Sildenafil ratiopharm 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Sildenafil 25 mg
Sildenafil ratiopharm e показан за приложение при възрастни мъже с еректилна дисфункция, която представлява неспособност за постигане или задържане на ерекция на пениса, достатъчна за задоволителен сексуален акт.
За да бъде силденафил ефективен е необходима сексуална стимулация.
Дозировка
Употреба при възрастни
Препоръчителната доза е 50 mg, които се вземат при нужда приблизително един час преди сексуалния акт. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена до
100 mg или намалена до 25 mg. Максималната препоръчителна доза е 100 mg. Максималната препоръчителна честота на приемане е веднъж дневно. При прием на силденафил по време на хранене, началото на действието може да бъде забавено в сравнение с приема на гладно (вж. точка 5.2).
Специални популации
Старческа възраст
Корекции на дозата не са необходими при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Бъбречно увреждане
Препоръките за дозиране, дадени в “Употреба при възрастни”, са валидни при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 30-80 ml/min).
Тъй като при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се има предвид доза от 25 mg. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена постепенно до 50 mg или до 100 mg според нуждите.
Чернодробно увреждане
Тъй като при пациенти с чернодробно увреждане (напр. цироза) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се има предвид доза от 25 mg. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена постепенно до 50 mg или до 100 mg според нуждите.
Педиатрична популация
Sildenafil ratiopharm не е показан при лица под 18-годишна възраст.
Употреба при пациенти, приемащи други лекарствени продукти
С изключение на ритонавир, за който не се препоръчва едновременна употреба със силденафил (вж. точка 4.5.), трябва да се има предвид начална доза от 25 mg.
Пациентите, провеждащи лечение с алфа-блокери, трябва да бъдат стабилизирани по отношение на терапията с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил, за да се намали възможността за развитие на ортостатична хипотония. Освен това трябва да се обмисли започване на лечението със силденафил с доза от 25 mg (вж. точки 4.5).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
В съответствие с неговите известни ефекти върху веригата азотен окис/цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) (вж. точка 5.1), силденафил е показал потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и поради това едновременното му приложение с донори на азотен окис (като амилнитрат) или нитрати под всякаква форма е противопоказано.
Едновременното прилагане на ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, с гуанилат- циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).
Средствата за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, не трябва да бъдат прилагани при мъже, на които не се препоръчва сексуална активност (например,
пациенти с тежки сърдечно-съдови нарушения като нестабилна ангина или тежка сърдечна недостатъчност).
Силденафил е противопоказан при пациенти, които имат загуба на зрението в едното око поради неартериитна предна исхемична оптична невропатия (NAION), независимо дали тези епизоди са били свързани или не с предходна експозиция на PDE5 инхибитор (вж. точка 4.4).
Безопасността на силденафил не е проучена при следните подгрупи пациенти и поради това употребата му е противопоказана: тежко чернодробно увреждане, хипотония (кръвно налягане
<90/50 mmHg), анамнеза за скорошен инсулт или миокарден инфаркт и известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината като retinitis pigmentosa (малка част от тези пациенти имат генетични нарушения на фосфодиестеразите на ретината).
Преди да бъде назначено фармакологично лечение е необходимо снемане на медицинска анамнеза и физикален статус за диагностициране на еректилната дисфункция и определяне на възможните причини.
Сърдечно-съдови рискови фактори
Преди започване на каквото и да е лечение за еректилна дисфункция, лекарите трябва да преценят сърдечно-съдовия статус на пациентите си, тъй като съществува степен на сърдечен риск, свързан със сексуалната активност. Силденафил има съдоразширяващи свойства, водещи до леко и преходно понижение на кръвното налягане (вж. точка 5.1). Преди предписването на силденафил лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени съпътстващи заболявания биха могли да се повлияят неблагоприятно от тези съдоразширяващи ефекти, особено в комбинация със сексуална активност. Пациенти с повишена чувствителност към вазодилататори са тези с обструкция на левокамерния изходящ поток (например аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия) или тези с редкия синдром на множествена системна атрофия, манифестиращ се с тежко нарушен автономен контрол на кръвното налягане.
Силденафил потенцира хипотензивния ефект на нитратите (вж. точка 4.3).
