Bevespi Aerosphere 7.2 µg + 5.0 µg - Pressurised inhalation, suspension
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bevespi 7.2 µg / 5.0 µg
Bevespi Aerosphere е показан като поддържащо бронходилататорно лечение за облекчаване на симптомите при възрастни пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (вж. точка 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза е две инхалации два пъти дневно (две инхалации сутрин и две инхалации вечер).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да не приемат повече от 2 инхалации два пъти дневно.
Ако бъде пропусната доза, тя трябва да се приеме колкото е възможно по-скоро, а следващата доза трябва да се приеме по обичайното време. Не трябва да се приема двойна доза, за компенсиране на забравена доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Bevespi Aerosphere може да се използва с препоръчителната доза при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална
бъбречна недостатъчност, налагаща диализа, той трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точки 5.2).
Чернодробно увреждане
Bevespi Aerosphere може да се използва с препоръчителната доза при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Липсват съответни данни от употребата на Bevespi Aerosphere при пациенти с тежко чернодробно увреждане и лекарственият продукт трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точки 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на Bevespi Aerosphere при деца и юноши (на възраст под 18 години) за показанието ХОББ.
Начин на приложение
За инхалаторно приложение.
Указания за употреба
При впръскване на Bevespi Aerosphere определен обем от суспензията излиза от инхалатора под налягане с висока скорост. Когато пациентът вдиша през мундщука едновремено с впръскването с инхалатора, веществото ще последва вдишания въздух в дихателните пътища.
Забележка: Пациентите трябва да бъдат инструктирани по отношение на правилната техника за инхалиране. Важно е пациентът да бъде инструктиран:
-
внимателно да чете указанията за употреба в листовката, която е опакована заедно с всеки инхалатор.
-
да не употребява инхалатора, ако сушителят, който е вътре в торбичката от фолио, е изтекъл извън пакетчето си.
-
да зареди инхалатора, като го разклати и изпръска във въздуха четири пъти преди първата употреба или два пъти, когато инхалаторът не е бил използван повече от седем дни, бил е изложен на ниски температури или е бил изпуснат.
За да се получи достатъчно отлагане на активните вещества в белите дробове, впръскването трябва да бъде в координация с вдишването.
Пациентите, на които е трудно да координират впръскването с поемането на въздух, може да използват Bevespi Aerosphere с обемна камера, за да се осигури правилното приложение на продукта. Доказана е съвместимост с обемна камера Aerochamber Plus Flow-Vu (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не е предназначен за употреба при остри случаи
Bevespi Aerosphere не е показан за лечение на остри пристъпи на бронхоспазъм, т.e. като спасителна терапия.
Астма
Bevespi Aerosphere не трябва да се използва за лечение на астма.
Парадоксален бронхоспазъм
Както при други инхалаторни терапии, приложението на този лекарствен продукт може да предизвика парадоксален бронхоспазъм, който може да бъде животозастрашаващ. Ако настъпи парадоксален бронхоспазъм, лечението с лекарствения продукт трябва да се спре и да се обмислят други лечения.
Сърдечносъдови ефекти
Сърдечносъдови ефекти като сърдечни аритмии, например предсърдно мъждене и тахикардия, може да се наблюдават след приложение на антагонисти на мускариновите рецептори и симпатикомиметици, включително гликопирониум или формотерол. Пациенти с клинично значимо неконтролирано сърдечносъдово заболяване са изключвани от клинични проучвания. Bevespi Aerosphere трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежки сърдечносъдови нарушения, като например исхемична болест на сърцето, тахиаритмии или тежка сърдечна недостатъчност.
Трябва също да се внимава при пациенти с тиреотоксикоза или известно или подозирано удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.5).
Хипокалиемия
β2-адренергичните агонисти може да предизвикат значителна хипокалиемия, което може да повиши податливостта на сърдечни аритмии. Понижаването на серумния калий обикновено е преходно, без да налага приложението на добавки. При пациенти с тежка ХОББ хипокалиемията може да бъде утежнена от хипоксия и съпътстващо лечение (вж. точка 4.5).
Хипергликемия
Инхалация на високи дози β2-адренергични агонисти може да предизвика повишение на нивата на плазмената глюкоза.
Антихолинергично действие
Поради неговотo антихолинергично действие Bevespi Aerosphere трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със симптоматична хиперплазия на простатата, задържане на урина или с тесноъгълна глаукома (вж. точка 4.8).
