Ocrevus 920 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ocrevus 920 mg
Ocrevus е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпни форми на множествена склероза (ПМС), с активно заболяване, определено на базата на клинични или образно- диагностични характеристики (вж. точка 5.1).
Ocrevus е показан за лечение на възрастни пациенти с ранна първично прогресираща множествена склероза (ППМС) по отношение на продължителност на заболяването и ниво на инвалидизиране, и с образно-диагностични характеристики на възпалителна активност (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекари специалисти с опит в лечението и диагностиката на неврологични заболявания. Първото приложение трябва да бъде под клинично наблюдение с достъп до подходящо медицинско оборудване за овладяване на тежки реакции като тежки реакции на инжектиране, реакции на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции (вж. точка 4.4).
Премедикация за реакции, свързани с инжекцията
Премедикация със следните две средства трябва да се прилага преди всяка инжекция окрелизумаб с цел намаляване на риска от локални или системни реакции, свързани с инжекцията (РС с инжекцията):
-
20 mg дексаметазон, перорално (или еквивалент)
-
Антихистамин, перорално (напр. деслоратадин или еквивалент)
В допълнение може да се има предвид премедикация с антипиретик (напр. парацетамол) малко преди всяко приложение.
Дозировка
Препоръчителната доза е 920 mg приложена на всеки 6 месеца.
Не е необходимо разделяне на началната доза или следващите дози на отделни приеми. Трябва да се поддържа минимален интервал от 5 месеца между всяка доза окрелизумаб.
Инжектиране или спиране на лечението в случай на РС с инжекцията
Животозастрашаващи РС с инжекцията
Ако има признаци на животозастрашаваща РС с инжекцията, инжекцията трябва да се спре незабавно и пациентът трябва да получи подходящо лечение. Лечението трябва да се преустанови окончателно при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Тежки РС с инжекцията
Ако пациент получи тежка РС с инжекцията, инжекцията трябва да се прекъсне незабавно и пациентът трябва да получи симптоматично лечение. Инжектирането трябва да се довърши едва след като всички симптоми отзвучат (вж. точка 4.4).
Отложени или пропуснати дози
Ако се пропусне инжекция, тя трябва да се приложи възможно най-скоро; да не се изчаква до следващата планирана доза. Трябва да се поддържа интервал на лечение от 6 месеца (минимум 5 месеца) между дозите.
Специални популации
Възрастни над 55-годишна възраст
Въз основа на наличните ограничени данни за окрелизумаб, приложен интравенозно, (вж. точки 5.1 и 5.2), не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 55-годишна възраст. Пациентите, включени в текущите клинични изпитвани, продължават да получават 600 mg окрелизумаб, интравенозно, през шест месеца след като навършат 55 години.
Употребата на окрелизумаб за подкожно приложение не е проучвана при пациенти на възраст над 65 години.
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при пациенти с бъбречно увреждане не са официално проучвани. Пациенти с леко бъбречно увреждане са включвани в клинични изпитвания. Липсва опит при пациенти с умерено и тежко бъбречно увреждане. Окрелизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира чрез катаболизъм (т.е. разграждане до пептиди и аминокиселини), и не се очаква необходимост от коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при пациенти с чернодробно увреждане не са формално проучвани. Пациенти с леко чернодробно увреждане са включвани в клинични изпитвания. Липсва опит при пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане.
Окрелизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира чрез катаболизъм (вместо чрез чернодробен метаболизъм), и не се очаква необходимост от коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на окрелизумаб при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ocrevus 920 mg инжекционен разтвор не е предназначен за интравенозно приложение и винаги трябва да се прилага като подкожна инжекция от медицински специалист.
Важно е да проверите етикетите на продуктите, за да сте сигурни, че правилната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение) се прилага на пациента чрез правилния път на въвеждане, както е предписано.
Пациентите могат да започнат лечение с интравенозен или подкожен окрелизумаб, а пациентите, получаващи в момента интравенозен окрелизумаб, могат да продължат лечението с интравенозен окрелизумаб или да преминат към Ocrevus 920 mg инжекционен разтвор.
Дозата 920 mg трябва да се приложи като подкожна инжекция в корема за приблизително 10 минути. Препоръчва се използването на комплект за подкожна инфузия (напр. с крилца/тип
„Бътърфлай“). Какъвто и остатъчен обем да е останал задържан в комплекта за подкожна инфузия, той не трябва да се прилага на пациента.
Мястото на инжектиране трябва да бъде коремът, на разстояние не по-малко от 5 см около пъпа. Инжекциите никога не трябва да се прилагат в области, където кожата е зачервена, натъртена, чувствителна или твърда, или в области, където има бенки или белези.
Ocrevus инжекционен разтвор винаги трябва да се прилага от медицински специалист. За първоначалната доза се препоръчва наблюдение след инжектиране с достъп до подходящо медицинско оборудване за овладяване на тежки реакции като РИ, в продължение на поне един час след инжектирането. За следващите дози, необходимостта от мониториране след инжектиране е по преценка на лекуващия лекар (вж. точка 4.4).
За инструкции относно употребата и работата с лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се отбелязват.
Реакции, свързани с инжекцията (РС с инжекцията)
Лечението с окрелизумаб за подкожно приложение е свързано с РС с инжекцията, които може да са свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Лекарите трябва да предупреждават пациентите, че РС с инжекцията могат да възникнат по време на или в рамките на 24 часа след приложението. Симптомите на РС с инжекцията се съобщават по-често
при първата инжекция. РС с инжекцията могат да бъдат локални или системни. Честите симптоми на локални РС с инжекцията на мястото на инжектиране включват еритема, болка, подуване и сърбеж. Честите симптоми на системни РС с инжекцията включват главоболие и гадене (вж. точка 4.8).
Малко преди инжектирането пациентите трябва да получат премедикация, за да се намали рискът от РС с инжекцията (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани най-малко един час след приложението на началната доза на лекарствения продукт за някакви симптоми на тежка РС с инжекцията. При приложението на началната доза от лекарствения продукт трябва да има на разположение подходящо медицинско оборудване за овладяване на тежки РС с инжекцията, реакции на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции. За следващите дози, необходимостта от мониторинг след инжектиране е по преценка на лекуващия лекар. Ако възникнат РС с инжекцията, те могат да се овладяват чрез симптоматично лечение.
Ако има признаци на животозастрашаваща РС с инжекцията, инжекцията трябва да се спре незабавно и пациентът да получи подходящо лечение. Лечението с окрелизумаб трябва да се преустанови окончателно при тези пациенти. Ако пациент получи тежка РС с инжекцията, инжекцията трябва да се прекъсне незабавно и пациентът трябва да получи симптоматично лечение. Инжектирането трябва да бъде довършено едва след като всички симптоми отзвучат.
Интравенозният окрелизумаб е свързан с реакции, свързани с инфузията , които също могат да бъдат свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. РСИ могат да се проявят като пруритус, обрив, уртикария, еритема, дразнене на гърлото, орофарингеална болка, диспнея, фарингеален или ларингеален оток, зачервяване, хипотония, пирексия, умора, главоболие, замаяност, гадене, тахикардия и анафилаксия. Сериозни РСИ, някои изискващи хоспитализация, са съобщавани при употребата на интравенозен окрелизумаб.
