Bemrist Breezhaler 125 µg + 62.5 µg - Inhalation powder, hard capsule
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bemrist 125 µg / 62.5 µg
Bemrist Breezhaler е показан като поддържащо лечение на астма, при възрастни и юноши на
12 и повече години, неадекватно контролирана с инхалаторни кортикостероиди и инхалаторни краткодействащи бета2-агонисти.
Дозировка
Възрастни и юноши на и над 12 години
Препоръчителната доза е инхалиране на съдържанието на една капсула веднъж дневно.
На пациентите следва да бъде назначен този вид капсули (количество на активните вещества), които съдържат подходящата доза мометазонов фуроат, според тежестта на заболяването им, и трябва редовно да се преразглежда от медицински специалист.
Максималната препоръчителна доза е 125 µg/260 µg веднъж дневно.
Лечението трябва да се прилага по едно и също време всеки ден. То може да се прилага по всяко време на деня. Ако бъде пропусната една доза, тя трябва да се приеме възможно най- скоро. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат повече от една доза дневно.
Специални популации
Популация в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (на възраст 65 години и повече) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане. Липсват данни от употребата на лекарствения продукт при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, поради което при тези пациенти трябва да се прилага само ако очакваната полза надвишава потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Дозировката при пациенти на възраст 12 и повече години е същата както при възрастните.
Безопасността и ефикасността при деца на възраст под 12 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за инхалаторно приложение. Капсулите не трябва да се поглъщат.
Капсулите трябва да се прилагат само с помощта на инхалатора, предоставен (вж. точка 6.6) с всяка нова опаковка.
На пациентите трябва да бъдат дадени указания как правилно да прилагат лекарствения продукт. Пациентите, при които не се наблюдава подобрение на дишането, трябва да бъдат попитани дали не гълтат лекарствения продукт вместо да го инхалират.
Капсулите трябва да бъдат извадени от блистера непосредствено преди употреба.
След инхалация пациентите трябва да изплакват устата си с вода, без да я поглъщат (вж. точки 4.4 и 6.6).
За указания относно употребата на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Влошаване на заболяването
Този лекарствен продукт не трябва да се използва за лечение на остри симптоми на астма, включително на остри епизоди на бронхоспазъм, при които е необходимо прилагане на бързодействащ бронходилататор. По-честата употреба на бързодействащи бронходилататори за облекчаване на симптомите е признак за влошаване на контрола и състоянието на пациентите следва да бъде преценено от лекар.
Пациентите не трябва да спират лечението без лекарско наблюдение, тъй като след спиране на лечението е възможно рецидивиране на симптомите.
Препоръчва се лечението с този лекарствен продукт да не се спира рязко. Ако пациентите намират лечението за неефективно, те трябва да продължат лечението, но трябва да потърсят медицинска помощ. Увеличената употреба на облекчаващи бронходилататори показва влошаване на основното състояние и налага повторна оценка на терапията. Внезапното и прогресивно влошаване на симптомите на астма е потенциално животозастрашаващо състояние и пациентът трябва да бъде подложен на спешна медицинска оценка.
Свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност са наблюдавани непосредствено след прилагане на този лекарствен продукт. Ако се появят признаци, предполагащи алергични реакции, по-специално ангиоедем (включително затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, приемът трябва веднага да се спре и да се започне алтернативно лечение.
Парадоксален бронхоспазъм
Както при другите инхалаторни терапии, приложението на този лекарствен продукт може да доведе до парадоксален бронхоспазъм, който може да бъде животозастрашаващ. В такъв случай лечението трябва да се спре незабавно и да се премине към алтернативна терапия.
Сърдечносъдови ефекти на бета-агонистите
Както другите лекарствени продукти, съдържащи бета2-адренергични агонисти, този лекарствен продукт може да предизвика клинично значимо повлияване на сърдечносъдовата система при някои пациенти, отчетено като повишаване на пулса, кръвното налягане и/или появата на симптоми. При поява на подобни ефекти, може да е необходимо преустановяване на лечението.
Този лекарствен продукт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със сърдечносъдови нарушения (исхемична болест на сърцето, остър миокарден инфаркт, сърдечни аритмии, хипертония), гърчове или тиреотоксикоза, както и при пациенти, които проявяват необичайна чувствителност към бета2-адренергични агонисти.
Пациентите с нестабилна исхемична болест на сърцето, анамнеза за миокарден инфаркт през последните 12 месеца, левокамерна недостатъчност от клас III/IV съгласно класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA), аритмия, неконтролирана хипертония, мозъчно-съдово заболяване или анамнеза за синдром на удължен QT интервал, както и пациенти на лечение с лекарствени продукти, за които се известно, че удължават QTc интервала, са изключени от проучванията в програмата за клинично разработване на индакатерол/мометазонов фуроат. Поради това се считат за неизвестни ефектите по отношение на безопасност при тези популации.