Има постмаркетингови съобщения за сериозни сърдечно-съдови събития временно свързани с употребата на силденафил, като миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, съдово мозъчен кръвоизлив, преходен исхемичен пристъп, хипертония и хипотония. Повечето, но не всички, от тези пациенти, са имали предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори. Съобщава се, че много от събитията се развиват по време на или скоро след полов контакт, а някои са възникнали скоро след приема на силденафил без сексуална активност. Не е възможно да бъде определено дали тези инциденти са свързани пряко с горните или други фактори.
Приапизъм
Продукти за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, трябва да бъдат използвани внимателно при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със състояния, които могат да предразполагат към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, множествен миелом или левкоза).
Има съобщения за продължителна ерекция и приапизъм при прием на силденафил в постмаркетинговия период. В случай на ерекция, която продължава повече от 4 часа, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, би могло да се стигне до увреждане на тъканите на пениса и постоянна загуба на потентност.
Едновременно приложение с други ФДЕ5 инхибитори или други лечения на еректилна дисфункция
Безопасността и ефикасността на комбинациите на силденафил с други ФДЕ5 инхибитори, други лечения на белодробна артериална хипертония (БАХ), съдържащи силденафил, или други лечения на еректилна дисфункция не са проучени. Поради това прилагането на такива комбинации не се препоръчва.
Ефекти върху зрението
Има спонтанни съобщения за случаи на зрителни увреждания във връзка с прием на силденафил и други ФДЕ5 инхибитори (вж. точка 4.3).
Едновременна употреба с ритонавир
Едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Едновременна употреба с алфа-блокери
Препоръчва се прилагането на силденафил на пациенти, които приемат алфа-блокери да става внимателно, тъй като едновременното приложение може да доведе до симптоматична хипотония при малкото чувствителни индивиди (вж. точка 4.2). В допълнение, лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят в случай на поява на симптоми на ортостатична хипотония.
Ефект върху кървенето
Проучвания върху човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира in vitro антиагрегантните свойства на натриевия нитропрусид. Липсва информация за безопасност при употреба на силденафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или активна пептична язва. Поради това силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна оценка полза-риск.
Жени
Sildenafil ratiopharm не е показан за употреба при жени.
Помощно вещество
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил
Проучвания in vitro
Метаболизмът на силденафил по принцип се медиира от изоформи 3А4 (основен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). Поради това инхибиторите на тези изоензими могат да намалят, а индукторите им – да повишат клирънса на силденафил.
Проучвания in vivo
Популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания показва намаление на клирънса на силденафил при едновременно приложение с инхибитори на CYP3А4 (като кетоконазол, еритромицин, симетидин). Въпреки че не е било наблюдавано
повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции при тези пациенти, когато силденафил се прилага едновременно с инхибитори на CYP3А4, трябва да се има предвид начална доза от 25 mg.
Риоцигуат: Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на НІV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 в състояние на равновесие (500 mg два пъти дневно), и силденафил (100 mg еднократна доза) е довело до нарастване с 300% (4-кратно) на Сmax на силденафил и с 1000% (11-кратно) на плазмената AUC на силденафил. На 24-ия час плазмените нива на силденафил все още са били приблизително 200 ng/ml в сравнение с приблизително 5 ng/ml при самостоятелен прием на силденафил. Това съответства на изразените ефекти на ритонавир върху широк кръг субстрати на Р450. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на ритонавир. Въз основа на тези фармакокинетични резултати, едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вж. точка 4.4) и при никакви обстоятелства максималната доза на силденафил не трябва да надхвърля 25 mg в рамките на 48 часа.
Едновременното приложение на НІV-протеазния инхибитор саквинавир, който е инхибитор на CYP3А4, в състояние на равновесие (1200 mg три пъти дневно) и силденафил (100 mg еднократна доза), е довело до нарастване със 140% на Сmax на силденафил и с 210% на AUC на силденафил. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на саквинавир (вж. точка 4.2). Очаква се, по-мощни инхибитори на CYP3А4, като кетоконазол и итраконазол, биха имали още по-силен ефект.
При едновременно приложение на силденафил в еднократна доза от 100 mg и умерения CYP3А4 инхибитор еритромицин, в състояние на равновесие (500 mg два пъти дневно за 5 дни) е било наблюдавано увеличение със 182% на системната експозиция (AUC) на силденафил.
