Calipra 40 mg film-coated tablets

Хиперхолестеролемия

Калипра е показан като допълнение към диета за намаляване на повишения общ холестерол (общ-С), LDL-холестерола (LDL-C), аполипопротеин В и триглицеридите при възрастни, юноши и деца на възраст 10 години или по-възрастни с първична хиперхолестеролемия, включително фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (съответстващи на тип Ⅱa и Ⅱb по класификацията на Фредриксон), когато ефектът на диетата и другите нефармакологични методи е недостатъчен.

Калипра също е показан за намаляване на общия холестерол и LDL-C при възрастни пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към друго липидопонижаващо лечение (напр. LDL афереза) или ако няма възможност за такова лечение.

Профилактика на сърдечно-съдово заболяване

Профилактика на сърдечно-съдови инциденти при възрастни пациенти, при които е установен висок риск за първи сърдечно-съдов инцидент (вж. точка 5.1), като допълнение към корекцията на други рискови фактори.

Преди началото на лечение с Калипра, пациентът трябва да бъде поставен на стандартна холестерол-понижаваща диета, която той трябва да продължи да спазва и по време на лечението с Калипра.

Дозата трябва да се определя индивидуално в зависимост от изходните нива на LDL-C, целите на лечението и клиничния отговор на пациента.

Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Корекция на дозата се извършва през интервали от 4 или повече седмици. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно.

Първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия

Повечето пациенти се повлияват успешно с Калипра 10 mg един път дневно. Терапевтичен отговор се проявява в рамките на 2 седмици, а максимален терапевтичен отговор обикновено се постига в рамките на 4 седмици. Ефектът се поддържа по време на продължително лечение.

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Лечението трябва да започне с Калипра 10mgдневно. Дозите трябва да се преценят индивидуално и да се коригират на всеки 4 седмици до 40 mg дневно. След това дозата може или да бъде повишена до максимална дневна доза от 80 mg, или да се прилага 40 mg аторвастатин в комбинация със секвестрант на жлъчните киселини веднъж дневно.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

На разположение са само ограничени данни (вж. точка 5.1).

Дозата на аторвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е от 10 до 80 mg дневно (вж. точка 5.1). Аторвастатин трябва да се използва като допълнение към друго лечение за понижаване на липидите (напр. LDL афереза) при тези пациенти или ако няма възможност за такова лечение.

Профилактика на сърдечно-съдово заболяване

В проучванията за първична профилактика дозата е 10 mg/ден. Може да са необходими по- високи дози, за да се постигнат нива на (LDL-) холестерол в съответствие с настоящите насоки.

Едновременно приложение с други лекарствени продукти

При пациенти, приемащи антивирусни средства за лечение на хепатит С като елбасвир/гразопревир или летермовир за профилактика на цитомегаловирусна инфекция, съпътстващо с аторвастатин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5).

Не се препоръчва употребата на аторвастатин при пациенти приемащи едновременно летермовир и циклоспорин (вж. точки 4.4. и 4.5).

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Калипра трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Калипра е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Старческа възраст

Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст над 70 години, приемащи препоръчителните дози, са сходни с тези, наблюдавани в общата популация.

Педиатрична популация

Хиперхолестеролемия:

Педиатрична употреба трябва да се извършва само от лекари с опит в лечението на педиатрични пациенти с хиперлипидемия и пациентите трябва да бъдат оценявани редовно за оценка на напредъка.

За пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия на възраст 10 и повече години, препоръчителната начална доза аторвастатин е 10 mg на ден (вижте точка 5.1). Дозата може да се увеличи до 80 mg дневно, в зависимост от отговора и поносимостта. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчаната цел на лечението. Корекции на дозите би трябвало да се правят през интервали от 4 седмици или повече. Титрирането на дозата до 80 mg дневно е подкрепено с данни от проучвания при възрастни и с ограничени клинични данни от проучвания при деца с Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (вижте точки 4.8 и 5.1).

Налични са ограничени данни относно безопасността и ефикасността на аторвастатин при деца с Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия на възраст между 6 и 10 години, произлязли от отворени проучвания. Аторвастатин не е показан за лечение на пациенти на възраст под 10 години. Наличните в момента, данни, са описани в точките 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да се направи препоръка относно дозировката.

Други лекарствени форми/концентрации може да са по-подходящи за тази популация.

Калипра е предназначен за перорално приложение. Всяка дневна доза аторвастатин се дава наведнъж и може да се приема по всяко време на деня с или без храна.