Съобщава се, че бета2-адренергичните агонисти предизвикват промени в електрокардиограмата (ЕКГ), като изглаждане на T вълната, удължаване на QT интервала и потискане на ST сегмента, въпреки че клиничното значение на тези промени не е установено.
Поради това дългодействащи бета2 адренергични агонисти (ДДБА) или комбинирани продукти, съдържащи ДДБА, като Bemrist Breezhaler, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с известен или подозиран удължен QT интервал или такива, които се лекуват с лекарствени продукти, повлияващи QT интервала.
Хипокалиемия при лечение с бета-агонисти
Бета2-адренергичните агонисти могат да предизвикат значима хипокалиемия при някои пациенти, което потенциално може да предизвика нежелани ефекти върху сърдечносъдовата система. Понижаването на серумния калий обикновено е временно и не налага прием на добавки. При пациенти с тежка астма развитието на хипокалиемия може да се потенцира от хипоксия и съпътстваща терапия, което може да повиши склонността към сърдечни аритмии (вж. точка 4.5).
Клинично значима хипокалиемия не е наблюдавана в клиничните проучвания при прилагане на индакатерол/мометазонов фуроат в препоръчителната терапевтична доза.
Хипергликемия
Инхалирането на високи дози бета2-адренергични агонисти и кортикостероиди може да предизвика повишаване на нивата на плазмената глюкоза. При започване на лечение плазмените нива на глюкозата трябва да бъдат по-внимателно проследявани при пациенти с диабет.
Този лекарствен продукт не е проучван при пациенти със захарен диабет тип I или неконтролиран захарен диабет тип II.
Предотвратяване на орофарингеални инфекции
За да се намали рискът от орофарингеална инфекция с кандида, пациентите трябва да бъдат посъветвани да изплакват устата си или да правят гаргара с вода, без да я поглъщат, или да мият зъбите си след инхалиране на предписаната доза.
Системни ефекти на кортикостероидите
Възможно е възникването на системни ефекти при инхалаторно приложение на кортикостероиди, особено при високи дози, предписани за продължителен период от време. Тези ефекти са много по-малко вероятни, отколкото при перорално приложение на кортикостероиди, и може да се различават при отделните пациенти, както и при различните кортикостероидни препарати.
Възможните системни ефекти може да включват синдром на Cushing, кушингоидни симптоми, потискане на надбъбречната жлеза, забавяне на растежа при деца и юноши, намаляване на костната минерална плътност, катаракта, глаукома, и по-рядко, редица психични или поведенчески ефекти, включително психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, тревожност, депресия или агресия (особено при деца). Ето защо е важно дозата инхалаторен кортикостероид да бъде титрирана до най-ниската доза, при която се поддържа ефективен контрол на астмата.
Зрителни смущения може да бъдат съобщени при системна и локална (включително интраназална, инхалаторна и вътреочна) употреба на кортикостероиди. Пациентите, проявяващи симптоми като замъглено зрение или други зрителни смущения, трябва да бъдат насочени към офталмолог за оценка на възможните причини за зрителни смущения, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия (central serous chorioretinopathy, CSCR), които са съобщавани след употреба на системни и локални кортикостероиди.
Този лекарствен продукт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с белодробна туберкулоза или при пациенти с хронични или нелекувани инфекции.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Не са провеждани конкретни проучвания за взаимодействията с индакатерол/мометазонов фуроат. Информацията за потенциала за взаимодействия се основава на потенциала за взаимодействия на всеки от отделните компоненти.
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала
Както другите лекарствени продукти, съдържащи бета2-адренергичен агонист, този лекарствен продукт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на лечение с инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти или лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, тъй като ефектът на тези лекарства върху QT интервала може да бъде усилен. Възможно е лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, да повишат риска от камерна аритмия (вж. точки 5.1).
Лекарства, водещи до хипокалиемия
Съпътстващото лечение с лекарства, водещи до хипокалиемия, като метилксантинови производни, стероиди или калий-губещи диуретици, може да усили възможните хипокалиемични ефекти на бета2-адренергичните агонисти (вж. точка 4.4).
Бета-адренергични блокери
Бета-адренергичните блокери могат да отслабят или антагонизират ефекта на
бета2-адренергичните агонисти. Поради това този лекарствен продукт не трябва да се прилага заедно с бета-адренергични блокери, освен ако не е наложително. При необходимост, за предпочитане са кардиоселективните бета-адренергични блокери, въпреки че те трябва да се прилагат с повишено внимание.
Взаимодействие с инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин
Инхибирането на CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp) не оказва влияние върху безопасността на Bemrist Breezhaler, прилаган в терапевтични дози.
Инхибирането на основните ензими, участващи в клирънса на индакатерол (CYP3A4 и P-gp) или на мометазонов фуроат (CYP3A4) повишава до два пъти системната експозиция на индакатерол и мометазонов фуроат.
Клинично значими взаимодействия с мометазонов фуроат са малко вероятни поради много ниската плазмена концентрация, която се постига след инхалаторно приложение. Все пак е възможно потенциално увеличение на системната експозиция на мометазонов фуроат при едновременно приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, нелфинавир, ритонавир, кобицистат).