Свръхчувствителността може да бъде клинично неразличима от РС с инжекцията или РСИ по отношение на симптомите. Ако се подозира реакция на свръхчувствителност, инжектирането трябва да се спре незабавно и окончателно (вж.т „Реакции на свръхчувствителност“ по-долу).
Реакции на свръхчувствителност
Може да настъпи също и реакция на свръхчувствителност (остра алергична реакция към лекарствен продукт). Остри реакции на свръхчувствителност тип 1 (IgE-медиирани) може да са клинично неразличими от симптомите на РС с инжекцията.
Реакция на свръхчувствителност може да възникне по време на всяко приложение, въпреки че обикновено не възниква по време на първото приложение. При последващите приложения, при появата на по-тежки симптоми от получените преди това или нови тежки симптоми, трябва да се мисли за евентуална реакция на свръхчувствителност. Пациенти с известна IgE медиирана свръхчувствителност към окрелизумаб или някое от помощните вещества не трябва да бъдат лекувани с Ocrevus (вж. точка 4.3).
Инфекция
При пациенти с активна инфекция приложението на окрелизумаб трябва да се отложи до овладяване на инфекцията.
Препоръчва се да се провери имунния статус на пациента преди приложението, тъй като силно имунокомпрометирани пациенти (напр. с лимфопения, неутропения, хипогамаглобулинемия) не трябва да се лекуват (вж. точки 4.3 и 4.8).
Общият процент пациенти, получили сериозна инфекция (СИ), е подобен на този при контролите (вж. точка 4.8) в проучвания с окрелизумаб за интравенозно приложение. Честотата на инфекции степен 4 (животозастрашаващи) и степен 5 (летални) е нисък във всички групи на лечение, но при ППМС е по-висок при окрелизумаб за интравенозно проложение в сравнение с
плацебо по отношение на животозастрашаващите (1,6% спрямо 0,4%) и леталните (0,6% спрямо 0%) инфекции. Всички животозастрашаващи инфекции са отзвучали без преустановяване на лечението с окрелизумаб.
При ППМС, пациентите със затруднение при преглъщане са с по-висок риск от аспирационна пневмония. Лечението с окрелизумаб може допълнително да повиши риска от тежка пневмония при тези пациенти. Лекарите трябва да предприемат незабавни мерки при пациенти с пневмония.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Инфекция с вируса на John Cunningham (JCV), водеща до ПМЛ, е наблюдавана много рядко при пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, включително окрелизумаб, и най-често е свързана с рискови фактори (популация пациенти, напр. с лимфопения, напреднала възраст, политерапия с имуносупресори).
Лекарите трябва да бъдат бдителни за ранни признаци и симптоми на ПМЛ, които може да включват нова поява или влошаване на неврологичните признаци или симптоми, тъй като те може да бъдат подобни на МС заболяване.
При съмнение за ПМЛ, приложението на окрелизумаб трябва да се отложи. Трябва да се обмисли оценка, която включва изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), за предпочитане с контраст (сравнено с ЯМР преди лечението), потвърдително изследване на гръбначно-мозъчна течност (CSF) за JCV дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) и многократна неврологична оценка. Ако ПМЛ се потвърди, лечението трябва да се преустанови окончателно.
Реактивация на хепатит B
При пациенти, лекувани с анти-CD20 антитела, се съобщават случаи на реактивация на вируса на хепатит B (HBV), в някои случаи водещо до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.
Преди започване на лечение на всички пациенти трябва да се проведе скрининг за HBV според местните указания. Пациенти с активен HBV (т.e. активна инфекция, потвърдена от положителни резултати за HBsAg и изследване за анти-HB антитела) не трябва да се лекуват с окрелизумаб (вж. точка 4.3). Пациенти с положителна серология (т.e. отрицателни за HBsAg и положителни за HB ядрено антитяло (HBcAb +); носители на HBV (положителни за повърхностен антиген, HBsAg+) трябва да се консултират със специалист по чернодробни заболявания преди началото на лечението и трябва да се наблюдават и лекуват според местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивация на хепатит B.
Късна неутропения
Съобщават се случаи на неутропения с късно начало най-малко 4 седмици след последната инфузия окрелизумаб (вж. точка 4.8). Въпреки че някои случаи са степен 3 или 4, по-голямата част от случаите са степен 1 или 2. При пациенти с признаци и симптоми на инфекция се препоръчва измерване на неутрофилите в кръвта.
Злокачествени заболявания
Повишен брой на злокачествени заболявания (включително рак на гърдата) се наблюдава в контролирания период на основните клинични изпитвания при пациенти, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, в сравнение с контролните групи. Честотата е в рамките на очакваната основна честота в популацията с МС. След приблизително 10 години непрекъснато лечение с окрелизумаб по време на контролирания период и фазата на открито продължение (Open Label Extension, OLE) на основните клинични изпитвания честотата на
злокачествените заболявания остава в рамките на фоновата честота, очаквана за популацията с МС. Пациенти с известно активно злокачествено заболяване не трябва да се лекуват с окрелизумаб (вж. точка 4.3). Трябва да се вземе предвид индивидуалното съотношение полза- риск при пациенти с известни рискови фактори за злокачествени заболявания и при пациенти, които активно са наблюдавани за рецидив на злокачествено заболяване. Пациентите трябва да се подлагат на обичайното скриниране за рак на гърдата според местните клинични ръководства.
Лечение на силно имунокомпрометирани пациенти
Силно имунокомпрометирани пациенти не трябва да се лекуват до отзвучаване на състоянието (вж. точка 4.3).
При други автоимунни заболявания употребата на окрелизумаб едновременно с имуносупресори (напр. дългосрочно приложение на кортикостероиди, небиологични и биологични болест-модифициращи антиревматоидни лекарства [БМАРЛ], микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) води до повишение на СИ, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите включват, но не се ограничават до атипична пневмония и пневмония, причинена от Рneumocystis jirovecii, варицелна пневмония, туберкулоза, хистоплазмоза. В редки случаи някои от тези инфекции са летални. Един експлораторен анализ идентифицира следните фактори, свързани с риск от СИ: по-високи дози окрелизумаб от препоръчителните за МС, други съпътстващи заболявания и дългосрочна употреба на имуносупресори/кортикостероиди.
Не се препоръчва да се използват други имуносупресори едновременно с окрелизумаб с изключение на кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпи. Има ограничени познания относно това дали едновременната употреба на стероиди за симптоматично лечение на пристъпи е свързана с повишен риск от инфекции в клиничната практика. В основните изпитвания на окрелизумаб за интравенозно приложение при МС приложението на кортикостероиди за лечение на пристъпи не е свързано с повишен риск от СИ.
Когато се започва лечение с окрелизумаб след имуносупресивна терапия или се започва имуносупресивна терапия след окрелизумаб, трябва да се вземе предвид потенциалът за припокриване на фармакодинамичните ефекти (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание, когато се предписва окрелизумаб, като се има предвид фармакодинамиката на другите болест-модифициращи терапии на МС.
Ваксинации
Безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след терапия с окрелизумаб не е проучвана и ваксиниране с живи атенюирани или живи ваксини не се препоръчва по време на лечение и до възстановяване на броя на B-клетките. В клиничните изпитвания медианата на времето за възстановяване на броя на B-клетките е 72 седмици (вж. точка 5.1).