При здрави мъже доброволци не е бил наблюдаван ефект на азитромицин (500 mg дневно за 3 дни) върху AUC, Сmax, tmax, елиминационната константа или полуживота на силденафил или неговите основни метаболити в циркулацията. Симетидин (800 mg), който е цитохром Р450 инхибитор и неспецифичен CYP3А4 инхибитор, е предизвикал повишаване с 56% на плазмената концентрация на силденафил при едновременно приложение със силденафил
(50 mg) при здрави доброволци.
Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на CYP3А4-медиирания чревен метаболизъм и може да доведе до умерено нарастване на плазмените нива на силденафил.
Еднократни дози антиацид (магнезиева основа/алуминиева основа) не са повлияли на бионаличността на силденафил.
Въпреки че не са провеждани специфични проучвания за лекарствени взаимодействия с всички лекарствени продукти, популационният фармакокинетичен анализ не е показал ефект върху фармакокинетиката на силденафил при едновременно приложение на лекарства, принадлежащи към групата на инхибиторите на CYP2С9 (като толбутамид, варфарин, фенитоин), инхибиторите на CYP2D6 (като селективните инхибитори на обратния захват на серотонина, трицикличните антидепресанти), тиазидите и сродни диуретици, бримковите и калий- съхраняващите диуретици, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, калциевите антагонисти, бета-адренорецепторните антагонисти или индукторите на CYP450-медиирания метаболизъм (като рифампицин, барбитурати). В проучване при здрави доброволци от мъжки пол едновременното приложение на ендотелин-рецепторен антагонист – босентан (индуктор на CYP3A4 [умерен], CYP2C9 и вероятно на CYP2C19), в стационарно състояние (125 mg два
пъти дневно) със силденафил в стационарно състояние (80 mg три пъти дневно) е довело до съответно 62,6% и 55,4% намаление на AUC и Cmax на силденафил. По тази причина едновременното приложение на мощни CYP3A4 индуктори, като рифампицин, се очаква да доведе до по-значими намаления на плазмените концентрации на силденафил.
Никорандил e хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната компонента съществува възможност да доведе до сериозно взаимодействие със силденафил.
Ефекти на силденафил върху други лекарствени продукти
Проучвания in vitro
Силденафил е слаб инхибитор на цитохром Р450 изоензими 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50 > 150 μM). Като се има предвид, че пиковата плазмена концентрация след прием на силденафил в препоръчителните дози е приблизително 1 μM, не би могло да се очаква силденафил да повлияе клирънса на субстратите на тези изоензими.
Липсват данни за взаимодействието между силденафил и неспецифичните фосфодиестеразни инхибитори като теофилин или дипиридамол.
Проучвания in vivo
В съответствие с познатите си ефекти върху веригата азотен оксид/cGMP (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на силденафил на пациенти, които приемат алфа-блокери, може да доведе до симптоматична хипотония при малкото чувствителни индивиди. Това най- вероятно може да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил (вж. точки 4.4). В три специфични проучвания на лекарствени взаимодействия, алфа-блокерът доксазозин (4 mg и 8 mg) и силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) са прилагани едновременно на пациенти с доброкачествена хиперплазия на простата (ДХП), стабилизирани на терапия с доксазозин. В тези изпитвани популации е наблюдавано средно допълнително намаление на кръвното налягане в легнало положение съответно 7/7 mmHg, 9/5 mmHg и 8/4 mmHg, и средно допълнително намаление на кръвното налягане в изправено положение съответно 6/6 mmHg, 11/4 mmHg и 4/5 mmHg. Когато силденафил и доксазозин са били приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на терапия с доксазозин, е имало редки съобщения за пациенти, които са развили симптоматична ортостатична хипотония. Тези съобщения включват виене на свят и замаяност, но не и синкоп.
При едновременното прилагане на силденафил (50 mg) и толбутамид (250 mg) или варфарин
(40 mg), които се метаболизират от CYP2С9, не е забелязано сигнификантно взаимодействие.
Силденафил (50 mg) не е потенцирал удължаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина (150 mg).
Силденафил (50 mg) не е потенцирал хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци със средни максимални концентрации на алкохол в кръвта 80 mg/dl.
Като цяло антихипертензивните лекарства, принадлежащи към следните класове: диуретици, бета-блокери, АСЕ инхибитори, ангиотензин ІІ антагонисти, антихипертензивни средства (вазодилататори и централно действащи), адренергични невронови блокери, блокери на калциевите канали и алфа-адренорецепторни блокери, не са показали различен профил на нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи силденафил в сравнение с плацебо. В специфично проучване за лекарствено взаимодействие, при което на хипертоници е бил приложен силденафил (100 mg) едновременно с амлодипин, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение с 8 mmHg. Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане в легнало положение е било
7 mmHg. Тези допълнителни понижения на кръвното налягане са били от сходна величина с тези, наблюдавани при здрави доброволци, получаващи само силденафил (вж. точка 5.1).