Други дългодействащи бета2-адренергични агонисти
Едновременното приложение на този лекарствен продукт с други лекарствени продукти, съдържащи дългодействащи бета2-адренергични агонисти, не е проучвано и не се препоръчва, тъй като може да потенцира нежелани реакции (вж. точки 4.9).
Бременност
Няма достатъчно данни относно употребата на Bemrist Breezhaler или отделните му активни вещества (индакатерол и мометазонов фуроат) при бременни жени, за да се определи наличието на риск.
Не е наблюдаван тератогенен ефект на индакатерол след подкожно приложение при плъхове и зайци (вж. точка 5.3). В репродуктивни проучвания при бременни мишки, плъхове и зайци мометазонов фуроат е предизвикал увеличение на феталните малформации и намаление на преживяемостта и растежа на фетусите.
Както другите лекарствени продукти, съдържащи бета2-адренергични агонисти, индакатерол може да инхибира родовия процес поради отпускащия му ефект върху гладката мускулатура на матката.
Този лекарствен продукт трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за пациентката оправдава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Няма налична информация относно наличие на индакатерол или мометазонов фуроат в кърмата при хора, ефекти върху кърмачето или ефекти върху производството на кърма. Други инхалаторни кортикостероиди, подобни на мометазонов фуроат, преминават в кърмата при хора. Наличие на индакатерол (в т.ч. неговите метаболити) и мометазонов фуроат е установено в млякото на плъхове в период на лактация.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Репродуктивните проучвания и другите данни при животни не показват проблеми във връзка с фертилитета, както при мъжките, така и при женските индивиди.
Този лекарствен продукт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции за период от 52 седмици са астма (екзацербация) (26,9%), назофарингит (12,9%), инфекция на горните дихателни пътища (5,9%) и главоболие (5,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове (Таблица 1). Честотата на нежеланите реакции е въз основа на данните от проучването PALLADIUM. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най- честите нежелани реакции са първи. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това, съответната категория по честота за всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000).
Таблица 1 Нежелани реакции| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Назофарингит | Много чести |
| Инфекция на горните дихателни пътища | Чести | |
| Кандидоза*1 | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност*2 | Чести |
| Ангиоедем*3 | Нечести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемия*4 | Нечести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие*5 | Чести |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение | Нечести |
| Катаракта*6 | Нечести | |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия*7 | Нечести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Астма (екзацербация) | Много чести |
| Орофарингеална болка*8 | Чести | |
| Дисфония | Чести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив*9 | Нечести |
| Пруритус*10 | Нечести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулно-скелетна болка*11 | Чести |
| Мускулни спазми | Нечести | |
| * Показва групиране по предпочитани термини (ПТ): | ||
-
Орална кандидоза, орофарингеална кандидоза
-
Лекарствен обрив, лекарствена свръхчувствителност, свръхчувствителност, обрив, еритематозен обрив, обрив със сърбеж, уртикария
-
Алергичен оток, ангиоедем, периорбитален оток, оток на клепача
-
Повишена кръвна глюкоза, хипергликемия
-
Главоболие, тензионно главоболие
-
Катаракта, кортикална катаракта
-
Увеличена сърдечна честота, тахикардия, синусова тахикардия, надкамерна тахикардия
-
Болка в устата, орофарингеален дискомфорт, орофарингеална болка, дразнене на гърлото, одинофагия
-
Лекарствен обрив, обрив, еритематозен обрив, обрив със сърбеж
-
Анален сърбеж, сърбеж в окото, сърбеж в носа, сърбеж, генитален сърбеж
-
Болка в гърба, мускулно-скелетна болка, миалгия, болка във врата, мускулно-скелетна болка в гърдите
Педиатрична популация
Профилът на безопасност на лекарствения продукт е оценен в проучването фаза III при юноши (на 12 години и по-големи) и възрастни. Честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при юноши са подобни на тези при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на съмнение за предозиране трябва да бъде започнато общо поддържащо и симптоматично лечение.
Предозирането би могло да доведе до възникване на признаци, симптоми или нежелани реакции, свързани с фармакологичното действие на отделните активни вещества (напр. тахикардия, тремор, палпитации, главоболие, гадене, повръщане, сънливост, камерни аритмии, метаболитна ацидоза, хипокалиемия, хипергликемия, потискане на функцията на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречни жлези).
Може да се обмисли употребата на кардиоселективни бета-блокери за лечение на бета2- адренергичните ефекти, но само под лекарски контрол и при силно повишено внимание, тъй като употребата на бета2-адренергични блокери може да провокира бронхоспазъм. Ако случаят е сериозен, пациентът трябва да бъде хоспитализиран.
Фармакологични свойства - Bemrist 125 µg / 62.5 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, адренергични средства в комбинация с кортикостероиди или други лекарства, с изключение на антихолинергични средства, ATC код: R03AK14
Механизъм на действие
Този лекарствен продукт е комбинация от индакатерол, дългодействащ бета2-адренергичен агонист (ДДБА), и мометазонов фуроат, инхалаторен синтетичен кортикостероид (ИКС).