В едно рандомизирано открито проучване пациентите с ПМС лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение са били способни да изградят хуморалeн отговор, макар и по-слаб, към тетаничен токсоид, 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина със или без бустер, хемоцианин от Megathura crenulata (неоантиген) и сезонни противогрипни ваксини (вж. точки 4.5 и 5.1).
Препоръчва се пациентите, лекувани с окрелизумаб, да се ваксинират с инактивирани сезонни противогрипни ваксини.
Лекарите трябва да преценят имунизационния статус на пациентите, при които се обмисля лечение с окрелизумаб. Пациентите, които се нуждаят от ваксиниране, трябва да приключат с имунизирането си най-малко 6 седмици преди започване на лечение с ocrelizumab.
Експозиция на окрелизумаб in utero и ваксинация на новородени и кърмачета с живи или живи атенюирани ваксини
Поради възможното изчерпване на B-клетки при кърмачета на майки с експозиция на окрелизумаб по време на бремеността се препоръчва ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини да се отложи до възстановяване на нивата на В-клетките на кърмачето. Поради това се препоръчва преди ваксинацията да се измерват нивата на CD19-положителните B-клетки при новородените и кърмачетата.
Препоръчва се при всички други ваксинации, освен тези с живи атенюирани ваксини, да се следва местния имунизационен календар, като трябва да се има предвид измерване на отговора чрез индуцираните от ваксината титри, за да се провери дали е изграден защитен имунен отговор, тъй като ефикасността на ваксинацията може да бъде намалена.
Безопасността и времето на ваксинация трябва да се обсъди с лекаря на кърмачето (вж. точка 4.6).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани изпитвания за взаимодействията, тъй като не се очакват взаимодействия чрез цитохром P450 ензимите, други метаболизиращи ензими или транспортери.
Ваксинации
Не е проучвана безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини след лечение с окрелизумаб.
Налични са данни относно ефектите от тетаничен токсоид, 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина, хемоцианин от Megathura crenulata (неоантиген) и сезонни противогрипни ваксини при пациенти, получаващи окрелизумаб за интравенозно приложение (вж. точки 4.4 и 5.1).
След лечение над 2 години с интравенозен ocrelizumab, процентът на пациентите с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, паротит, рубеола и варицела обикновено е сходен с този на изходно ниво.
Имуносупресори
Не се препоръчва употребата на други имуносупресивни терапии едновременно с окрелизумаб с изключение на кортикостероиди за симптоматично лечение на пристъпи (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция, докато получават окрелизумаб и в продължение на 4 месеца след последната приложена доза окрелизумаб.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на окрелизумаб при бременни жени. Окрелизумаб e имуноглобулин G (IgG). Известно е, че IgG преминава през плацентарната бариера. Трябва да се обмисли отлагане на ваксинацията с живи или живи атенюирани ваксини при новородени и кърмачета, родени след експозиция на окрелизумаб in utero. Няма събрани данни по отношение на броя на В-клетките при новородени и кърмачета с експозиция на окрелизумаб, неизвестна е и възможната продължителност на изчерпване на В-клетките при новородени и кърмачета (вж. точка 4.4).
Преходно изчерпване на В-клетките в периферната кръв и лимфоцитопения се съобщават при кърмачета, родени от майки с експозиция на други анти-CD20 антитела по време на бременността. Изчерпването на В-клетките in utero също е открито при проучвания върху животни.
Проучванията при животни (ембриофетална токсичност) не показват тератогенни ефекти. Репродуктивна токсичност е наблюдавана в проучвания за пре- и постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Окрелизумаб трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не надхвърля потенциалния риск за плода.
Кърмене
Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането (периода на коластра), които намаляват до ниски концентрации скоро след това.
В проспективно, многоцентрово, отворено проучване MN42989 (SOPRANINO) 13 кърмачки са получавали окрелизумаб при медиана от 2,0 месеца след раждането (граници 0,5-5,0 месеца). Открити са ниски концентрации на окрелизумаб в кърмата в продължение на 60 дни след първата инфузия на майката след раждането (медиана за относителната доза при кърмачето 0,27% [граници 0,0-1,8 %]), което показва преминаване на минимално количство окрелизумаб в кърмата. На 30-ия ден след първата инфузия на майката след раждането окрелизумаб е неоткриваем във всички налични серумни проби от кърмачета (n=9), а нивата на В-клетките на кърмачетата са в границите на нормата във всички налични кръвни проби (n=10). Не са наблюдавани ефекти на окрелизумаб върху здравето, растежа и развитието при кърмачета за период на проследяване от 44,6 седмици (граници 8,6-62,7 седмици).
Въпреки че няма клинични данни за кърмачета, потенциално изложени на окрелизумаб чрез кърмата, получаващи живи или живи атенюирани ваксини, не се очакват рискове поради нормалните нива на В-клетките и неоткриваемите серумни нива на окрелизумаб, наблюдавани при тези кърмачета.
В отделно проспективно клинично проучване са наблюдавани ниски концентрации на окрелизумаб в кърмата (медиана на относителната доза при кърмачето 0,1% [граници 0,07- 0,7%]) за 90 дни след първата инфузия на майката след раждането при 29 кърмачки, които са получавали окрелизумаб при медиана от 4,3 месеца след раждането (граници 0,1-36 месеца). Проследяването на 21 кърмачета, които са кърмени в продължение на поне 2 седмици, показва нормален растеж и развитие до 1 година.
Окрелизумаб може да се използва по време на кърмене, като се започне няколко дни след раждането.
Фертилитет
Предклиничните данни не показват особени рискове за хората въз основа на изпитвания за фертилитета при мъжки и женски дългоопашати макаци с експозиция на ocrelizumab.
Резюме на профила на безопасност
В контролирания период на основните клинични изпитвания най-важните и често съобщавани нежелани реакции са РСИ (съответно 34,3 % и 40,1 % при ПМС и ППМС) и инфекции (съответно 58,5 % и 72,2 % при ПМС и ППМС) (вж. точка 4.4).
В контролирания период на основните клинични изпитвания са включени общо 2 376 пациенти. От тези пациенти 1 852 са включени във фазата OLE. Всички пациенти са преминали на лечение с окрелизумаб по време на фазата OLE. 1 155 пациенти са завършили фазата OLE, което представлява приблизително 10 години непрекъснато лечение с окрелизумаб (15 515 пациентогодини експозиция) през контролирания период и фазата OLE. Общият профил на безопасност, наблюдаван по време на контролирания период и фазата OLE, остава в съответствие с този, наблюдаван по време на контролирания период.
Профилът на безопасност на Ocrevus инжекционен разтвор е в съответствие с известния профил на безопасност на интравенозния окрелизумаб по-долу в Таблица 1, с изключение на много честата нежелана реакция РС с инжекцията.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени в контролирания период на основните клинични изпитвания и получени от спонтанни съобщения, са изброени по-долу в Таблица 2. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA и категории по честота. Честотата е определена като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всеки системо-органен клас, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляваща честота.
Таблица 1: Нежелани реакции
| MedDRAСистемо-органен клас (СОК) | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, грип | Синузит, бронхит, орален херпес, гастроентерит, инфекция на дихателните пътища, вирусна инфекция, херпес зостер, конюнктивит, целулит | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения | Неутропения с късно начало2 |
| MedDRAСистемо-органен клас (СОК) | Много чести | Чести | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица, катар | ||
| Изследвания | Понижен имуноглобулин M в кръвта | Понижен имуноглобулин G в кръвта | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакции, свързани с инфузията1, реакции, свързани с инжекцията2,3 |
1 Наблюдавана само в сборните данни за интравенозен ocrelizumab
2 Наблюдавана в проучване извън в сборните данни за интравенозен ocrelizumab (свързани с подкожно приложение).
