопаузални жени с операбилен рак на гърдата, лекувани в продължение на 5 години (вж. по-долу), Аримидекс показва статистически значимо превъзходство пред тамоксифен по отношение на свободната от заболяване преживяемост. В проспективно дефинираната положителна за хормонални рецептори популация се установява превъзходство на Аримидекс по отношение на свободната от заболяване преживяемост в сравнение с тамоксифен.

Таблица 3 Резюме на крайните точки от АТАС: Анализ след приключване на 5-годишнотс лечение

^аВ свободната от заболяване преживяемост се включват всички рецидиви и се дефинира като

времето до първи локо-регионален рецидив, нов рак на контралатералната гърда, далечен рецидив или смърт (по каквато и да е причина).

^bОтдалечена свободна от заболяване преживяемост се дефинира като времето до първи далечен

рецидив или смърт (по каквато и да е причина).

^c Времето до настъпване на рецидив се дефинира като времето до първи случай на локо-регионален рецидив, нов рак на контралатералната гърда, далечен рецидив или смърт вследствие на рака на гърдата.

^d Времето до настъпване на далечен рецидив се дефинира като времето до настъпване на първи далечен рецидив или смърт вследствие на рак на гърдата.

^e Брой (%) починали пациенти.

В сравнение с тамоксифен, комбинацията от Аримидекс и тамоксифен не показва предимство по отношение на ефикасността - както в общата група, така и в популацията положителни за хормонални рецептори пациентки. Този терапевтичен ръкав отпадна от проучването.

При удължаване на проследяването до средно 10 години се установява, че дългосрочното сравнение на терапевтичните ефекти на Аримидекс и тамоксифен е в съответствие с предшестващите анализи.

Адювантно лечение на ранен инвазивен рак на гърдата, при пациентки, положителни за хормонални рецептори, на адювантно лечение с тамоксифен

В проучване във фаза III (Проучване 8 на Австрийската група за изучаване на рака на гърдата и колоректалния карцином, Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), проведено при 2 579 постменопаузални жени с положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата, които са оперирани с или без провеждане на лъчелечение, и без провеждане на химиотерапия (вж. по-долу), при които след 2-годишно адювантно лечение с тамоксифен се преминава към лечение с Аримидекс, след средно 24-месечно проследяване анализът показва статистически значимо превъзходство по отношение свободната от заболяване преживяемост в сравнение с групата пациентки, останали на лечение с тамоксифен.

Таблица 4 Крайни точки и резюме на резултатите от проучването ABCSG 8

Тези резултати се подкрепят и от данните от две други сходни проучвания (GABG/ARNO 95 и ITА), в едното от които пациентките са оперирани и преминали курс химиотерапия, както и комбинираният анализ на ABCSG 8 и GABG/ARNO 95.

В тези 3 проучвания профилът на безопасност на Аримидекс е в съответствие с профила на безопасност, уточнен при постменопаузални жени с положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата.

Минерална костна плътност (МКП)

В проучване във фаза III/IV (Проучване на приложението на анастрозол с бифосфоната ризедронат, Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]), 234 постменопаузални жени c положителен за хормонални рецептори ранен рак на гърдата, планирани за лечение с Аримидекс 1 mg/дневно, са разделени в групи с нисък, умерен и висок риск според риска за развитие на патологична фрактура. Първичният показател за ефикасност е анализът на костната плътност на поясните прешлени, определена чрез DEXA сканиране. Всички пациентки са получавали витамин D и калций. Пациентките в трупата с нисък риск са получавали само Аримидекс (N=42), пациентките в групата с умерен риск са рандомизирани да получават или Аримидекс плюс ризедронат 35 mg веднъж седмично (N=77), или Аримидекс плюс плацебо (N=77), а пациентките в групата с висок риск са получавали Аримидекс плюс ризедронат 35 mg веднъж седмично (N=38). Първичната крайна точка е промяната на костната плътност на поясните прешлени на 12-ия месец в сравнение с изходното ниво.