Пациенти с тежко бъбречно увреждане
Тъй като гликопирониум се екскретира предимно чрез бъбреците, пациентите с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), включително болните с терминална бъбречна недостатъчност, изискваща диализа, трябва да се лекуват с Bevespi Aerosphere само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Пациенти с тежко чернодробно увреждане
При пациенти с тежко чернодробно увреждане Bevespi Aerosphere трябва да се използва само ако очакваната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 5.2). Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.
Фармакокинетични взаимодействия
Не са извършвани проучвания за взаимодействия с Bevespi Aerosphere; обаче въз основа на in vitro проучвания се счита, че потенциалът за метаболитни взаимодействия е нисък (вж. точка 5.2).
Тъй като гликопирониум се елиминира главно чрез бъбреците, потенциално биха могли да възникнат взаимодействия с лекарствени продукти, повлияващи механизмите на бъбречна екскреция. In vitro гликопирониум е субстрат на бъбречните транспортери OCT2 и MATE1/2K. Ефектът на циметидин, лекарство сонда като инхибитор на OCT2 и MATE1, върху фармакокинетиката на инхалирания гликопирониум, показва ограничено повишение на общата му системна експозиция (AUC0-t) с 22% и леко понижение на бъбречния клирънс с 23% поради едновременното приложение на циметидин.
Фармакодинамични взаимодействия
Други антимускаринови и симпатикомиметични лекарства
Едновременно приложение на Bevespi Aerosphere с други антихолинергични лекарствени продукти и/или продукти, съдържащи дългодействащи β2-адренергични агонисти, не е проучвано и не се препоръчва, тъй като може да потенцира известните нежелани реакции на инхалаторните мускаринови антагонисти или β2-адренергичните агонисти (вж.точки 4.9).
Въпреки че не са провеждани официални проучвания in vivo за взаимодействия с Bevespi Aerosphere, проучванията не показват клинични данни за взаимодействия, когато се използва едновременно с други лекарствени продукти за ХОББ, включително краткодействащи β2- адренергични бронходилататори, метилксантини и перорални и инхалаторни стероиди.
Лекарство-индуцирана хипокалиемия
Съпътстващо лечение с метилксантинови производни, стероиди или диуретици, различни от калий-съхраняващите, може да потенцира възможния начален хипокалиемичен ефект на β2- адренергичните агонисти, поради това се препоръчва повишено внимание при едновременната им употреба (вж. точка 4.4).
β-адренергични блокери
β-адренергичните блокери (включително капки за очи) могат да отслабят или да инхибират ефекта на β2-адренергичните агонисти, като например формотерол. Едновременната употреба и на неселективни, и на селективни β-адренергични блокери трябва да се избягва, освен ако няма неоспорими причини за тяхната употреба. Ако са необходими β-адренергични блокери (включително капки за очи), за предпочитане са кардиоселективните β-адренергични блокери, въпреки че те също трябва да се прилагат внимателно.
Други фармакодинамични взаимодействия
Bevespi Aerosphere трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които се лекуват с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни за употребата на Bevespi Aerosphere при бременни жени.
Проучвания при хора с единична доза установяват, че много малки количества гликопирониум преминават плацентарната бариера. В проучвания при животни формотерол и гликопирониум поотделно предизвикват нежелани ефекти върху репродукцията при много високи дози/нива на системна експозиция (вж. точка 5.3).
Bevespi Aerosphere трябва да се използва по време на бременност само ако очакваните ползи надхвърлят потенциалните рискове.
Кърмене
Не е известно дали гликопирониум или формотерол се екскретират в кърмата. Данни за преминаване на гликопирониум и формотерол в млякото са съобщени при плъхове.
Приложение на Bevespi Aerosphere при жени, които кърмят, трябва да се има предвид само ако очакваната полза за майката е по-голяма от евентуалния риск за кърмачето (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Проучвания при плъхове показват нежелани ефекти върху фертилитета само при дозови нива, по-високи от максималната експозиция на формотерол при хора (вж. точка 5.3).
Гликопирониум не причинява никакви нежелани ефекти върху фертилитета при плъхове. Малко вероятно е Bevespi Aerosphere, приложен в препоръчителната доза, да засегне фертилитета при хора.