Добавянето на единичнa дозa силденафил към сакубитрил/валсартан в стационарно състояние при пациенти с хипертония се свързва със значително по-голямо понижаване на кръвното налягане в сравнение с приложението на сакубитрил/валсартан самостоятелно. Поради това трябва да се обръща особено внимание, когато силденафил се започва при пациенти, лекувани със сакубитрил/валсартан.
Силденафил (100 mg) не е повлиял фармакокинетиката в състояние на равновесие на НІV- протеазните инхибитори саквинавир и ритонавир, които са субстрати на CYP3A4.
При здрави доброволци от мъжки пол силденафил в стационарно състояние (80 mg три пъти дневно) е довел до повишение с 49,8% на AUC на босентан и повишение с 42% на Cmax на босентан (125 mg два пъти дневно).
Sildenafil ratiopharm не е показан за употреба при жени.
Не са провеждани съответни и добре контролирани проучвания при бременни или кърмещи жени.
В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци не са наблюдавани релевантни нежелани лекарствени реакции след перорално приложение на силденафил.
Липсват ефекти върху подвижността или морфологията на сперматозоидите след еднократни перорални дози от 100 mg силденафил при здрави доброволци (вж. точка 5.1).
Няма направени проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
Тъй като в клинични изпитвания със силденафил се съобщава за поява на замайване и промени в зрението, пациентите трябва да са запознати с реакциите си към силденафил преди шофиране или работа с машини.
Кратко описание на профила на безопасност
Профилът на безопасност на силденафил е базиран на 9 570 пациенти в 74 двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични изпитвания. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в клиничните изпитвания сред пациентите, на които е прилаган силденафил, са главоболие, зачервяване, диспепсия, назална конгестия, замайване, гадене, горещи вълни, зрителни нарушения, цианопсия и замъглено зрение.
Нежелани реакции по време на постмаркетинговото наблюдение са събирани през приблизителен период от >10 години. Честотата на тези реакции не може да се определи с достоверност, тъй като не всички нежелани лекарствени реакции са съобщени на притежателя на разрешението за употреба и включени в базата данни за безопасност.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В таблицата по-долу всички клинично значими нежелани лекарствени реакции, които са наблюдавани в клинични изпитвания с честота по-голяма от плацебо, са описани по системо- органен клас и честота [много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до
<1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000)]. При всяко групиране в зависимост от честотата,
нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Клинично важни нежелани реакции, съобщени с честота, по-голяма от честотата на плацебо в контролирани клинични проучвания, и клинично важни нежелани реакции, съобщени по време на постмаркетинговия период
| Системо-органeн класификация | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 и<1/10) | Нечести(≥1/1 000 и<1/100) | Редки(≥1/10 000 и <1/1 000) |
| Инфекции и инфестации | Ринит | |||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви- телност | |||
| Нарушения на нервната система | Главобо- лие | Замайване | Сънливост, Хипоестезия | Мозъчно-съдов инцидент, Транзиторна исхемична атака, Гърч,* Рецидивиращигърчове,* Синкоп |
| Нарушения на | Разстройства | Нарушения на | Неартериитна предна | |
| очите | на цветното | сълзоотделяне- | исхемична оптична | |
| зрение**, | то***, | невропатия | ||
| Зрителни | Болка в очите, | (НАИОН),* | ||
| нарушения, | Фотофобия, | Ретинална съдова | ||
| Замъглено | Фотопсия, | оклузия,* | ||
| зрение | Очна хиперемия, | Ретинален | ||
| Засилено | кръвоизлив, | |||
| възприемане на | Артериосклеротична | |||
| светлината, | ретинопатия, | |||
| Конюнктивит | Нарушения на | |||
| ретината, | ||||
| Глаукома, | ||||
| Нарушения на | ||||
| зрителното поле, | ||||
| Диплопия, | ||||
| Намалена зрителна | ||||
| острота, | ||||
| Миопия, | ||||
| Астенопия, | ||||
| Мъглявини в | ||||
| стъкловидното тяло, | ||||