Индакатерол
Фармакологичните ефекти на бета2-адренорецепторните агонисти, включително индакатерол, могат поне частично да бъдат обяснени с повишените нива на цикличен
3’, 5’-аденозинмонофосфат (цикличен АМФ), които водят до релаксация на бронхиалната гладка мускулатура.
Когато се инхалира, индакатерол действа локално в белите дробове като бронходилататор. Индакатерол е частичен агонист на човешките бета2-адренергични рецептори с наномоларен потенциал. В изолиран човешки бронх, действието на индакатерол настъпва бързо и продължава дълго.
Въпреки че бета2-адренергичните рецептори са преобладаващите адренергични рецептори в бронхиалната гладка мускулатура, а бета1 рецепторите са преобладаващи в човешкото сърце, в сърцето има и бета2-адренергични рецептори, които съставляват от 10% до 50% от общия брой адренергични рецептори.
Мометазонов фуроат
Мометазонов фуроат е синтетичен кортикостероид, който притежава висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори и локални противовъзпалителни свойства. In vitro мометазоновият фуроат инхибира освобождаването на левкотриени от левкоцитите при алергични пациенти. В клетъчни култури е наблюдавано, че мометазонов фуроат инхибира във висока степен синтеза и освобождаването на IL-1, IL-5, IL-6 и TNF-алфа. Той е също така силен инхибитор на продукцията на левкотриени и на продукцията на Th2 цитокините IL-4 и IL-5 от CD4+ T-клетки при хора.
Фармакодинамични ефекти
Профилът на фармакодинамичен отговор на този лекарствен продукт се характеризира с бързо начало на действие в рамките на 5 минути след приложение и траен ефект в продължение на целия 24-часов дозов интервал, както се вижда от подобрението във форсирания експираторен обем през първата секунда (ФЕО1) в края на дозовия интервал спрямо сравнителни продукти 24 часа след прилагане на дозата.
Не се наблюдава тахифилаксия по отношение на белодробната функция относно ползите при лечение с този лекарствен продукт с течение на времето.
QTc интервал
Ефектът на този лекарствен продукт върху QTc интервала не е оценяван в задълбочено проучване за QT (TQT). Не е известно мометазоновият фуроат да има свойства за удължаване на QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
В две рандомизирани, двойнослепи проучвания фаза III (PALLADIUM и QUARTZ) с различна продължителност, са оценени безопасността и ефикасността на Bemrist Breezhaler при възрастни и юноши с персистираща астма.
Проучването PALLADIUM е 52-седмично основно проучване, в което се оценява Bemrist Breezhaler 125 µg/127,5 µg веднъж дневно (N=439) и 125 µg /260 µg веднъж дневно (N=445) в сравнение със съответно мометазонов фуроат 400 µg веднъж дневно (N=444) и 800 µg дневно (прилаган като доза 400 µg два пъти дневно) (N=442). Трето рамо на активен компаратор включва пациенти, лекувани със салметерол/флутиказонов пропионат 50 µg/500 µg два пъти дневно (N=446). Всички пациенти е трябвало да имат симптоматична астма (ACQ-7 скор ≥1,5) и да са приемали поддържащо лечение за астма с инхалаторен синтетичен кортикостероид (ИКС), със или без ДДБА, в продължение на най-малко 3 месеца преди включване в проучването. При скрининга 31% от пациентите са имали анамнеза за екзацербации през предходната година. При включване в проучването най-често съобщаваните лекарства за лечение на астма са ИКС в средно високи дози (20%), ИКС във високи дози (7%) или ИКС в ниски дози в комбинация с ДДБА (69%).
Основната цел на проучването е да се докаже превъзходството на Bemrist Breezhaler
125 µg/127,5 µg веднъж дневно над мометазонов фуроат 400 µg веднъж дневно или на Bemrist Breezhaler 125 µg/260 µg веднъж дневно над мометазонов фуроат 400 µg два пъти дневно по отношение на ФЕО1 в края на дозовия интервал на 26-та седмица.
Към 26-та седмица Bemrist Breezhaler 125 µg/127,5 µg и 125 µg /260 µg веднъж дневно демонстрират статистически значимо подобрение на ФЕО1 в края на дозовия интервал и на скора по Въпросника за контрол на астмата (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7) в сравнение със съответно мометазонов фуроат 400 µg веднъж или два пъти дневно (вж. Таблица 2).
Резултатите на 52-та седмица съответстват на тези на 26-та седмица.
При Bemrist Breezhaler 125 µg/127,5 µg и 125 µg /260 µg веднъж дневно се наблюдава статистически значимо намаление на годишната честота на умерени или тежки екзацербации (вторична крайна точка) в сравнение с мометазонов фуроат 400 µg веднъж или два пъти дневно (вж. Таблица 2).