3 Наблюдавани в постмаркетингови условия.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инжекцията
Въз основа на наблюдаваните симптоми РС с инжекцията се категоризират на системни и локални.
В OCARINA II, 118 пациенти (нелекувани с окрелизумаб) са получили първата инжекция от продукта. Най-честите симптоми, съобщавани при системни РС, свързани с инжекцията и локални РС с инжекцията включват: главоболие (2,5 %), гадене (1,7 %), еритема на мястото на инжектиране (29,7 %), болка на мястото на инжектиране (14,4 %), подуване на мястото на инжектиране (8,5 %) и пруритус на мястото на инжектиране (6,8 %). РС с инжекцията се появяват при 48,3 % от тези пациенти след първата инжекция. От 118 пациенти, 11,0 % и
45,8 % от пациентите са имали съответно поне едно събитие на системна РС с инжекцията и локална РС с инжекцията. Сред пациентите с РС с инжекцията по-голямата част от пациентите (82,5 %) са имали РС с инжекцията в рамките на 24 часа след края на инжектирането, за разлика от по време на инжектирането. Всички РС с инжекцията не са сериозни и са с лека (71,9 %) или умерена (28,1 %) тежест. Средната продължителност на РС с инжекцията е 3 дни за системни РС с инжекцията и 4 дни за локални РС с инжекцията. Всички пациенти са се възстановили от РС с инжекцията, от които 26,3 % се нуждаят от симптоматично лечение.
В OCARINA I, 125 пациенти са получили една или повече подкожни инжекции окрелизумаб 1200 mg. От 125 пациенти, които са получили първата инжекция, 16,0 % от пациентите са имали поне едно събитие на системна РС с инжекцията и 64,0 % от пациентите са имали поне едно събитие на локална РС с инжекцията. От 104 пациенти, които са получили втората инжекция, честотата на системната РС с инжекцията и локалната РС с инжекцията намалява съответно до 7,7 % и 37,5 %. Всички РС с инжекцията не са сериозни и всички, с изключение на една РС с инжекцията, са с лека или умерена тежест за първата инжекция. Всички РС с инжекцията не са сериозни и с лека или умерена тежест при втората инжекция. 21,2 % и 17,9 % от пациентите с РС с инжекцията се нуждаят от симптоматично лечение, съответно след първата и втората инжекция.
Интравенозният окрелизумаб е свързан с реакции, свързани с инфузията (РСИ), които също могат да бъдат свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. РСИ могат да се проявят като пруритус, обрив, уртикария, еритема, дразнене на гърлото, орофарингеална болка, диспнея, фарингеален или ларингеален оток, зачервяване, хипотония, пирексия, умора, главоболие, замаяност, гадене, тахикардия и анафилаксия. Сериозни РСИ, някои изискващи хоспитализация, са съобщавани при употребата на окрелизумаб за интравенозно приложение.
Инфекция
В активно-контролираните изпитвания при ПМС, инфекции възникват при 58,5 % от пациентите, получаващи окрелизумаб за интравенозно приложение, спрямо 52,5 % от пациентите, получаващи интерферон бета 1a. СИ възникват при 1,3 % от пациентите, получаващи окрелизумаб за интравенозно приложение, спрямо 2,9 % от пациентите, получаващи интерферон бета-1a. В плацебо-контролираното изпитване при ППМС, инфекции възникват при 72,2 % от пациентите, получаващи окрелизумаб за интравенозно приложение, спрямо 69,9 % от пациентите, получаващи плацебо. СИ възникват при 6,2 % от пациентите, получаващи окрелизумаб за интравенозно приложение, спрямо 6,7 % от пациентите, получаващи плацебо.
Всички пациенти преминават към окрелизумаб за интравенозно приложение по време на фазата OLE в основните проучванията с интравенозен окрелизумаб, както при ПМС, така и ППМС. По време на фазата OLE при пациенти с ПМС и ППМС общият риск от СИ не се увеличава в сравнение с този, наблюдаван по време на контролирания период. Както е наблюдавано по време на контролирания период, честотата на СИ при пациентите с ППМС остава по-висока от тази, наблюдавана при пациентите с ПМС.
В съответствие с предишния анализ на рисковите фактори за СИ при автоимунни заболявания, различни от МС (вж. точка 4.4), е извършен многовариантен анализ на рисковите фактори за СИ на приблизително 10-годишните данни от кумулативната експозиция от контролирания период и фазата OLE на основните клинични изпитвания. Рисковите фактори за СИ при пациенти с ПМС включват наличие на най-малко 1 съпътстващо заболяване, скорошен клиничен рецидив и скор по Разширената скала за статус на инвалидност (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≥ 6,0. Рисковите фактори за СИ при пациенти с ППМС включват индекс на телесна маса над 25 kg/m2, наличие на най-малко 2 съпътстващи заболявания, EDSS ≥ 6,0 и IgM
< ДГН. Съпътстващите заболявания включват, но не се ограничават до сърдечносъдови, бъбречни заболявания и заболявания на пикочните пътища, предишни инфекции и депресия.
Инфекции на дихателните пътища
Процентът на инфекции на дихателните пътища е по-висок при пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, в сравнение с интерферон бета-1a и плацебо.
В клиничните изпитвания при ПМС 39,9 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, и 33,2% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a, са получили инфекция на горните дихателни пътища и 7,5 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, и 5,2 % от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a, са получили инфекция на долните дихателните пътища.
В клиничното изпитване при ППМС 48,8 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, и 42,7 % от пациентите, получавали плацебо, са получили инфекция на горните дихателни пътища, а 9,9 % от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, и 9,2 % от пациентите, получавали плацебо, са получили инфекция на долните дихателните пътища.
Инфекциите на дихателните пътища, съобщавани при пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, са предимно леки до умерени (80 – 90 %).
Херпес
В активно-контролирани (ПМС) клинични изпитвания херпесни инфекции се съобщават по- често при лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение пациенти, отколкото при пациенти, лекувани с интерферон-бета-1a, включително херпес зостер (2,1 % спрямо 1,0 %), херпес симплекс (0,7 % спрямо 0,1 %), орален херпес (3,0 % спрямо 2,2 %), генитален херпес (0,1 % до 0 %) и инфекция с херпес вирус (0,1 % спрямо 0 %). Всички инфекции са леки до умерени по тежест, с изключение на едно събитие степен 3, като пациентите се възстановяват с лечение със стандартни терапии.
В плацебо-контролираното (ППМС) клинично изпитване по-висок процент пациенти с орален херпес (2,7 % спрямо 0,8 %) са наблюдавани в рамото на лечение с окрелизумаб за интавенозно приложение.
Лабораторни отклонения Имуноглобулини
Лечението с окрелизумаб е довело до понижение на общите имуноглобулини по време на контролирания период на основните клинични изпитвания с окрелизумаб за интравенозно приложение, главно поради намаление на IgM.