Bevespi Aerosphere не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Все пак замаяност и гадене са чести нежелани реакции, които трябва да се вземат предвид при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Профилът на безопасност се характеризира с антихолинергични и β2-адренергични ефекти на класа, свързани с отделните компоненти на комбинацията. Най-честите съобщавани нежелани реакции при пациенти, получаващи Bevespi Aerosphere, са главоболие (1,9%), гадене (1,4%), мускулни спазми (1,4%) и замаяност (1,3%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Списъкът на нежеланите реакции в табличен вид се основава на опита с Bevespi Aerosphere в клиничните изпитвания и на постмаркетинговия опит, както и на опита с отделните компоненти и съответните продукти.
Честотата на нежелани реакции е определена въз основа на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции по честота и системо-органен клас (СОК)
| Системо-органен клас | Предпочитан термин | Честота |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност включително обрив и сърбеж | Нечести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемия1 | Нечести |
| Психични нарушения | Тревожност | Чести |
| Възбуда Безпокойство Безсъние | Нечести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие1 Замаяност | Чести |
| Тремор1 | Нечести | |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия ПалпитацииСърдечни аритмии (предсърдно мъждене,надкамерна тахикардия и екстрасистоли) | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Сухота в устата2 Гадене | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни спазми1 | Чести |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Инфекция на пикочните пътища | Чести |
| Задържане на урина2 | Нечести | |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Болка в гърдите | Чести |
1 Нежелана реакция, свързана с формотерол
2 Нежелана реакция, свързана с гликопирониум
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането на Bevespi Aerosphere може да доведе до прекомерно изразени антихолинергични и/или β2-адренергични ефекти, най-честите от които включват замъглено зрение, сухота в устата, гадене, мускулен спазъм, тремор, главоболие, палпитации и систолична хипертония.
Ако настъпи предозиране, на пациента трябва да се приложи поддържащо лечение с подходящо проследяване при необходимост.
Фармакологични свойства - Bevespi 7.2 µg / 5.0 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с антихолинергични средства, ATC код: R03AL07.
Механизъм на действие
Bevespi Aerosphere съдържа два бронходилататора: гликопирониум, дългодействащ мускаринов антагонист (наричан също антихолинергично средство), и формотерол, дългодействащ β2- адренергичен агонист с бързо начало на действие.
Гликопирониум има подобен афинитет към подвидовете мускаринови рецептори M1 до M5. В дихателните пътища той проявява фармакологични ефекти чрез инхибиране на M3 рецепторите в гладката мускулатура, водещи до бронходилатация. Формотерол предизвиква директно отпускане на гладката мускулатура в дихателните пътища като следствие на повишението на цикличния AMФ чрез активиране на аденилат циклазата. Комбинацията от тези вещества с различни механизми на действие води до адитивна ефикасност в сравнение с употребата на всеки отделен компонент.
Вследствие на различната плътност на мускариновите рецептори и β2-адренорецепторите в централните и периферните дихателни пътища в белите дробове, мускариновите антагонисти са по-ефективни при разширяване на централните дихателни пътища, а β2-адренергичните агонисти са по-ефективни при разширяване на периферните дихателни пътища; разширяването и на централните, и на периферните дихателни пътища при комбинираното лечение може да допринесе за неговите благоприятни ефекти върху белодробната функция.
Фармакодинамични ефекти
В три 24-седмични проучвания фаза III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4) Bevespi Aerosphere води до подобрение на белодробната функция в сравнение с плацебо (измерена чрез най-ниските сутрешни стойности на форсирания експираторен обем за 1 секунда [ФЕО1] преди приложението на лекарството), с доказано начало на действие 5 минути след приложение на първата доза на ден 1 (подобрение в сравнение с плацебо със 187 ml, 186 ml и 179 ml съответно в PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4 [p <0,001]). Средният бронходилататорен ефект, получен от поредица измервания на ФЕО1 на ден 1 и седмица 12 от PINNACLE 1, е показан на Фигура 1. В PINNACLE 2 резултатите са подобни на резултатите, наблюдавани в PINNACLE 1.
Фигура 1 Средна промяна във времето на ФЕО1 спрямо изходното ниво на ден 1 и на седмица 12
ДЕН 1
СЕДМИЦА 12
Сърдечна електрофизиология
Едно задълбочено плацебо- и активно-контролирано (моксифлоксацин) проучване на QT при 69 здрави лица не показва клинично значим ефект върху QT интервала, като се използва праг от 10 ms. Най-големите средни (90% горна граница на доверителност) разлики спрямо плацебо на изходните и индивидуално коригираните QT стойности са 3,1 (4,7) ms за Bevespi Aerosphere (14,4 /10 микрограма) и 7,6 (9,2) ms за гликопирониум/формотерол с осем пъти препоръчителната доза гликопирониум и четири пъти препоръчителната доза формотерол.