Резултатите за крайните точки с най-голяма клинична значимост са посочени в Таблица 2.
Белодробна функция, симптоми и екзацербации
Таблица 2 Резултати за първична и вторични крайни точки в проучването PALLADIUM на седмици 26 и 52| Крайна точка | Времева точка/ Продължителност | Bemrist Breezhaler1 спрямо MF2 | Bemrist Breezhaler1 спрямо с SAL/FP3 | |
| Средно висока доза спрямо средно висока доза | Висока доза спрямо висока доза | Висока доза спрямо висока доза | ||
| Белодробна функция | ||||
| ФЕО1 в края на дозовия интервал4 | ||||
| Разлика в лечението р-стойност(95% CI) | Седмица 26 (първична крайнаточка) | 211 ml<0,001(167, 255) | 132 ml<0,001(88, 176) | 36 ml0,101(-7, 80) |
| Седмица 52 | 209 ml<0,001(163, 255) | 136 ml<0,001(90, 183) | 48 ml0,040(2, 94) | |
| Среден сутрешен върхов експираторен дебит (peak expiratory flow, PEF)* | ||||
| Разлика в лечението (95% CI) | Седмица 52 | 30,2 l/min(24,2, 36,3) | 28,7 l/min(22,7, 34,8) | 13,8 l/min(7,7, 19,8) |
| Среден вечерен върхов експираторен дебит (PEF)* | ||||
| Разлика в лечението (95% CI) | Седмица 52 | 29,1 l/min(23,3, 34,8) | 23,7 l/min(18,0, 29,5) | 9,1 l/min(3,3, 14,9) |
| Симптоми | ||||
| ACQ-7 | ||||
| Разлика в лечението р-стойност(95% CI) | Седмица 26 (ключова вторичнакрайна точка) | -0,248<0,001(-0,334, -0,162) | -0,171<0,001(-0,257, -0,086) | -0,0540,214(-0,140, 0,031) |
| Седмица 52 | -0,266(-0,354, -0,177) | -0,141(-0,229, -0,053) | 0,010(-0,078, 0,098) | |
| Респондери според ACQ (процент на пациентите, постигнали минимална клинично значима разлика [minimal clinical important difference, MCID] спрямо изходното ниво ≥ 0,5 точки по ACQ) | ||||
| Процент | Седмица 26 | 76% спрямо 67% | 76% спрямо 72% | 76% спрямо 76% |
| Съотношение на шансовете(95% CI) | Седмица 26 | 1,73(1,26, 2,37) | 1,31(0,95, 1,81) | 1,06(0,76, 1,46) |
| Процент | Седмица 52 | 82% спрямо 69% | 78% спрямо 74% | 78% спрямо 77% |
| Съотношение на шансовете(95% CI) | Седмица 52 | 2,24(1,58, 3,17) | 1,34(0,96, 1,87) | 1,05(0,75, 1,49) |
| Процент на дните без употреба на спасителна терапия* | ||||
| Разлика в лечението (95% CI) | Седмица 52 | 8,6(4,7, 12,6) | 9,6(5,7, 13,6) | 4,3(0,3, 8,3) |
| Процент на дните без симптоми* | ||||
| Разлика в лечението (95% CI) | Седмица 52 | 9,1(4,6, 13,6) | 5,8(1,3, 10,2) | 3,4(-1,1, 7,9) |
| Годишна честота на екзацербациите на астма** | ||||
| Умерени или тежки екзацербации | ||||
| ГЧ | Седмица 52 | 0,27 спрямо 0,56 | 0,25 спрямо 0,39 | 0,25 спрямо 0,27 |
| ОР(95% CI) | Седмица 52 | 0,47(0,35, 0,64) | 0,65(0,48, 0,89) | 0,93(0,67, 1,29) |
| Тежки екзацербации | ||||
| ГЧ | Седмица 52 | 0,13 спрямо 0,29 | 0,13 спрямо 0,18 | 0,13 спрямо 0,14 |
| ОР(95% CI) | Седмица 52 | 0,46(0,31, 0,67) | 0,71(0,47, 1,08) | 0,89(0,58, 1,37) |
| * Средна стойност за времетраенето на лечението** ОР <1,00 е в полза на индакатерол/мометазонов фуроат.1 Bemrist Breezhaler, средно висока доза: 125 µg/127,5 µg od; висока доза: 125 µg/260 µg od.2 MF: мометазонов фуроат, средно висока доза: 400 µg od; висока доза: 400 µg bid (съдържание в единична доза)Мометазонов фуроат 127,5 µg od и 260 µg od в Bemrist Breezhaler са съпоставими с мометазонов фуроат 400 µg od и 800 µg дневно (приложен като 400 µg bid).3 SAL/FP: салметерол/флутиказонов пропионат, висока доза: 50 µg/500 µg bid (съдържание в единична доза)4 ФЕО1 в края на дозовия интервал: средната стойност от двете измервания на ФЕО1 23 часа и 15 мин. и 23 часа и 45 мин. след вечерната доза.Първичната крайна точка (ФЕО1 на седмица 26) и ключовата вторична крайна точка (ACQ-7 скор на седмица 26) са част от потвърждаваща стратегия за тестване, като по този начин са контролирани за множественост. Всички останали крайни точки не са част от потвърждаваща стратегия за тестване.ОР = относителен риск, ГЧ = годишна честота od = веднъж дневно, bid = два пъти дневно | ||||
Сборен анализ по предварително зададени критерии