Главният 12-месечен анализ показва, че пациентките, които изходно са били с умерен и висок риск за патологични фрактури, не показват понижаване на костната плътност (определена като костна плътност на поясните прешлени чрез DEXA сканиране) при лечение с Аримидекс 1 mg/дневно в комбинация с ризедронат 35 mg еднократно седмично. В допълнение, в групата пациентки с нисък риск, лекувани само с Аримидекс 1 mg/дневно, се установява понижаване на МКП, което не е статистически значимо. Тези резултати се потвърждават и от вторичния показател за ефикасност - промяната на 12-ия месец в сравнение с изходната стойност на МКП на проксималната бедрена кост.

Това проучване предоставя данни, според които в лечението на евентуалното намаляване на минералната костна плътност при постменопаузални жени с ранен рак на гърдата, предводени за лечение с Аримидекс, може да се има предвид прилагане на бифосфонати.

Педиатрична популация

Аримидекс не е показан за употреба при деца и юноши. Ефикасността му не е установена в проучваните педиатрични популации (вж. по-долу). Броят лекувани деца е твърде малък, за да се направят надеждни заключения относно безопасността. Няма данни за потенциалните дългосрочни ефекти на лечението с Аримидекс при деца и юноши (вж. точка 5.3).

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Аримидекс в една или повече подгрупи на педиатричната популация при деца с нисък ръст в резултат на дефицит на хормон на растежа, гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет, гинекомастия и синдром на McCune-Albright (вж. точка 4.2).

Нисък ръст в резултат на дефицит на хормона на растежа

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово проучване, оценяващо 52 момчета в пубертета (на възраст от 11 до 16 години включително) с дефицит на хормон на растежа (ДХР), лекувани в продължение на 12 до 36 месеца с Аримидекс 1 mg/дневно или плацебо в комбинация с хормон на растежа. Само 14 от пациентите на лечение с Аримидекс са завършили 36-месечния курс на лечение.

Не се установява статистически значима разлика от плацебо по отношение на свързаните с растежа параметри - очакван ръст при завършване на растежа, ръст, ръст ИСО (индекс на стандартното отклонение) и скорост на растеж. Не са налични данните за окончателния ръст. Макар броят на лекуваните деца да е твърде малък, за да може да се направи достоверно заключение относно безопасността, в сравнение с групата на плацебо в групата на лечение с Аримидекс се установява повишена честота на фрактурите и тенденция към намаляване на минералната костна плътност.

Гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет

Открито, не-сравнително, многоцентрово проучване оценява 14 момчета (на възраст от 2 до 9 години) с наследствен гонадотропин-независим мъжки преждевременен пубертет, лекувани с комбинация от Аримидекс и бикалутамид. Първичната цел на проучването е оценката на ефикасността и безопасността на тази терапевтична схема при приложението й в продължение на 12 месеца. Тринадесет от включените 14 пациента са завършили 12-месечното комбинирано лечение (един пациент е загубен за проследяването). След 12-месечно лечение няма значима разлика в скоростта на растеж в сравнение със скоростта на растеж през 6-те месеца преди включване в проучването.

Проучвания за лечение на гинекомастия

Проучване 0066 е рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване при 82 момчета в пубертет (на възраст от 11 до 18 години включително) с гинекомастия с давност над 12 месеца, лекувани с Аримидекс 1 mg/дневно или плацебо в продължение на не повече от 6 месеца. След 6-месечно лечение не се наблюдава значима разлика между групите на Аримидекс 1 mg и плацебо по отношение на броя пациенти с намаляване с 50 % или повече на общия обем на гърдите.

Проучване 0001 е открито фармакокинетично проучване с многократно прилагане на Аримидекс 1 mg/дневно при 36 момчета в пубертет с гинекомастия с давност под 12 месеца. Вторичните цели на проучването са определянето на процента пациенти с намаляване след 6-месечно лечение на изчисления общ обем на двете гърди с поне 50 % в сравнение с изходния, определяне на поносимостта и определяне на безопасността на лечението. Наблюдавано е намаляване с 50 % и повече от общия обем на гърдите при 56 % (20/36) от момчетата след 6 месеца.