| Нарушения на ириса, | ||||
| Мидриаза, | ||||
| Виждане на ореоли | ||||
| около светлинни | ||||
| източници, | ||||
| Едем на окото, | ||||
| Подуване на окото, | ||||
| Нарушение на окото, | ||||
| Хиперемия на | ||||
| конюнктивата, | ||||
| Очно дразнене, | ||||
| Абнормни усещания в | ||||
| очите, |
| Системо- органeн класификация | Много чести(≥1/10) | Чести(≥1/100 и<1/10) | Нечести(≥1/1 000 и<1/100) | Редки(≥1/10 000 и <1/1 000) |
| Едем на клепача,Промяна на цвета на склерата | ||||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго Тинитус | Глухота | ||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия, Палпитации | Внезапна сърдечна смърт,*Миокарден инфаркт, Камерна аритмия,* Предсърдно мъждене, Нестабилнастенокардия | ||
| Съдови нарушения | Зачервяване, Горещи вълни | Хипертония, Хипотония | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Назална конгестия | Епистаксис, Конгестия на синусите | Стягане в гърлото, Назален едем, Сухота в носа | |
| Стомашно- чревни нарушения | Гадене, Диспепсия | Гастро- езофагеална рефлуксна болест, Повръщане, Болки в горнатачаст на корема, Сухота в устата | Орална хипоестезия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | Синдром на Stevens- Johnson (SJS),* Токсична епидермалнанекролиза (TEN)* | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Миалгия, Болки в крайниците | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия | |||
| Нарушения на възпроизводи-телната система и гърдата | Пенилен кръвоизлив, Приапизъм,*Хематоспермия, Удължена ерекция | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Гръдна болка, Умора, Усещане загорещина | Раздразнителност | ||
| Изследвания | Увеличена сърдечна честота |
*Съобщени само при постмаркетинговото наблюдение
**Разстройства на цветното зрение: хлоропсия, хроматопсия, цианопсия, еритропсия и ксантопсия
***Нарушения на сълзоотделянето: сухота в очите, лакримално нарушение и повишено сълзоотделяне
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В проучвания върху доброволци с еднократни дози до 800 mg, нежеланите лекарствени реакции са били подобни на тези, които се наблюдават при по-ниски дози, но тяхната честота и тежест са били по-големи. Дози от 200 mg не са довели до повишение на ефективността, но честотата на нежеланите лекарствени реакции (главоболие, зачервяване, замайване, диспепсия, назална конгестия, нарушено зрение) е била повишена.
В случай на предозиране стандартните поддържащи мерки трябва да бъдат съобразени с конкретните нужди. Не се очаква хемодиализата да ускори клирънса на силденафил, тъй като той се свързва във висок процент с плазмените протеини и не се елиминира с урината.
Фармакологични свойства - Sildenafil 25 mg
Фармакотерапевтична група: Урологични средства. Лекарства, които се използват при еректилна дисфункция. ATC код: G04BE03.
Механизъм на действие
Силденафил служи за перорално лечение на еректилната дисфункция. В естествени условия, т.е. при сексуална стимулация, той възстановява нарушената еректилна функция чрез увеличаване на кръвотока към пениса.
Физиологичният механизъм, отговорен за ерекцията на пениса, включва освобождаване на азотен оксид (NO) в кавернозното тяло по време на сексуална стимулация. След това азотният оксид активира ензима гуанилат циклаза, което води до повишаване на нивата на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), а това води до отпускане на гладката мускулатура в кавернозното тяло и приток на кръв към него.
Силденафил е мощен и селективен инхибитор на cGMP-специфичната фосфодиестераза тип 5 (PDE5) в корпус кавернозум, където PDE5 е отговорна за разграждането на cGMP. Силденафил има периферно място на действие върху ерекцията. Силденафил няма пряк релаксиращ ефект върху изолиран човешки корпус кавернозум, но мощно усилва релаксиращия ефект на NO върху тази тъкан. При активиране на метаболитната верига NO/cGMP, както става при сексуална стимулация, инхибирането на PDЕ5 от силденафил води до повишени нива на cGMP в кавернозното тяло. Поради това, за да може силденафил да осъществи своите благоприятни фармакологични ефекти, е необходима сексуална стимулация.