Bemrist Breezhaler 125 µg/260 µg веднъж дневно е проучван също като активен компаратор в друго проучване фаза III (IRIDIUM), в което всички пациенти са имали анамнеза за екзацербация на астма, налагаща прием на системни кортикостероиди, през предходната година. Извършен е сборен анализ по предварително зададени критерии на данните от проучванията IRIDIUM и PALLADIUM, за да се сравни Bemrist Breezhaler 125 µg/260 µg веднъж дневно със салметерол/флутиказон 50 µg/500 µg два пъти дневно по отношение на крайните точки ФЕО1 в края на дозовия интервал и ACQ-7 на 26-та седмица, както и годишна честота на екзацербации. Сборният анализ показва, че Bemrist Breezhaler подобрява ФЕО1 в края на дозовия интервал с 43 ml (95% CI: 17, 69), и резултата по ACQ-7 с -0,091 (95%
CI: -0,153, -0,030) към 26-та седмица и намалява годишната честотата на умерени или тежки екзацербации на астма с 22% (RR: 0,78; 95% CI: 0,66, 0,93) и на тежки екзацербации с 26% (RR:
0,74; 95% CI: 0,61, 0,91) в сравнение със салметерол/флутиказон.
QUARTZ е 12-седмично проучване за оценка на Bemrist Breezhaler 125 µg/62,5 µg веднъж дневно (N=398) в сравнение с мометазонов фуроат 200 µg веднъж дневно (N=404). Всички участници е трябвало да бъдат симптоматични и да са приемали поддържаща терапия с ниска доза ИКС (със или без ДДБА) в продължение на най-малко 1 месец преди включване в проучването. Най-често съобщаваните антиастматични лекарства при включване в проучването са ниска доза ИКС (43%) и ДДБА/ниска доза ИКС (56%). Първичната крайна точка на проучването е да се докаже превъзходство на Bemrist Breezhaler 125 µg/62,5 µg веднъж дневно над мометазонов фуроат 200 µg веднъж дневно по отношение на ФЕО1 в края на дозовия интервал към 12-та седмица.
Bemrist Breezhaler 125 µg/62,5 µg веднъж дневно показва статистически значимо подобрение от изходната стойност на ФЕО1 в края на дозовия интервал към 12-та седмица и в резултата по Въпросника за контрол на астмата (ACQ-7) в сравнение с мометазонов фуроат 200 µg веднъж дневно.
Резултатите за крайните точки с най-голяма клинична значимост са посочени в Таблица 3.
Таблица 3 Резултати за първична и вторични крайни точки в проучването QUARTZ към 12-та седмица| Крайни точки | Bemrist Breezhaler* ниска доза спрямо MF** ниска доза |
| Белодробна функция | |
| ФЕО1 в края на дозовия интервал (първична крайна точка)*** | |
| Разлика в лечението р-стойност(95% CI) | 182 ml<0,001(148, 217) |
| Среден сутрешен пик на експираторния дебит (PEF) | |
| Разлика в лечението (95% CI) | 27,2 l/min(22,1, 32,4) |
| Вечерен пик на експираторния дебит (PEF) | |
| Разлика в лечението (95% CI) | 26,1 l/min(21,0, 31,2) |
| Симптоми | |
| ACQ-7 (ключова вторична крайна точка) | |
| Разлика в лечението р-стойност(95% CI) | -0,218<0,001(-0,293, -0,143) |
| Процент на пациентите, постигнали MCID спрямо изходното ниво ≥ 0,5 по ACQ | |
| ПроцентСъотношение на шансовете (95% CI) | 75% спрямо 65%1,69(1,23, 2,33) |
| Процент на дните без употреба на спасителна терапия | |
| Разлика в лечението (95% CI) | 8,1(4,3, 11,8) |
| Процент на дните без симптоми | |
| Разлика в лечението (95% CI) | 2,7(-1,0, 6,4) |
| * Bemrist Breezhaler, ниска доза: 125/62,5 µg od** MF: мометазонов фуроат, ниска доза: 200 µg od (съдържание в единична доза) Мометазонов фуроат 62,5 µg в Bemrist Breezhaler od е съпоставим с мометазонов фуроат 200 µg od (съдържание в единична доза).*** ФЕО1 в края на дозовия интервал: средната стойност от двете измервания на ФЕО1 23 часа и 15 минути и 23 часа и 45 минути след прилагане на вечерната доза.od = веднъж дневно, bid = два пъти дневно | |
Педиатрична популация
В проучването PALLADIUM, в което са включени 106 пациенти на юношеска възраст (12-17 години), подобрението във ФЕО1 в края на дозовия интервал към 26-та седмица е
0,173 литра (95% CI: -0,021, 0,368) при Bemrist Breezhaler 125 µg/260 µg веднъж дневно спрямо
мометазонов фуроат 800 µg (т.е. високите дози) и 0,397 литра (95% CI: 0,195, 0,599) при Bemrist Breezhaler 125 µg/127,5 µg веднъж дневно спрямо мометазонов фуроат 400 µg веднъж дневно (т.е. средните дози).