Калипра е противопоказан при пациенти:

- със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

- с активно чернодробно заболяване или необяснимо персистиращо повишение на серумните трансаминази над 3 пъти горната граница на нормата;

- лекувани с антивирусните средства за лечение на хепатит С глекапревир/ пибренстасвир;

- по време на бременност, по време на кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.6).

Ефекти върху черния дроб

Трябва да се извършват чернодробни функционални тестове преди започване на лечението и периодично след това. При пациенти, които развият признаци или симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб, трябва да се направят изследвания на чернодробната функция. Пациенти, които развият повишени нива на трансаминази, трябва да бъдат наблюдавани, докато стойностите се нормализират. В случай, че увеличението на трансаминазите се задържи над 3 пъти горната граница на нормата (ULN), се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване приема на Калипра (вж. точка 4.8).

Калипра трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/ или имат анамнеза за чернодробно заболяване.

Профилактика на инсулт чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

При post-hoc анализ на подтиповете инсулти при пациенти без исхемична болест на сърцето (ИБС), които са имали скорошен инсулт или преходна исхемична атака (Т1А), се установява по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациенти, започнали лечение с аторвастатин 80 mg в сравнение с плацебо. Повишен риск е отбелязан предимно при пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт при включване в проучването. За пациенти с предшестващ хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, балансът на рисковете и ползите от аторвастатин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно преценен преди започване на лечението (вж. точка 5.1).

Ефекти върху скелетната мускулатура

Аторвастатин, както и другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, в редки случаи може да засегне скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се със значително повишени нива на креатин киназата (СК) (> 10 пъти горната граница на нормата), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

По време на или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин- киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини.

Преди лечението

Аторвастатин трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с фактори, предразполагащи към рабдомиолиза. Нивото на СК трябва да се измери преди започване на лечение със статини в следните ситуации: - бъбречно увреждане

• хипотиреоидизъм

• персонална или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания

• анамнеза за мускулна токсичност от статии или фибрат

• анамнеза за чернодробно заболяване и/или употреба на значителни количества

алкохол

• при пациенти в старческа възраст (над 70 години) трябва да се има предвид необходимостта от това изследване в зависимост от наличието на други фактори, предразполагащи към рабдомиолиза

• случаи, при които може да възникне повишение на плазмените нива, например при взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, вкл. генетични субпопулации (вж. точка 5.2).

В тези случаи рискът от лечението трябва да се прецени спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично проследяване.

Ако нивата на СК са значително повишени (> 5 пъти горната граница на нормата) при изходното ниво, лечението не трябва да започва.

Измерване на креатин киназата

Креатин киназата (СК) не трябва да се измерва след физическо натоварване или при наличието на друга вероятна причина за нейното увеличение, тъй като интерпретацията на резултатите в такива случаи е затруднена. Ако нивата на СК са значително повишени при изходното ниво (> 5 пъти горната граница на нормата), те трябва да се изследват повторно в рамките на 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.

По време на лечението

• Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават за мускулни болки, спазми или слабост, особено ако са придружени от неразположение или повишена температура. - Ако се появят такива симптоми, докато пациентът получава лечение с аторвастатин, трябва да се изследват нивата на СК. Ако се установи, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти горната граница на нормата), лечението трябва да бъде преустановено.

• Ако мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневен дискомфорт, дори и ако нивата на СК са повишени до ≤ 5 горната граница на нормата, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.

• Ако симптомите отшумят и нивата на СК се нормализират, може да се обмисли повторно приложение на аторвастатин или друг статии, като се прилага най-ниската доза и се провежда стриктно наблюдение.

• Лечението с аторвастатин трябва да се преустанови, ако се появи клинично значимо повишение на нивата на СК (> 10 пъти горната граница на нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.

Едновременно лечение с други лекарствени продукти

Рискът от рабдомиолиза се увеличава, когато аторвастатин се прилага едновременно с някои лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин, като мощни инхибитори на CYP3A4 или транспортни протеини (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентолът, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и HIV протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Рискът от миопатия може да се увеличи и с едновременната употреба на гемфиброзил и други производни на фибриновата киселина, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицин, ниацин илиезетимиб.. Ако е възможно, трябва да се обмислят алтернативни (невзаимодействащи) терапии, вместо тези лекарствени продукти.

В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин, ползата и рискът от съпътстващото лечение трябва да се обмислят внимателно. За пациенти, получаващи лекарствени продукти, които повишават плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска максимална доза на аторвастатин. В допълнение, в случай на мощни CYP3А4 инхибитори, трябва да се обмисли по-ниска начална доза на аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично проследяване на тези пациенти (вж. точка 4.5).