Фармакодинамични ефекти
Проучванията in vitro са показали, че силденафил е селективен за PDЕ5, която участва в процеса на ерекция. Неговият ефект върху PDЕ5 е по-мощен, отколкото върху другите известни фосфодиестерази. Той е 10-кратно по-селективен отколкото за PDЕ6, която участва в
процеса на фототрансдукция в ретината. В максимални препоръчителни дози селективността му е 80-кратно по-висока отколкото за PDЕ1 и над 700 пъти отколкото за PDЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. По конкретно, силденафил има 4 000 пъти по-висока селективност за PDЕ5, отколкото за PDЕ3 – изоформата на cAMP-специфичната фосфодиестераза, участваща в контрола на сърдечния контрактилитет.
Клинична ефикасност и безопасност
Две клинични изпитвания са били специално проведени, за да се оцени времето, което е необходимо, за да се получи ерекция в отговор на сексуална стимулация след прием на силденафил. В изследване с използване на плетизмография на пениса (RigiScan) при пациенти, които са приели силденафил на гладно, медианата на времето до началото на ефекта при тези от тях, които са получили ерекция, характеризираща се с 60% ригидност (достатъчна за осъществяване на полов акт), е бил 25 минути (от 12 до 37 минути). В друго проучване с RigiScan силденафил дори и 4-5 часа след приема е давал възможност за получаване на ерекция в отговор на сексуална стимулация.
Силденафил предизвиква леки и преходни понижения на кръвното налягане, които в повечето случаи протичат без клиничен ефект. Средната стойност на максималното понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение след перорален прием на 100 mg силденафил е била 8,4 mmHg. Съответната промяна в диастолното кръвно налягане в легнало положение е била 5,5 mmHg. Тези понижения на кръвното налягане съответстват на вазодилатиращия ефект на силденафил, който вероятно се дължи на повишението на нивата на cGMP в гладката мускулатура на кръвоносните съдове. При здрави доброволци единична перорална доза до
100 mg силденафил не води до клинично значими промени в ЕКГ.
В проучване на хемодинамичните ефекти от еднократна перорална доза от 100 mg силденафил при 14 пациенти с тежка болест на коронарните артерии (VAD) (>70% стеноза на поне една коронарна артерия), средните стойности на систолното и диастолно налягане в покой са се понижили съответно със 7% и 6% спрямо изходните. Средното систолно белодробно налягане се е понижило с 9%. Силденафил не е предизвикал промяна в сърдечния дебит и не е нарушил кръвотока през стеснените коронарни артерии.
В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо стрес-тест с натоварване е направена оценка на 144 пациенти с еректилна дисфункция и хронична стабилна стенокардия, които приемат редовно антистенокардни лекарствени продукти (с изключение на нитрати).
Резултатите са показали, че няма клинично значими разлики между силденафил и плацебо във времето до поява на лимитираща стенокардия.
Един час след прием на 100 mg силденафил при някои пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на тест за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема на лекарството ефектът е отзвучал напълно. Вероятният механизъм на тази промяна в цветовата дискриминация е свързан с инхибирането на PDЕ6, която участва във фототрансдукционната каскада на ретината. Силденафил няма никакъв ефект върху зрителната острота или усещането за контраст. В малко плацебо-контролирано изпитване при пациенти с доказана ранна възрастово-обусловена дегенерация на макулата (n=9) силденафил (100 mg еднократна доза) не показва значими промени в проведените зрителни тестове (зрителна острота, решетка на Amsler, цветова дискриминация на симулирана пътна светлинна сигнализация, периметри на Humphrey и фотострес).
Не е установен ефект върху подвижността или морфологията на сперматозоидите след единична перорална доза от 100 mg силденафил при здрави доброволци (вж. точка 4.6).
Допълнителна информация за клинични изпитвания
В клинични изпитвания силденафил е бил приложен при повече от 8 000 пациенти на възраст 19-87 години. Били са представени следните групи пациенти: пациенти в старческа възраст (19,9%), пациенти с хипертония (30,9%), захарен диабет (20,3%), исхемична болест на сърцето
(5,8%), хиперлипидемия (19,8%), травми на гръбначния мозък (0,6%), депресия (5,2%), трансуретрална резекция на простатата (3,7%), радикална простатектомия (3,3%). Следните групи не са били достатъчно представени или са били изключени от клиничните изпитвания: пациенти с операция в малкия таз, пациенти след лъчетерапия, пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане и пациенти с някои сърдечно-съдови състояния (вж. точка 4.3).