В проучването QUARTZ, в което са включени 63 пациенти в юношеска възраст (12-17 години), разликата в лечението по метода на най-малките квадрати по отношение на ФЕО1 в края на дозовия интервал към 85-ия ден (12-та седмица) е 0,251 литра (95% CI: 0,130, 0,371).
В подгрупата на юношите подобрението по отношение на белодробната функция, симптомите и намалението на екзацербациите съответства на това за общата популация.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с индакатерол/мометазонов фуроат в една или повече подгрупи на педиатричната популация при астма (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След инхалиране на Bemrist Breezhaler медианата на времето за достигане на пикови плазмени концентрации на индакатерол и мометазонов фуроат е приблизително съответно 15 минути и 1 час.
Въз основа на данните от проучвания на действието в in vitro условия се очаква дозата на всяко от отделните активни вещества, доставена до белите дробове при прилагането им като монотерапия, да бъде сходна с тази при комбинацията индакатерол/мометазонов фуроат.
Плазмената експозиция в стационарно състояние на индакатерол и мометазонов фуроат след инхалаторно приложение на комбинацията е сходна със системната експозиция след самостоятелното инхалиране на индакатеролов малеат или мометазонов фуроат като монотерапия.
След инхалаторно приложение на комбинацията, абсолютната бионаличност е приблизително 45% за индакатерол и под 10% за мометазонов фуроат.
Индакатерол
Концентрациите на индакатерол се повишават при многократно приложение веднъж дневно. Стационарно състояние се достига в рамките на 12 до 14 дни. Средният коефициент на кумулиране на индакатерол, т.е. AUC за 24-часовия дозов интервал, на ден 14 в сравнение с ден 1, е в диапазона 2,9 до 3,8 при инхалиране веднъж дневно на дози между 60 и 480 µg (доставена доза). Системната експозиция е в резултат на белодробна и стомашно-чревна абсорбция; около 75% от системната експозиция се получава в резултат на белодробна абсорбция, а около 25% в резултат на стомашно-чревна абсорбция.
Мометазонов фуроат
Концентрациите на мометазонов фуроат се повишават при многократно приложение веднъж дневно чрез инхалатора Breezhaler. Стационарно състояние се достига след 12 дни. Средният коефициент на кумулиране на мометазонов фуроат, т.е. AUC за 24-часовия дозов интервал, на ден 14 в сравнение с ден 1, е в диапазона 1,61 до 1,71 при инхалиране веднъж дневно на дози между 62,5 и 260 µg като част от комбинацията индакатерол/мометазонов фуроат.
След перорално приложение на мометазонов фуроат, абсолютната му системна бионаличност е много ниска (<2%).
Разпределение
Индакатерол
След прилагане като интравенозна инфузия, обемът на разпределение (Vz) на индакатерол е 2 361 до 2 557 литра, което показва екстензивно разпределение. In vitro свързването със серумните и плазмените протеини при хора е съответно 94,1 до 95,3% и 95,1 до 96,2%.
Мометазонов фуроат
След прилагане като интравенозна болус инжекция, Vd е 332 литра. In vitro мометазоновият фуроат се свързва с протеините във висока степен, от 98% до 99% при концентрации в диапазона от 5 до 500 ng/ml.
Биотрансформация
Индакатерол
След перорално приложение на радиоизотопно маркиран индакатерол в проучването ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion, ADME) при хора, непромененият индакатерол е основният компонент в серума, представляващ около една трета от общата, свързана с лекарствения продукт AUC за 24 часа. Хидроксилните производни са най-съществените метаболити в серума. Фенолните O-глюкурониди на индакатерол и хидроксилираният индакатерол са други съществени метаболити. Диастереомерът на хидроксилното производно N-глюкуронид на индакатерол и C- и N-деалкилираните продукти са други установени метаболити.
In vitro изследвания показват, че UGT1A1 е единствената изоформа на UGT, която метаболизира индакатерол до фенолен О-глюкуронид. Оксидативните метаболити се установяват след инкубация с рекомбинантни CYP1A1, CYP2D6 и CYP3A4. Направено е заключение, че CYP3A4 е преобладаващият изоензим, отговорен за хидроксилирането на индакатерол. In vitro изследванията също така показват, че индакатерол е нискоафинитетен субстрат за ефлуксната помпа P-gp.
В in vitro условия UGT1A1 изоформата допринася в най-голяма степен за метаболитния клирънс на индакатерол. Както обаче е доказано в клинично проучване при популации с различни UGT1A1 генотипове, системната експозиция на индакатерол не се повлиява значимо от UGT1A1 генотипа.