Аторвастатин не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина за системно приложение или 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които системното използване на фузидова киселина е наложително, лечението със статини трябва да бъде преустановено през целия период на лечение с фузидова киселина. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, приемащи комбинация от фузидова киселина и статини (вижте точка 4.5). Пациентът трябва да бъде информиран незабавно да потърси медицинска помощ, ако получи симптоми на мускулна слабост, болки или болезненост.

Лечението със статии, може да бъде подновено седем дни след последната доза фузидова киселина.

При изключителни обстоятелства, при което е необходимо продължително системно приложение на фузидова киселина, например, за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременното приложение на Калипра и фузидова киселина трябва да бъде обмислена индивидуално, за всеки отделен случай и под строго медицинско наблюдение.

Педиатрична популация

Не е наблюдаван клинично значим ефект върху растежа и половото съзряване в 3-годишно проучване, базирано на оценката на цялостното съзряване и развитие, оценката на стадиите на Танер (Tanner Stage) и измерването на височината и теглото (вж. точка 4.8).

Интерстициална белодробна болест

Единични случаи на интерстициална белодробна болест са докладвани при употреба на някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Болестта се проявява с диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнение за развитие на интерстициална белодробна болест, лечението със статини трябва да се преустанови.

Захарен диабет

Някои данни показват, че статините като клас повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, това може да доведе до ниво на хипергликемия, при което е подходящо прилагането на лечение за диабет. Този риск, обаче, се компенсира от намаляване на съдовия риск при приемане на статини и затова не трябва да бъде причина за спиране на лечението със статини. Пациенти, изложени на риск (глюкоза на гладно 5,6-6,9 mmol/l, ИТМ> 30kg/m2 повишено ниво на триглицериди, хипертония), трябва да се проследяват клинично и биохимично съгласно националните насоки.

Помощни вещества

Калипра съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Въздействие на едновременно приложени лекарствени продукти върху аторвастатин Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗАД (CYP3A4) и е субстрат на чернодробните транспортери и на полипептидите, транспортиращи органични аниони 1В1 (Organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболитите на аторвастатин са субстрати на OATP1BI. Установено е също така, че аторвастатин е субстрат на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност 1 (Multi-drug resistance protein 1, MDR1), и на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistance protein, BCRP), които може да ограничат чревната абсорбция и жлъчния клирънс на аторвастатин (вж. точка 5.2).

Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на СYP3A4 или на транспортни протеини, може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може да се увеличи също при едновременно приложение на аторвастатин с други лекарствени продукти, които имат потенциал за предизвикване на миопатия, като производни на фибриновата киселина и езетимиб (вж. точка 4.3 и точка 4.4).

Инхибитори наCYP3A4

Установено е, че мощни инхибитори на CYP3А4 водят до значително повишени концентрации на аторвастатин (вж. Таблица 1 и конкретната информация по-долу). Едновременното приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентолът, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, някои антивирусни средства за лечение на хепатит С (напр. елбасвир/гразопревир) и HIV протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) трябва да се избягва, ако е възможно. В случаите, когато едновременното приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин не може да се избегне, трябва да се обмисли по-ниска начална и максимална дози на аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично проследяване на пациента (вж. Таблица 1).

Умерени инхибитори на CYP3А4 (напр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могат да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. Таблица 1). Повишен риск от миопатия се наблюдава при използването на еритромицин в комбинация със статини. Проучвания на взаимодействие за оценка на въздействието на амиодарон или верапамил върху аторвастатин не са провеждани. Известно е, че амиодарон и верапамил инхибират активността на CYP3A4 и едновременното прилагане с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин. По тази причина трябва да се обмисли по-ниска максимална доза на аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично наблюдение на пациента, когато се прилага едновременно с умерени инхибитори на CYP3A4. Клинично проследяване се препоръчва при започване на лечението и при последваща промяна на дозата на инхибитора.

Индуктори наCYP3A4

Едновременното приложение на аторвастатин с индуктори на цитохром Р450 3А (напр. ефавиренц, рифампин, жълт кантарион) може да доведе до променливо намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампин (цитохром Р450 ЗА индукция и инхибиране на транспортера на

хепатоцитното захващане ОАТР1В1), се препоръчва едновременно приложение на аторвастатин с рифампин, тъй като отложеното прилагане на аторвастатин след прием на рифампин е свързано със значително намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Ефектът на рифампин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите не е известен и ако едновременното приложение не може да се избегне, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за оценка на терапевтичния ефект.

Инхибитори на транспортерите

Инхибитори на транспортните протеини (напр. циклоспорин, летермовир) могат да повишат системната експозиция на аторвастатин (вж. Таблица 1). Ефектът на инхибиране на транспортерите на хепатоцитното захващане върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното приложение не може да се избегне, препоръчва се намаляване на дозата и клинично наблюдение на терапевтичния ефект (вж. Таблица 1).