Клинична ефикасност
Програмата за клинично разработване на Bevespi Aerosphere включва три 24-седмични, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани основни проучвания фаза III с успоредни групи при 5 433 пациенти с умерена до много тежка ХОББ (PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4).
Ефекти върху белодробната функция
В проучвания PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere показва подобрение на най-ниските стойности на ФЕО1 за 24 седмици в сравнение с плацебо, гликопирониум и формотерол (p<0,0001) [вж. Таблица 2]. Не се наблюдава отслабване на бронходилататорния ефект с времето. Bevespi Aerosphere показва също подобрение на максималния ФЕО1 в рамките на 2 часа след приложението за 24 седмици в сравнение с плацебо, гликопирониум и формотерол (p<0,0001) [вж. Таблица 2].
Наблюдава се подобрение на най-ниските стойности на ФЕО1 независимо от възрастта, пола, степента на ограничение на въздушния поток, изходните симптоми, статуса на тютюнопушене или употребата на инхалаторни кортикостероиди.
Симптоматични резултати Задух
В PINNACLE 1 и PINNACLE 2 Bevespi Aerosphere води до подобрение на задуха, доказано чрез фокалния скор на Самостоятелно попълван от пациента компютризиран индекс на преходна диспнея (Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index, SAC TDI) за 24 седмици в сравнение с плацебо и гликопирониум (вж. Таблица 2). Подобрение в сравнение с формотерол е наблюдавано в PINNACLE 2 (вж. Таблица 2). В PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere води до подобрение на задуха, доказано чрез фокалния TDI скор за 24 седмици в сравнение с плацебо и гликопирониум (вж. Таблица 2).
Качество на живот, свързано със здравето
В PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere води до подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, специфично за заболяването, както се вижда от намаляването на общия скор в респираторния въпросник на болница "Сейнт Джордж" (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) за 24 седмици в сравнение с плацебо и с гликопирониум (вж. Таблица 2). Сравнено с формотерол има подобрение в PINNACLE 1 и PINNACLE 2.
Таблица 2 Белодробна функция, симптоматични резултати и резултати за качество на живот, свързано със здравето, в продължение на 24 седмици
| Сравненияна лечението с Bevespi Aersophere | Разлика в лечението (95% доверителни интервали, p-стойност) | ||||
| Най- ниска стойностна ФЕО1 (ml)a | Максимален ФЕО1 (ml) | Фокален SAC-TDI /TDI скорб | Общ SGRQ скор | Ежедневно спасителен Ventolin(впръсквания/ден)в | |
| PINNACLE 1 | |||||
| Bevespi Aerosphere | 158 | 288 | 0,47 | -2,39 | -1,08 |
| (N=526) | (132, 183) | (259, 317) | (0,21; 0,72) | (-4,07; - | (-1,43; -0,73) |
| спрямо плацебо (N=219) | p<0,0001 | p<0,0001# | p=0,0003 | 0,71) p=0,0053# | p<0,0001# |
| Bevespi Aerosphere (N=526)спрямо гликопирониум (N=451) | 60(39, 80) p<0,0001 | 123(100, 146) p<0,0001# | 0,27(0,07; 0,47) p=0,0086# | -1,90(-3,24;0,57) p=0,0052# | -0,26(-0,53; 0,01) p=0,0619 |
| BevespiAerosphere | 64 | 81 | 0,16 | -0,75 | -0,01 |
| (N=526) | (44, 84) | (59, 104) | (-0,03; | (-2,08; 0,57) | (-0,27; 0,26) |
| спрямоформотерол фумарат | p<0,0001 | p<0,0001# | 0,36) p=0,1060 | p=0,2640 | p=0,9683 |
| (N=449) | |||||
| PINNACLE 2 | |||||
| BevespiAerosphere | 129 | 278 | 0,33 | -1,66 | -1,04 |
| (N=510) | (103, 155) | (249, 308) | (0,11; 0,56) | (-3,34; 0,02) | (-1,37; -0,72) |
| спрямоплацебо | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0041 | p=0,0534 | p<0,0001 |
| (N=223) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 55 | 129 | 0,21 | -1,28 | -0,57 |
| (N=510) | (34, 76) | (106, 153) | (0,03; 0,40) | (-2,62; | (-0,83, -0,31) |
| спрямо гликопирониум (N=439) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0199 | 0,06) p=0,0605 | p<0,0001 |