Данните от клинични изпитвания от контролирания период и фазата OLE на основните клинични изпитвания показват връзка между понижените нива на IgG (в по-малка степен на IgM или IgA) и повишен риск от сериозни инфекции. При 2,1 % от пациентите с ПМС се наблюдава СИ в период с IgG < ДГН, а 2,3 % от пациентите с ППМС имат СИ в период с IgG < ДГН. Разликата в честотата на СИ между пациентите с IgG < ДГН в сравнение с пациентите с IgG ≥ ДГН не се увеличава с течение на времето. Видът, тежестта, латентността, продължителността и изходът от СИ, наблюдавани по време на епизоди с имуноглобулини под ДГН, съответстват на СИ, наблюдавани като цяло при пациенти, лекувани с окрелизумаб по време на контролирания период и фазата OLE. През 10-те години на непрекъснато лечение с окрелизумаб средните нива на IgG при пациентите с ПМС и ППМС остават над ДГН. Лимфоцити
При ПМС е наблюдавано понижение на лимфоцитите < ДГН при 20,7% от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, в сравнение с 32,6% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. При ППМС, понижение на лимфоцитите < ДГН е наблюдавано при 26,3% от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, спрямо 11,7% от пациентите, лекувани с плацебо.
Повечето от тези понижения, съобщени при пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, са с тежест степен 1 (< ДГН - 800 клетки/mm3) и 2 (между 500 и 800 клетки/mm3). Приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение имат лимфопения степен 3 (между 200 и 500 клетки/mm3). При нито един от пациентите не се съобщава лимфопения степен 4 (< 200 клетки/mm3).
Повишена честота на СИ е наблюдавана по време на епизоди на потвърдено намаляване на общия брой на лимфоцитите при пациенти, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение. Броят на СИ е твърде нисък, за да се направят категорични заключения.
Неутрофили
В активно-контролирания (ПМС) период на лечение е наблюдавано понижение на неутрофилите < ДГН при 14,7% от пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, в сравнение с 40,9% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. В плацебо- контролираното (ППМС) клинично изпитване процентът на пациенти, лекувани с окрелизумаб
за интравенозно приложение, с намален брой неутрофили е по-висок (12,9%) отколкото при пациентите с плацебо (10,0%); сред тях по-висок процент пациенти (4,3%) в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение имат неутропения степен 2 или по-голяма спрямо 1,3% в групата с плацебо; приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение имат неутропения степен 4 спрямо 0% в групата с плацебо.
В повечето случаи понижението на неутрофилите е преходно (наблюдавано само веднъж за даден пациент, лекуван с окрелизумаб) и е с тежест степен 1 (между < ДГН и 1 500 клетки/mm3) и 2 (между 1 000 и 1 500 клетки/mm3). Като цяло, приблизително 1% от пациентите в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение са получили неутропения степен 3 или 4. При един пациент с неутропения степен 3 (между 500 и 1 000 клетки/mm3) и един пациент с неутропения степен 4 (< 500 клетки/mm3) се е наложило специфично лечение с гранулоцит- колониостимулиращ фактор, като те са останали на лечение с окрелизумаб след епизода.
Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на окрелизумаб (вж. точка
4.4).
Други
Един пациент, получил 2 000 mg окрелизумаб за интравенозно приложение, е починал от синдром на системен възпалителен отговор (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) с неизвестна етиология, след изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) 12 седмици след последната инфузия. Възможно е анафилактоидна реакция към контрастното средство при ЯМР, съдържащо гадолиний, да е допринесла за развитието на SIRS.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничен опит от клинични изпитвания с дози, по-високи от разрешената доза окрелизумаб. Най-високата изследвана досега доза при пациенти с МС е 2 000 mg, прилагана като две интравенозни инфузии от 1 000 mg на интервал от 2 седмици (изпитване фаза II за установяване на доза при ППМС) и 1200 mg, приложени като подкожна инжекция (фаза Ib проучване за определяне на дозата). Нежеланите реакции съответстват на профила на безопасноств основните клинични изпитвания.
Няма специфичен антидот в случай на предозиране. Инжектирането трябва да се прекъсне незабавно и пациентът да се наблюдава за РС с инжекцията (вж. точка 4.4).
Фармакологични свойства - Ocrevus 920 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG08.
Механизъм на действие
Окрелизумаб е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което селективно таргетира CD20-експресиращите B-клетки.
CD20 е клетъчен повърхностен антиген, който се намира върху пре-B-клетките, зрелите В- клетки и паметовите B-клетки, но не се експресира върху лимфоидни стволови клетки и плазмоцити.
Точните механизми, чрез които се осъществяват терапевтичните клинични ефекти на окрелизумаб при МС, не са напълно изяснени, но се приема, че включват имуномодулация посредством намаление на броя и функцията на CD20-експресиращите B-клетки. След свързване с клетъчната повърхност окрелизумаб селективно изчерпва CD20-експресиращите B- клетки посредством антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (ADCP), антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), комплемент-зависима цитотоксичност (CDC) и апоптоза.
Капацитетът за възстановяване на B-клетките и съществуващият преди това хуморален имунитет се запазват. Освен това, вроденият имунитет и общият брой T-клетки не се засягат.
Окрелизумаб за подкожно приложение съдържа рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20), ензим, използван за подобряване на степента на дисперсия и абсорбцията на активни вещества, включени в една лекарствена форма, когато се прилагат подкожно.
Фармакодинамични ефекти
Лечението с окрелизумаб води до бързо изчерпване на CD19+ B-клетките в кръвта към 14-тия ден след лечение (първа времева точка на оценка) като очакван фармакологичен ефект. Това се поддържа през целия период на лечение с окрелизумаб за интравенозно приложение. За преброяване на B-клетки се използва CD19, защото наличието на окрелизумаб възпрепятства разпознаването на CD20 от теста.
В изпитванията фаза III, между всяка доза окрелизумаб за интравенозно приложение до 5% от пациентите показват възстановяване на B-клетките (> ДГН или изходните стойности) най- малко в една времева точка. Степента и продължителността на изчерпване на B-клетките са сходни в клиничните изпитвания при ППМС и ПМС.
Най-продължителното време на проследяване след последната интравенозна инфузия (изпитване фаза II WA21493, N = 51) показва, че медианата на времето до възстановяване на B- клетките (връщане към изходните стойности/ДГН, което настъпи първо) е 72 седмици (граници 27 – 175 седмици). При 90% от всички пациенти B-клетките се възстановяват до ДГН или изходните стойности приблизително две и половина години след последната инфузия.
Клинична ефикасност и безопасност
Лекарствена форма за подкожно приложение
OCARINA II
Проучване CN42097 (OCARINA II) е многоцентрово, рандомизирано, отворено, изпитване с паралелни рамена, проведено за оценка на фармакокинетиката, фармакодинамиката, безопасността, имуногенността, радиологичните и клиничните ефекти на окрелизумаб за подкожно приложение в сравнение с окрелизумаб за интравенозно приложение при пациенти с ПМС или ППМС. OCARINA II е предназначена да демонстрира не по-малка ефикасност на лечението с окрелизумаб за подкожно приложение спрямо окрелизумаб за интравенозно приложение въз основа на фармакокинетичната първична крайна точка, която е площ под кривата плазмена концентрация/време (AUC) до седмица 12 след инжектиране/инфузия (AUCw1-12).