Проучване при синдром наMcCune-Albright

Проучване 0046 е международно, многоцентрово, открито експлораторно проучване на приложение на Аримидекс при 28 момичета (на възраст от 2 до < 10 години) със синдром на McCune-Albright (MAS). Първичната цел на проучването е оценката на безопасността и ефикасността на приложението на Аримидекс 1 mg/дневно при пациенти с MAS. Оценката на ефикасността на проучваното лечение се прави въз основа на процента пациентки, покриващи дефинираните критерии, свързани с вагинално кървене, костна възраст и скорост на растеж. Не се установява статистически значима промяна в резултат на лечението на броя дни с вагинално кървене. Няма клинично значима промяна в стадирането по Танер, средния яйчников обем и средния маточен обем. Не е наблюдавана статистически значима промяна в скоростта на увеличаване на костната възраст по време на лечението в сравнение с изходната. Скоростта на растеж (в cm/годишно) показва значимо намаляване (р<0,05) между изходната стойност (преди лечението) и по време на 12-месечното лечение, като и между изходната стойност (преди лечението) и второто 6-месечие от лечението (от 7-и до 12-ти месец).

Абсорбцията на анастрозол е бърза и нормално максималната плазмена концентрация се достига до 2 часа след приема (при прием на гладно). Приемът с храна води до леко намаляване на скоростта на абсорбция, но не и на степента й. Не се очаква малкото забавяне на скоростта на абсорбция да доведе до клинично значим ефект върху стационарната плазмена концентрация при прием на таблетки Аримидекс еднократно дневно. Приблизително 90 до 95 % от равновесната плазмена концентрация на анастрозол се достига след 7 дневни дози, а кумулирането е 3 до 4 пъти. Няма данни за зависимост на фармакокинетичните параметри на анастрозол от времето или дозата.

При постменопаузални жени фармакокинетиката на анастрозол не зависи от възрастта.

Само 40 % от анастрозол в плазмата е свързан с плазмените протеини.

Анастрозол се елиминира бавно, с плазмен елиминационен полуживот 40 до 50 часа. При постменопаузални жени анастрозол се метаболизира интензивно, като до 72 часа след приема само 10 % от дозата се екскретира непроменена в урината. Анастрозол се метаболизира чрез N-дезалкилиране, хидроксилиране и глюкурониране. Метаболитите се екскретират главно в урината. Триазол, главният метаболит в плазмата, не

инхибира ароматазата.

Бъбречно или чернодробно увреждане

Привидният клирънс (CLZF) на анастрозол след перорално приложение е приблизително 30 % по-нисък при доброволци със стабилна чернодробна цироза в сравнение със съответстващите им контроли (Study 1033IL/0014). Все пак плазмените концентрации на анастрозол при доброволците с чернодробна цироза са в диапазона от концентрации, наблюдавани при нормални лица в други проучвания. Плазмените концентрации на анастрозол, наблюдавани по време на дългосрочни изпитвания за ефикасност при пациенти с чернодробно увреждане са в диапазона от плазмени концентрации на анастрозол, наблюдавани при пациенти без чернодробно увреждане.

Привидният клирънс (CL/F) на анастрозол, след перорално приложение не е променен при доброволци с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация, GFR < 30 ml/min) в Проучване 1033IL/0018, което е в съответствие с факта, че анастрозол се елиминира главно чрез метаболизъм. Плазмените концентрации на анастрозол, наблюдавани по време на дългосрочни проучвания за ефикасност при пациенти с бъбречно увреждане са в диапазона от

плазмени концентрации на анастрозол, наблюдавани при пациенти без бъбречно увреждане Аримидекс трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

При момчета с гинекомастия (10-17 години) през пубертета анастрозол се резорбира бързо, разпределя се широко и се елиминира бавно с полуживот приблизително 2 дни. При момичета (3-10 години) клирънсът на анастрозол е по-нисък, отколкото при по-големите момчета, а експозицията му е по-висока. При момичета анастрозол се разпределя широко и се елиминира бавно.