В проучванията с фиксирани дози, процентът на пациентите, съобщаващи, че лечението е подобрило тяхната ерекция, е бил 62% (25 mg), 74% (50 mg) и 82% (100 mg) спрямо 25% при плацебо. В контролирани клинични изпитвания честотата на прекъсване на лечението със силденафил е била ниска и подобна на тази при плацебо. За всички проучвания процентът на пациентите, съобщаващи за подобрение със силденафил, е бил както следва: психогенна еректилна дисфункция (84%), смесена еректилна дисфункция (77%), органична еректилна дисфункция (68%), пациенти в старческа възраст (67%), захарен диабет (59%), ИБС (69%), хипертония (68%), ТУРП (61%), радикална простатектомия (43%), травма на гръбначния мозък (83%), депресия (75%). В дългосрочни проучвания безопасността и ефективността на силденафил са се запазили.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ силденафил, във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на еректилна дисфункция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Силденафил се абсорбира бързо. Наблюдаваните максимални плазмени концентрации се достигат за 30 до 120 минути (средна стойност 60 минути) след перорален прием на гладно. Средната абсолютна перорална бионаличност е 41% (диапазон 25-63%). След перорален прием на силденафил, AUC и Cmax нарастват пропорционално на дозата в препоръчаните дозови граници (25-100 mg).
Когато силденафил се вземе по време на хранене, скоростта на абсорбция намалява, като средното забавяне на tmax е 60 минути, а средното понижение на Cmax е с 29%.
Разпределение
Средният обем на разпределение в стационарно състояние (Vd) на силденафил е 105 l, което говори за разпределение в тъканите. След единична перорална доза от 100 mg средната максимална плазмена концентрация на силденафил е приблизително 440 ng/ml (CV 40%). Тъй като силденафил (и неговият основен циркулиращ N-дезметил метаболит) е свързан с плазмените белтъци в 96%, това води до средна максимална концентрация на свободната форма на силденафил в плазмата от 18 ng/ml (38 nM). Свързването с протеините е независимо от общата лекарствена концентрация.
При здрави доброволци, получаващи силденафил (100 mg в еднократна доза), под 0,0002% (средно 188 ng) от приложената доза е била установена в еякулата 90 минути след приема.
Биотрансформация
Силденафил се метаболизира главно от изоензимите на чернодробните микрозоми CYP3A4 (основен път) и CYP2C9 (второстепенен път). Основният циркулиращ метаболит се получава в резултат на N-дезметилирането на силденафил. Този метаболит има профил на фосфодиестеразна селективност, подобен на този на силденафил, и in vitro мощност спрямо PDЕ5 приблизително 50% от тази на изходното активно вещество. Плазмените концентрации на метаболита са приблизително 40% от тези на силденафил. N-дезметил метаболитът се метаболизира допълнително и има краен полуживот около 4 часа.
Елиминиране
Тоталният телесен клирънс на силденафил е 41 l/h с полуживот в крайна фаза 3–5 часа. След перорално или венозно приложение силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно с изпражненията (приблизително 80% от приложената перорална доза) и в по-малка степен с урината (приблизително 13% от приложената перорална доза).
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Старческа възраст
Здрави доброволци в старческа възраст (на 65 или повече години) са имали намален клирънс на силденафил, което е довело до плазмени концентрации на силденафил и на активния
N-дезметилиран метаболит по-високи с около 90% в сравнение с установените при здрави по- млади доброволци (18-45 години). Поради възрастови разлики в свързването с плазмените протеини съответното увеличение на концентрациите на свободен силденафил в плазмата е било с около 40%.
Бъбречна недостатъчност
При доброволци с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 30-80 ml/min) фармакокинетиката на силденафил е останала непроменена след прием на единична перорална доза от 50 mg. Средните стойности на AUC и Cmax на N-дезметилирания метаболит са нараснали съответно с до 126% и до 73% в сравнение със съответни по възраст доброволци без бъбречно увреждане. Поради високите индивидуални вариации, обаче, тези разлики не са били статистически значими. При доброволци с тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс <30 ml/min) клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до средно нарастване на AUC и Cmax със съответно 100% и 88% в сравнение със съответни по възраст доброволци без бъбречно увреждане. Освен това стойностите на AUC и Cmax на
N-дезметилирания метаболит са нараснали значимо, съответно с 200% и 79%.
Чернодробна недостатъчност
При доброволци с лека до умерена степен на чернодробна цироза (A и В по Child-Pugh), клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до нарастване на AUC (с 84%) и на Cmax (с 47%) в сравнение със съответни по възраст доброволци без чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не е проучена.