Общо 236 пациенти с ПМС или ППМС (213 пациенти с ПМС, 23 пациенти с ППМС) са рандомизирани в съотношение 1:1 към рамо с подкожно или рамо с интравенозно приложение. По време на контролирания период (ден 0 до седмица 24) пациентите получават или една подкожна инжекция с 920 mg в Ден 1 на проучването, или две интравенозни инфузии с 300 mg в Ден 1 и 14 от проучването. След контролирания период всички пациенти са имали възможност да получават допълнително подкожни инжекции с 920 mg окрелизумаб на седмици
24 и 48 (доза 2 и 3, съответно). Пациентите са изключени, ако са имали предишно лечение с анти-CD20 антитела през последните 24 месеца, включително окрелизумаб.
Пациентите са на възраст 18-65 години с EDSS между 0 до 6,5 при скрининга. Демографските данни са сходни и изходните характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. Средната възраст е 39,9 години в рамото на подкожно приложение и 40,0 години в рамото на интравенозно приложение. 34,7% от пациентите са мъже в рамото с подкожно приложение и 40,7% от пациентите са мъже в рамото с интравенозно приложение. Средната продължителност/медианата на продължителността от диагностицирането на МС е 5,70/3,10 години в рамото с подкожно приложение и 4,78/2,35 години в рамото с интравенозно приложение.
Демострирана е не по-малка ефикасност на експозицията на окрелизумаб след приложение на 920 mg подкожно окрелизумаб в сравнение с 600 mg интравенозен окрелизумаб въз основа на фармакокинетичната първична крайна точка, AUC до седмица 12 (AUCw1-12) след инжектиране (вж. точка 5.2).
Лекарствена форма за интравенозно приложение
Пристъпни форми на множествена склероза (ПМС)
Ефикасността и безопасността на окрелизумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, двойномаскирани, контролирани с активен сравнителен продукт клинични изпитвания (WA21092 и WA21093) с идентичен дизайн при пациенти с пристъпни форми на МС (в съответствие с критериите на McDonald 2010) и данни за активност на заболяването (определена на базата на клинични или образни характеристики) през предходните две години. Дизайнът на изпитването и изходните характеристики на проучваната популация са обобщени в Таблица 2.
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. На пациентите, получаващи окрелизумаб (Група A), са прилагани 600 mg през 6 месеца (Доза 1 като 2 x 300 mg интравенозни инфузии, приложени през 2 седмици, а последващите дози са прилагани като единична интравенозна инфузия 600 mg). На пациентите в Група B е прилаган интерферон бета-1a 44 mcg чрез подкожна инжекция 3 пъти на седмица.
Таблица 2: Дизайн на изпитването, демографски и изходни характеристики
| Изпитване 1 | Изпитване 2 | |||
| Име на изпитването | WA21092 (OPERA I) (n = 821) | WA21093 (OPERA II) (n = 835) | ||
| Дизайн на изпитването | ||||
| Проучвана популация | Пациенти с пристъпни форми на МС | |||
| Анамнеза на заболяването при скриниране | Най-малко два пристъпа в рамките на предшестващите две години или един пристъп в рамките на предшестващата година; EDSS* между 0 и 5,5 включително | |||
| Продължителност на изпитването | 2 години | |||
| Групи на лечение | Група A: окрелизумаб 600 mgГрупа B: интерферон бета-1a 44 mcg s.c. (IFN) | |||
| Изходни характеристики | Окрелизумаб600 mg(n = 410) | IFN44 mcg(n = 411) | Окрелизума б600 mg(n = 417) | IFN44 mcg(n = 418) |
| Изпитване 1 | Изпитване 2 | |||
| Име на изпитването | WA21092 (OPERA I) (n = 821) | WA21093 (OPERA II) (n = 835) | ||
| Средна възраст (години) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Възрастови граници (години) при включване | 18 - 56 | 18 - 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Разпределение по пол (% мъже/% жени) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Средна/медиана на продължителност на заболяването от диагностицирането (години) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Пациенти, нелекувани с БМТ(%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Среден брой пристъпи през последната година | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Процент пациенти с Gd- усилващи се T1 лезии | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Среден EDSS скор* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Разширена скала за статуса на инвалидизиране (Expanded Disability Status Scale)
** Пациенти, които не са подлагани на терапия за модифициране на заболяването 2 години преди рандомизирането.
Основните клинични резултати и резултатите от ЯМР за ефикасност са представени в Таблица 3 и Фигура 1.
Резултатите от тези изпитвания показват, че окрелизумаб значимо потиска пристъпите, субклиничната активност на заболяването, измерена чрез ЯМР, и прогресията на заболяването в сравнение с интерферон бета-1a 44 mcg подкожно.
Таблица 3: Основни клинични и ЯМР крайни точки от изпитвания WA21092 и WA21093 (ПМС)
| Крайни точки | Изпитване 1: WA21092(OPERA I) | Изпитване 2: WA21093(OPERA II) | |||
| Окрелизумаб600 mg(n = 410) | IFN44 mcg(n = 411) | Ocrelizumab 600 mg(n=417) | Окрелизумаб600 mg(n = 418) | ||
| Клинични крайни точки | |||||
| Честота на пристъпите на годишна база (Annualised Relapse | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,156 | |
| Относително намаление | 46% (p < 0,0001) | 47% (p < 0,0001) | |||
| Процент пациенти с потвърдена прогресия на инвалидността на 12-та седмица3Намаление на риска (Сборен анализ1) Намаление на риска (Отделни изпитвания2) | 9,8% Окрелизумаб спрямо 15,2% IFN40% (p = 0,0006)7 | ||||
| 43% (p = 0,0139)7 | 37% (p = 0,0169)7 | ||||
| Процент пациенти с потвърдена прогресия на инвалидността на 24-та седмица (CDP)3Намаление на риска (Сборен анализ1)Намаление на риска (Отделни изпитвания2) | 7,6% Окрелизумаб спрямо 12,0 % IFN40% (p = 0,0025)7 | ||||
| 43% (p = 0,0278)7 | 37% (p = 0,0370)7 | ||||
| Процент пациенти с най-малко 12 седмици на потвърдено подобрение на инвалидността4 | 20,7% Окрелизумаб спрямо 15,6% IFN | ||||
| Относително повишение (Сборен анализ1) Относително повишение (Отделни изпитвания2) | 33% (p = 0,0194) | ||||
| 61% (p = 0,0106) | 14% (p = 0,4019) | ||||
| Процент пациенти без пристъп след 96 седмици2 | 80,4% | 66,7% | 78,9% | 64,3% | |
| (p < 0,0001) | (p < 0,0001) | ||||
| Процент пациенти без данни за активност на заболяването(No Evidence of Disease Activity, NEDA)5Относително повишение2 | 48% | 29% | 48% | 25% | |
| 64% (p < 0,0001) | 89% (p < 0,0001) | ||||
| ЯМР крайни точки | |||||
| Среден брой Gd-усилващи се T1 лезии на ЯМР | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Относително намаление | 94% (p < 0,0001) | 95% (p < 0,0001) | |||
| Среден брой нови и/или увеличаващи се T2 хиперинтензни | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Относително намаление | 77% (p < 0,0001) | 83% (p < 0,0001) | |||
| Процентна промяна в мозъчния обем от Седмица 24 до Седмица 96 | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Относително намаление на загубата на мозъчен обем | 22,8% (p = 0,0042)6 | 14,9% (p = 0,0900) | |||
1 Сборни проспективни данни от Проучване 1 и 2
2 Непотвърдителен анализ на p-стойности; не е част от предварително определената йерархия на тестване
3 CDP е определена като повишение ≥ 1,0 точка от изходния скор по Разширена скала за статуса на инвалидизиране (EDSS) при пациенти с изходен скор 5,5 или по-нисък или ≥ 0,5, когато изходният скор е
> 5,5, изчисления по Kaplan-Meier на Седмица 96
4 Определено като понижение ≥ 1,0 точка от изходния EDSS скор при пациенти с изходен EDSS скор ≥ 2 и ≤ 5,5 или ≥ 0,5, когато изходният скор е > 5,5. Пациенти с изходен скор < 2 не са включвани в анализа.