Не се препоръчва употребата на аторвастатин при пациенти, приемащи едновременно летермовир и циклоспирин (вж.точка 4.4.).

Гемфиброзил/производни на фибриновата киселина

Самостоятелната употреба на фибрати понякога се свързва с мускулни събития, включително рабдомиолиза. Рискът от тези събития може да се повиши при едновременната употреба на производни на фибриновата киселина и аторвастатин. Ако едновременното приложение не може да се избегне, трябва да се използва най-ниската доза на аторвастатин за постигане на терапевтичната цел и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 4.4).

Езетимиб

Самостоятелната употреба на езетимиб се свързва с мускулни събития, включително рабдомиолиза. По тази причина рискът от тези събития може да се повиши при едновременна употреба на езетимиб и аторвастатин. Препоръчва се подходящо наблюдение на тези пациенти.

Колестипол

Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са по-ниски (съотношение на концентрацията на аторвастатин: 0.74), когато колестипол се прилага едновременно с Калипра. Липидните ефекти обаче са по-изразени, когато Калипра и колестипол се прилагат едновременно, отколкото когато всеки лекарствен продукт се прилага самостоятелно.

Фузидова киселина

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза може да се увличи при едновременното системно приложение на фузидова киселина и статини. Механизмът на това взаимодействие (дали е фармакодинамично или фармакокинетично) все още не е известен. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (включително с летален изход) при пациенти, приемащи тази комбинация.

При пациенти, при които системното приложение на фузидова киселина е наложително, лечението с аторвастатин трябва да бъде преустановено през целия период на лечение с фузидова киселина (вижте точка 4.4).

Колхицин

Въпреки, че не са провеждани проучвания за взаимодействия с аторвастатин и колхицин, съобщавани са случаи на миопатия при едновременно приложение на аторвастатин и колхицин и трябва да се внимава, когато се предписва аторвастатин с колхицин.

Въздействие на аторвастатин върху едновременно прилагани лекарствени продукти

Дигоксин

При многократно приложение на дигоксин едновременно с 10 mg аторвастатин се наблюдава леко увеличаване на равновесните концентрации на дигоксин. Пациентите, приемащи дигоксин, трябва да бъдат проследявани по подходящ начин.

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на Калипра с перорални контрацептиви води до увеличение на плазмените концентрации на норетиндрон и етинил естрадиол.

Варфарин

В клинично проучване при пациенти на постоянно лечение с варфарин, едновременното приложение на аторвастатин 80 mg дневно с варфарин води до слабо намаление от около 1,7 секунди на протромбиновото време през първите 4 дни на приложение, което се връща към нормалните стойности в рамките на 15 дни от лечението с аторвастатин. Въпреки че са докладвани много редки случаи на клинично значими взаимодействия с антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се определи преди започване на лечението с аторвастатин при пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти, и достатъчно често в началото на лечението, за да се гарантира, че не настъпва значима промяна в протромбиновото време. Когато се документира стабилно протромбиново време, протромбиновите времена могат да се следят на интервали, обикновено препоръчвани за пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на аторвастатин е променена или приемът е преустановен, трябва да се повтори същата процедура. Лечението с аторвастатин не е свързано с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Педиатрична популация

Проучвания на лекарствени взаимодействия са провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействие в педиатричната популация не е известна. Гореспоменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да бъдат взети под внимание при педиатричната популация.

Лекарствени взаимодействия

Таблица 1: Въздействие на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху фармакокинетиката на аторвастатин

^& Представя съотношение на лечението (едновременно приложение на аторвастатин с друго лекарство и приложените на аторвастатин самостоятелно).

• Вижте точки 4.4 и 4.5 за клиничното значение.

• Съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4, и може да повиши плазмените концентрации на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4. Приемането на 240 ml сок от грейпфрут води до намаляване на AUC с 20,4% за активния ортохидрокси метаболит. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 литра дневно в продължение на 5 дни) увеличават AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните вещества (аторвастатин и метаболити) на инхибиторите на HMGCoA редуктаза 1,3 пъти.

• * Съотношение въз основа на единична проба, взета 8-16 часа след дозата.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно; TID = три пъти дневно;QID = четири пъти дневно

Таблица 2: Въздействие на аторвастатин върху фармакокинетиката наeдновременно прилагани

лекарствени продукти

^& Представя лечение (едновременно приложение на друго лекарство плюс аторвастатин в сравнение с приложение на аторвастатин самостоятелно).