Мометазонов фуроат
Погълнатата и абсорбираната в стомашно-чревния тракт част от инхалирана доза мометазонов фуроат претърпява екстензивен метаболизъм до множество метаболити. В плазмата не се откриват значими метаболити. В човешки чернодробни микрозоми мометазоновият фуроат се метаболизира чрез CYP3A4.
Елиминиране
Индакатерол
В клиничните проучвания, които включват събиране на урина, количеството индакатерол, екскретиран непроменен с урината, като цяло е по-малко от 2% от дозата. Бъбречният клирънс на индакатерол е средно между 0,46 и 1,20 литра/час. При сравнение със серумния клирънс на индакатерол от 18,8 до 23,3 литра/час е видно, че бъбречният клирънс играе несъществена роля (около 2 до 6% от системния клирънс) в елиминирането на системно наличния индакатерол.
В проучването ADME при хора, в което индакатерол се прилага перорално, пътят на екскреция с фецеса преобладава над екскрецията с урината. Индакатерол се екскретира във фецеса при хора като основно непроменено вещество (54% от дозата) и, в по-малка степен, като хидроксилни метаболити на индакатерол (23% от дозата). Балансът на масите е пълен, като
≥ 90% от дозата се възстановява в екскретите.
Серумната концентрация на индакатерол се понижава многофазово със средно време на полуживот в диапазона от 45,5 до 126 часа. Ефективният полуживот, изчислен според кумулирането на индакатерол при многократно приложение, е в диапазона от 40 до 52 часа, което е в съответствие с наблюдаваното време за достигане на стационарно състояние, което е приблизително 12-14 дни.
Мометазонов фуроат
Терминалният елиминационен T½ на мометазонов фуроат след приложение като интравенозна болус инжекция е приблизително 4,5 часа. Инхалирана през устата радиоизотопно маркирана доза се екскретира основно във фецеса (74%) и, в по-малка степен, в урината (8%).
Взаимодействия
Едновременното приложение на инхалиран през устата индакатерол и мометазон фуроат при стационарни условия не повлиява фармакокинетиката на нито едно от активните вещества.
Линейност/нелинейност
Системната експозиция на мометазонов фуроат се повишава пропорционално с повишаване на дозата след еднократно и многократно приложение на Bemrist Breezhaler 125 µg/62,5 µg и
125 µg/260 µg при здрави хора. По-малко от пропорционално повишение на системната експозиция в стационарно състояние е установено при пациенти с астма в дозовия диапазон от 125 µg/62,5 µg до 125 µg/260 µg. Не са извършвани оценки за пропорционалност на дозата на индакатерол, тъй като при всички видове капсули (количество на активните вещества) е използвана само една доза.
Педиатрична популация
Bemrist Breezhaler може да се прилага при пациенти в юношеска възраст (на 12 и повече години) при същата дозировка, както при възрастни.
Специални популации
Популационен фармакокинетичен анализ на данни при пациенти с астма след инхалиране на индакатерол/мометазонов фуроат не показва значимо влияние на възрастта, пола, теглото, статуса по отношение на тютюнопушене, изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) на изходното ниво и изходната стойност на ФЕО1 върху системната експозиция на индакатерол и мометазонов фуроат.
Пациенти с бъбречно увреждане
Поради много ниския принос на уринната екскреция за общото елиминиране на индакатерол и мометазонов фуроат от организма, ефектът на бъбречно увреждане върху тяхната системна експозиция не е проучван (вж. точка 4.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Влиянието на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на индакатерол/мометазонов фуроат не е оценявано при хора с чернодробно увреждане. Проучвания обаче са провеждани с отделните компоненти (вж. точка 4.2).
Индакатерол
При пациенти с лека до умерено тежка степен на чернодробно увреждане не се наблюдават съответни промени в Cmax или AUC на индакатерол, нито се наблюдават различия по отношение на свързването със протеините при пациенти с лека и умерено тежка степен на чернодробно увреждане и техните здрави контроли. Няма налични данни за хора с тежка степен на чернодробно увреждане.
Мометазонов фуроат
В проучване за оценяване на приложението на единична инхалирана доза от 400 µg мометазонов фуроат чрез инхалатор за сух прах при пациенти с лека (n=4), умерено тежка (n=4) и тежка (n=4) степен на чернодробно увреждане се установяват само по 1 или 2 пациенти във всяка група с установими пикови плазмени концентрации на мометазонов фуроат (в границите от 50 до 105 pcg/ml). Наблюдаваните пикови плазмени концентрации изглежда се увеличават с тежестта на чернодробното увреждане, въпреки че броят на пациентите с откриваеми нива (долната граница на количественото определяне в изследването е 50 pcg/ml) е малък.
Други специални популации
Няма значими разлики в общата системна експозиция (AUC) на двете вещества между представители на японската и европеидната популация. Има недостатъчно данни за фармакокинетиката при другите етноси и раси.