5 NEDA, определена като липса на определените по протокол пристъпи, 12-седмична потвърдена прогресия на инвалидността (Confirmed Disability Progression, CDP) и каквато и да е ЯМР активност (Gd-усилващи се T1 лезии или нови или увеличаващи се T2 лезии) по време на цялото 96-седмично лечение. Експлораторният резултат се основава на пълната ITT популация.
6 Непотвърдителни p-стойности; йерархичната процедура на тестване е прекратена преди достигането на крайната точка.
7 Log-rank тест
8 Потвърдени пристъпи (придружени от клинично значима промяна в EDSS)
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за време до поява на потвърдена прогресия на инвалидността, поддържана за най-малко 12 седмици, като началното събитие на неврологично влошаване е настъпило по време на двойнослепия период на лечение (сборна WA21092 и WA21093 ITT популация)*
*Предварително определен сборен анализ на WA21092 и WA21093
Резултатите от предварително определените сборни анализи на времето до CDP, поддържани в продължение на най-малко 12 седмици (40% намаление на риска за окрелизумаб в сравнение с интерферон бета-1a (p = 0,0006), съответстват във висока степен на резултатите, поддържани за най-малко 24 седмици (40% намаление на риска за окрелизумаб в сравнение с интерферон бета- 1a, p = 0,0025).
Изпитванията включват пациенти с активно заболяване. Те включват както нелекувани дотогава пациенти с активно заболяване, така и лекувани преди това пациенти с недостатъчен отговор, определено на базата на клинични или образни характеристики. Анализ на популации пациенти с различаваща се активност на заболяването на изходно ниво, включително активно и високоактивно заболяване, показват, че ефикасността на окрелизумаб по отношение на ARR и 12-седмичната CDP съответства на ефикасността в общата популация.
Първично прогресираща множествена склероза (ППМС)
Ефикасността и безопасността на окрелизумаб също са оценени в рандомизирано, двойно- сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при пациенти с първично прогресираща МС (проучване WA25046), които са били в ранен стадий на заболяването според основните критерии за включване, т.е.: на възраст 18- 55 години, включително; EDSS при скрининг от 3,0 до 6,5 точки; продължителност на заболяването от началото на симптомите на МС по-малко от 10 години при пациенти с EDSS при скрининг ≤5,0 или по-малко от 15 години при пациенти с EDSS при скрининг >5,0. По отношение на активността на заболяването характеристиките, характерни за възпалителна активност, дори при прогресираща МС, могат да бъдат свързани с изображения (т.е. T1 Gd-усилващи лезии и/или активни [нови или увеличаващи се] T2 лезии). Доказателствата за ЯМР трябва да се използват за потвърждаване на възпалителната активност
при всички пациенти. Пациенти на възраст над 55 години не са изследвани. Дизайнът на изследването и основните характеристики на изследваната популация са представени в Таблица 4.
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани в двете групи на лечение. ЯМР на черепа показва образни характеристики, характерни за възпалителна активност чрез T1 Gd усилващи лезии или T2 лезии.
По време на проучването фаза III ППМС, пациентите получават 600 mg окрелизумаб на всеки 6 месеца като две инфузии от 300 mg, приложени през две седмици през целия период на лечение. Инфузиите от 600 mg при ПМС и инфузиите на 2 x 300 mg при ППМС показват стабилни ФК/ФД профили. Профилите на РСИ на инфузия също са подобни, независимо дали дозата от 600 mg е приложена като единична инфузия от 600 mg или като две инфузии от 300 mg, през две седмици (вижте точки 4.8 и 5.2), но поради повечето инфузии като цяло по схемата 2 x 300 mg общият брой на РСИ е по-голям. Поради това, след Доза 1 се препоръчва окрелизумаб да се прилага чрез единична инфузия на 600 mg (вж. точка 4.2), за да се намали общият брой на инфузиите (с едновременна експозиция на профилактичен метилпреднизолон и антихистамин) и реакциите, свързани с инфузията.
Таблица 4: Дизайн на изпитването, демографски и изходни характеристики за изпитване
WA25046.
| Име на изпитването | Изпитване WA25046 ORATORIO (n = 732) | |
| Дизайн на изпитването | ||
| Проучвана популация | Пациенти с първично прогресираща форма на МС | |
| Продължителност на изпитването | В зависимост от събитията (Най-малко 120 седмици и 253 събития на потвърдена прогресия на инвалидността)(Медиана на време на проследяване: Окрелизумаб 3,0 години, Плацебо 2,8 години | |
| Анамнеза на заболяването при скрининга | Възраст 18-55 години, EDSS от 3,0 до 6,5 | |
| Групи на лечение | Група A: Ocrevus 600 mgГрупа B: Плацебо, при рандомизиране 2:1 | |
| Изходни характеристики | Окрелизумаб 600 mg (n = 488) | Плацебо (n = 244) |
| Средна възраст (години) | 44,7 | 44,4 |
| Възрастови граници (години) при включване | 20 - 56 | 18 - 56 |
| Разпределение по пол(% мъже/% жени) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Средна/ медиана на продължителност на заболяването от диагностицирането на ППМС (години) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Среден EDSS скор | 4,7 | 4,7 |
Основните клинични резултати и резултатите от ЯМР за ефикасност са представени в Таблица 5 и Фигура 2.
Резултатите от това изпитване показват, че окрелизумаб значимо забавя прогресията на заболяването и намалява влошаването на скоростта на ходене в сравнение с плацебо.
Таблица 5: Основни клинични и ЯМР крайни точки от изпитване WA25046 (ППМС)
| Изпитване 3 | ||
| Крайни точки | WA25046 (Oratorio) | |
| Окрелизумаб600 mg(n = 488) | Placebo (n=244) | |
| Клинични крайни точки | ||
| Първична крайна точка за ефикасност Процент пациенти с 12-седмична потвърдена прогресия на инвалидност1 (първична крайнаточка)Намаление на риска | 30,2% | 34,0% |
| 24%(p = 0,0321) | ||
| Процент пациенти с 24-седмична потвърдена прогресия на инвалидност1 | 28,3% | 32,7% |
| Намаление на риска | 25%(p = 0,0365) | |
| Процентна промяна в изминаване на разстояниетоот 25 фута за зададено време (Timed 25-Foot Walk) от изходно ниво до Седмица 120 | 38,9 | 55,1 |
| Относително намаление на скоростта на прогресия на времето на ходене | 29,4%(p = 0,0404) | |
| Крайни точки, свързани с ЯМР | ||
| Процентна промяна в обема на T2 хиперинтензните лезии от изходно ниво до Седмица 120 | -3,4 | 7,4 |
| (p < 0,0001) | ||
| Процентна промяна в мозъчния обем от Седмица 24 до Седмица 120 | -0,902 | -1,093 |
| Относително намаление на степента на загуба на мозъчен обем | 17,5%(p = 0,0206) | |
1 Определено като понижение ≥ 1,0 точка от изходния EDSS скор при пациенти с изходен EDSS скор 5,5 или по-нисък или ≥ 0,5, когато изходният скор е > 5,5, изчисления по Kaplan-Meier на Седмица 120.