| BevespiAerosphere | 57 | 76 | 0,28 | -1,22 | -0,29 |
| (N=510) | (36, 78) | (52, 99) | (0,10; 0,46) | (-2,56; | (-0,55; -0,03) |
| спрямоформотерол фумарат | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0028 | 0,13) p=0,0760 | p=0,0274# |
| (N=437) | |||||
| PINNACLE 4 | |||||
| BevespiAerosphere | 155 | 293 | 0,80 | -3,50 | -0,98 |
| (N=551) | (129, 180) | (265, 321) | (0,47; 1,13) | (-5,18; 1,82) | (-1,47; -0,49) |
| спрямоплацебо | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 |
| (N=235) | |||||
| Bevespi Aerosphere | 55 | 141 | 0,33 | -1,62 | -0,77 |
| (N=551) | (35, 76) | (119, 163) | (0,07; 0,59) | (-2,94, - | (-1,16; -0,38) |
| спрямо гликопирониум (N=474) | p<0,0001 | p<0,0001 | p=0,0125 | 0,30) p=0,0165 | p<0,0001 |
| Bevespi Aerosphere | 72 | 97 | 0,15 | -0,27 | -0,41 |
| (N=551) | (52, 92) | (75, 119) | (-0,11; | (-1,59; 1,05) | (-0,80; -0,03) |
| спрямо формотерол фумарат | p<0,0001 | p<0,0001 | 0,41) p=0,2530 | p=0,6908 | p=0,0345# |
| (N=480) |
N Брой пациенти в популацията „с намерение за лечение“
a Първична крайна точка във всички проучвания
б В PINNACLE 1 и PINNACLE 2 се използва SAC-TDI. В PINNACLE 4 се използва TDI. SAC-TDI е първична крайна точка само в PINNACLE 1 и PINNACLE 2
в От популацията с животоспасяваща употреба на Ventolin в PINNACLE 4
# В това проучване е използван йерархичен процес за статистическа обработка и това сравнение е под сравнение, което не достига статистическа значимост. Поради това, при това сравнение не може да се направи заключение за наличие на статистическа зависимост.
Обостряния на ХОББ
Индивидуалните проучвания не са специално проектирани за оценка на ефекта от леченията върху обострянията на ХОББ, а пациентите са изтегляни от проучванията, ако настъпи тежко обостряне или повече от 2 умерени обостряния.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Bevespi Aerosphere във всички подгрупи на педиатричната популация при ХОББ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След инхалация на комбинацията на гликопирониум и формотерол фармакокинетиката на всяка съставка е подобна на тази, наблюдавана при приложение на всяко от активните вещества самостоятелно. Поради това, за целите на фармакокинетиката всяка съставка може да се разглежда поотделно.
Ефект на обемната камера
Употребата на Bevespi Aerosphere с обемна камера Aerochamber Plus Flow-Vu при пациенти с ХОББ повишава общата системна експозиция на гликопирониум (измерена чрез AUC0-12) с 16%, докато експозицията на формотерол е непроменена.
Абсорбция
След инхалаторно приложение на Bevespi Aerosphere при пациенти с ХОББ Cmax на гликопирониум настъпва след приблизително 5 минути, а Cmax на формотерол настъпва в рамките на 20 до 60 минути. Стационарно състояние се достига в рамките на 2-3 дни при многократно приложение на Bevespi Aerosphere, а степента на експозиция на гликопирониум и формотерол е съответно приблизително с 2,3 пъти и 1,5 пъти по-висока отколкото след първата доза.
Едно проучване на отлагането на Bevespi Aerosphere в белите дробове, проведено при здрави доброволци, показва, че средно 38% от номиналната доза се отлага в белите дробове.
Наблюдавано е и централно, и периферно отлагане. Разпределение
Гликопирониум
Vc/F (обем на централния компартимент) и Vp1/F (обем на периферния компартимент) на гликопирониум е съответно 741 l и 2 990 l, изчислен чрез популационен фармакокинетичен анализ. При концентрации в диапазона от 2-500 nmol/l свързването на гликопирониум с плазмените протеини варира от 43% до 54%.
Формотерол
Vc/F (обем на централния компартимент), и Vp1/F (обем на периферния компартимент) на формотерол е съответно 1 030 l и 647 l, изчислен чрез популационен фармакокинетичен анализ. При концентрации в диапазона от 10-500 nmol/l свързването на формотерол с плазмените протеини варира от 46% до 58%.
Биотрансформация
Гликопирониум
Според литературните данни и едно проучване in vitro с човешки хепатоцити метаболизмът играе незначителна роля в общото елиминиране на гликопирониум. Установено е, че CYP2D6 е основният ензим, участващ в метаболизма на гликопирониум.
Проучвания in vitro показват, че гликопирониум не инхибира никой от подвидовете на цитохром P450 и няма индукция на CYP1A2, 2B6 или 3A4.
Формотерол
Основните метаболитни пътища на формотерол са директно глюкурониране и O-деметилиране, последвано от конюгиране до неактивни метаболити. Второстепенните метаболитни пътища включват деформилиране и конюгиране със сулфати. Установено е, че главно CYP2D6 и CYP2C са отговорни за O-деметилирането.
Проучвания in vitro показват, че формотерол в терапевтично значими концентрации не инхибира CYP450 ензимите.
Елиминиране
След интравенозно приложение на доза 0,2 mg радиоизотопно маркиран гликопирониум 85% от дозата се открива в урината 48 часа след приложението, а известна радиоактивност се открива също и в жлъчката. Терминалният елиминационен полуживот на гликопирониум след перорална инхалация, получен чрез популационен фармакокинетичен анализ, е 15 часа.
Екскрецията на формотерол е проучена при шест здрави лица след едновременно приложение на белязан формотерол по перорален и интравенозен път. В това проучване 62% от радиоизотопно маркираният формотерол се екскретира в урината, докато 24% се елиминира във фекалиите. Терминалният полуживот на елиминиране на формотерол след инхалация през устата, установен чрез популационен фармакокинетичен анализ, е 13 часа.
Линейност/нелинейност
Наблюдавана е линейна фармакокинетика на гликопирониум (дозов диапазон: 14,4 до 115,2 µg) и формотерол (дозов диапазон: 2,4 до 19,2 µg) след инхалация през устата.
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на наличните данни не е необходимо коригиране на дозата на Bevespi Aerosphere при гериатрични пациенти.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на гликопирониум и формотерол. Ефектът на бъбречното увреждане върху
експозицията на гликопирониум и формотерол за период до 12 седмици е оценен в популационен фармакокинетичен анализ. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) варира от 30-196 ml/min, което представлява от умерено до липса на бъбречно увреждане. Системната експозиция (AUC0-12) при лица с ХОББ с умерено-тежко бъбречно увреждане (eGFR 30-45 ml/min) е приблизително с 30% по-висока при гликопирониум в сравнение с лица с ХОББ с нормална бъбречна функция (eGFR >90 ml/min). Системната експозиция на гликопирониум може да бъде приблизително двойна при пациенти с ХОББ с ниско телесно тегло и умерено-тежко увредена бъбречна функция. Установено е, че бъбречната функция не повлиява експозицията на формотерол.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с Bevespi Aerosphere при пациенти с чернодробно увреждане. Тъй като обаче формотерол се елиминира предимно чрез чернодробен метаболизъм, може да се очаква повишена експозиция при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Гликопирониум се очиства от системното кръвообращение предимно чрез бъбречна екскреция и поради това не се очаква чернодробното увреждане да доведе до небезопасна системна експозиция.
Други специални популации
Извършен е популационен фармакокинетичен анализ на гликопирониум въз основа на данни, събрани от общо 311 пациенти с ХОББ. Фармакокинетиката на гликопирониум се описва най- добре чрез двукомпартиментен модел с абсорбция от първи порядък и линейно елиминиране. Обичайният клирънс (CL/F) на гликопирониум е 124 l/h.
Извършен е популационен фармакокинетичен анализ на формотерол въз основа на данни, събрани от общо 437 пациенти с ХОББ. Фармакокинетиката на формотерол се описва най- добре чрез двукомпартиментен модел със скоростна константа на абсорбция от първи порядък и линейно елиминиране. Обичайният клирънс (CL/F) на формотерол е 99 l/h.
Не е необходимо коригиране на дозата поради ефект на възрастта, пола и теглото върху фармакокинетичните показатели на гликопирониум и формотерол.
Няма значителни разлики в общата системна експозиция (AUC) на двете съединения при здрави лица от японски и западноевропейски произход. Няма достатъчно фармакокинетични данни, за да се сравни с експозицията на хора от друг етнически произход или раса.