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за време до поява на потвърдена прогресия на инвалидността, поддържана за най-малко 12 седмици, като началното събитие на неврологично влошаване е настъпило по време на двойнослепия период на лечение (WA25046 ITT популация)*
* Всички пациенти в този анализ са проследявани най-малко 120 седмици. Първичният анализ се основава на всички натрупани събития.
Предварително определен анализ по подгрупи на първичната крайна точка, без сила за доказване на статистическа значимост, показва, че пациентите, които са по-млади или които имат Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво, получават повече полза от лечението отколкото пациентите, които са по-възрастни или нямат Gd-усилващи се T1 лезии (≤ 45 години: HR 0,64 [0,45, 0,92], > 45 години: HR 0,88 [0,62, 1,26], с Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво: HR 0,65 [0,40-1,06], без Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво: HR 0,84 [0,62-1,13]).
Освен това, post hoc анализите показват, че по-младите пациенти с Gd-усилващи се T1 лезии на изходно ниво получават по-добър ефект от лечението (≤ 45 години: HR 0,52 [0,27-1,00]; ≤ 46 години [медиана на възрастта в изпитването WA25046]; HR 0,48 [0,25-0,92]; < 51 години: HR 0,53 [0,31-0,89]).
Проведени са post hoc анализи в удължения контролиран период (Extended Controlled Period, ECP), който включва двойносляпо лечение и приблизително 9 допълнителни месеца контролирано проследяване преди продължаване в откритото продължение (Open-Label Extension, OLE) или до оттегляне от лечение в проучването. Процентът пациенти с 24-седмична потвърдена прогресия на инвалидност (Confirmed Disability Progression, CDP) със скор
EDSS ≥ 7,0 (24-седмична CDP със скор EDSS ≥ 7,0, време до инвалиден стол) е 9,1% в групата с плацебо спрямо 4,8% в групата с окрелизумаб на седмица 144; резултатът е 47% намаление на риска за времето до инвалиден стол (HR 0,53, [0,31, 0,92]) по време на ECP. Тъй като тези резултати по същество са експлораторни и включват данни след разслепяването, те трябва да се интерпретират внимателно.
Имуногенност
Подкожна форма
В проучванията OCARINA I и OCARINA II нито един пациент не е имал образували се по време на лечението антилекарствени антитела (АЛА) срещу окрелизумаб. Пациентите в OCARINA II са тествани на изходното ниво и на всеки 6 месеца след лечението за
продължителността на изпитването за АЛА. Следователно преходно наличните АЛА може да не бъдат открити между оценените времеви точки.
Честотата на възникващите по време на лечението антитела срещу rHuPH20 (хиалуронидаза) при пациенти, лекувани с окрелизумаб за подкожно приложение в OCARINA I, е 2,3% (3/132). Нито един пациент от OCARINA II не е имал анти-rHuPH20 антитела, възникнали по време на лечението.
Интравенозна форма
Пациентите в клиничните изпитвания при МС (WA21092, WA21093 и WA25046) са изследвани в множество времеви точки (на изходно ниво и през 6 месеца след лечението през цялата продължителност на клиничното изпитване) за антилекарствени антитела (АЛА). От
1 311 пациенти, лекувани с окрелизумаб, 12 (~1%) са положителни за АЛА, появяващи се в хода на лечението, от които 2 пациенти са положителни за неутрализиращи антитела. Ефектът на АЛА, появяващи се в хода на лечението, върху безопасността и ефикасността не може да се оцени поради ниската честота на АЛА, свързани с окрелизумаб.
Имунизации
В едно рандомизирано открито проучване при пациенти с ПМС (N = 102) процентът на пациентите с положителен отговор към ваксина срещу тетанус 8 седмици след ваксинирането е 23,9% в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение в сравнение с 54,5% в контролната група (без болест-модифицираща терапия, с изключение на интерферон-бета). Средното геометрично на титрите на специфичните антитела срещу тетаничен токсоид след 8 седмици е съответно 3,74 и 9,81 IU/ml. Положителен отговор към ≥ 5 серотипа в 23-PPV 4 седмици след ваксинирането е 71,6% в групата с окрелизумаб за интравенозно приложение и 100% в контролната група. При пациентите, лекувани с окрелизумаб, бустер ваксина (13-PCV), приложена 4 седмици след 23-PPV, не повишава изразено отговора към 12 серотипа, общи и за 23-PPV. Процентът на пациентите със серопротективни титри срещу пет грипни щама варира от 20,0 - 60,0% и 16,7 - 43,8% преди ваксинацията и от 55,6 - 80,0% и 75,0 - 97,0% 4 седмици след ваксинацията съответно при пациентите, лекувани с окрелизумаб за интравенозно приложение, и в контролната група. Вижте точки 4.4 и 4.5.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарства отлага задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Ocrevus в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на множествена склероза. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетиката на окрелизумаб в изпитванията при МС се описва чрез двукомпартиментен модел със зависим от времето клирънс и с ФК показатели, типични за IgG1 моноклонално антитяло.
След поскожно приложение на 920 mg окрелизумаб прогнозната средна експозиция (AUC за 24- седмичен интервал на прилагане) е 3730 µg/ml•ден. Демонстрирано е, чрез фармакокинетичната първична крайна точка в OCARINA II, AUCw1-12, че след подкожно приложение на 920 mg окрелизумаб не е по-малко ефикасен от 600 mg окрелизумаб, приложен интравенозно. Средното геометрично съотношение на AUCw1-12 е 1,29 (90% CI: 1,23–1,35).
Абсорбция
Изчислената бионаличност след подкожно приложение на 920 mg окрелизумаб е 81%. Средната
Cmax е 132 µg/ml и tmax се достига след приблизително 4 дни (диапазон 2-13 дни).
Разпределение
Според популационните фармакокинетични изчисления централният обем на разпределение е 2,78 l. Периферният обем и интеркомпартиментният клирънс се изчисляват на 2,68 l и
0,294 l/ден. Биотрансформация
Метаболизмът на окрелизумаб не е проучван директно, тъй като антителата се елиминират главно чрез катаболизъм (т.е. разграждане до пептиди и аминокиселини).
Елиминиране
Постоянният клирънс се изчислява на 0,17 l/ден, а началният зависим от времето клирънс на 0,0489 l/ден, който намалява при полуживот 33 седмици. Терминалният елиминационен полуживот на окрелизумаб е 26 дни.
Специални популации
Педиатрична популация
Не са провеждани изпитвания за изследване на фармакокинетиката на окрелизумаб при деца и юноши на възраст по-малко от 18 години.
Старческа възраст
Няма специални ФК изпитвания на окрелизумаб при пациенти ≥ 55 години, поради ограничения клиничен опит (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано формално фармакокинетично изпитване. Пациенти с леко бъбречно увреждане са включвани в клиничните изпитвания и не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката на окрелизумаб при тези пациенти. Няма ФК информация при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано формално фармакокинетично изпитване. Пациенти с леко чернодробно увреждане са включвани в клиничните изпитвания и не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката при тези пациенти. Няма ФК информация при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.