* Едновременното прилагане на многократни дози аторвастатин и феназон показва малък или недоловим ефект върху клирънса на феназон.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно;

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни мерки по време на лечението (вж. точка 4.3).

Калипра е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Безопасността при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания с аторвастатин при бременни жени. Получени са редки съобщения за вродени аномалии след вътрематочно излагане на HMG-CoA редуктазни инхибитори. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Лечение на майката с аторвастатин може да намали феталните нива на мевалонат, който е прекурсор в биосинтеза на холестерола. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновеното прекратяване на липидопонижаващите лекарствени продукти по време на бременност трябва да има малко влияние върху дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия.

Поради тези причини, Калипра не трябва да се използва при жени, които са бременни, опитват да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението с Калипра трябва да бъде преустановено за времето на бременността или докато се установи липса на бременност (вж. точка 4.3.)

Не е известно дали аторвастатин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. При плъхове, плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са подобни на тези в млякото (вж. точка 5.3). Поради възможността за сериозни нежелани реакции, жените, приемащи Калипра, трябва да преустановят кърменето (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

При проучвания с животни аторвастатин не е оказал влияние върху мъжкия или женския фертилитет (вж, точка 5.3).

Калипра повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Според базата данни на плацебо-контролирано клинично проучване с аторвастатин при 16 066 (8755 аторвастатин спрямо 7311 плацебо) пациенти, лекувани за среден период от 53 седмици, 5,2% от пациентите на аторвастатин са прекратили участието си поради нежелани реакции в сравнение с 4,0% от пациентите на плацебо.

Въз основа на данните от клинични проучвания и обширния пост-маркетингов опит, в следващата таблица е представен профилът на нежеланите реакции на аторвастатин. Очакваните честоти на реакциите са групирани съгласно следната конвенция: Чести (от ≥ 1/100 до < 1/10) Нечести (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Много редки (<1/10 000)

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Инфекции и инфестаиии:

Чести: назофарингит.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Редки: тромбоцитопения.

Нарушения на имунната система

Чести: алергични реакции.

Много редки: анафилаксия.

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести: хипергликемия.

Нечести: хипогликемия, наддаване на тегло, анорексия.

Психични нарушения

Нечести: кошмари, безсъние.

Нарушения на нервната система

Чести: главоболие.

Нечести: замаяност, парестезия, хипоестезия, дисгеузия, амнезия.

Редки: периферната невропатия.

Нарушения на очите

Нечести: замъглено зрение.

Редки: зрителни нарушения.

Нарушения на ухото и лабиринта

Нечести: шум в ушите

Много редки: загуба на слуха

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

Чести: фаринголарингеална болка, епистаксис.

Стомашно-чревни нарушения

Чести: запек, метеоризъм, диспепсия, гадене, диария.

Нечести: повръщане, болка в горната и долната част на корема, оригване, панкреатит. Хепатобилиарни нарушения

Нечести: хепатит.

Редки: холестаза.

Много редки: чернодробна недостатъчност.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Нечести: уртикария, кожен обрив, сърбеж, алопеция.

Редки: ангионеврогичен оток, булозен дерматит, включително еритема мултиформе, синдром на Стивън-Джоунс и токсична епидермална некролиза.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: миалгия, артралгия, болка в крайниците, мускулни спазми, подуване на ставите, болки в гърба.

Нечести: болка в шията, мускулна умора.

Редки: миопатия, миозит, рабдомиолиза, разкъсване на мускулите, тендинопатия, която понякога се усложнява от руптура.

Много редки: лупус-подобен синдром.

С неизвестна честота: Имуномедиирана некротизираща миопатия (вж. точка 4.4). Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много редки: гинекомастия.

Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести: неразположение, астения, болка в гърдите, периферен оток, умора, пирексия. Изследвания

Чести: патологични чернодробни функционални тестове, повишено ниво на креатин киназа.

Нечести: бели кръвни клетки в урината.

Както и при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, при пациенти, лекувани с аторвастатин, се наблюдава повишаване на серумните трансаминази. Тези промени обикновено са леки, преходни и не изискват прекъсване на лечението. Клинично значимо повишаване на серумните трансаминази (> 3 пъти горната граница на нормата) е възникнало при 0,8% от пациентите, приемащи аторвастатин. Тези повишения са дозозависими и обратими при всички пациенти.

В клинични проучвания, повишени серумни нива на креатин киназа (СК) над 3 пъти горната граница на нормата е наблюдавано при 2,5% от пациентите, приемащи аторвастатин, подобно на други HMG-CoA редуктазни инхибитори. Нива над 10 пъти горната граница на нормата са наблюдавани при 0,4% от пациентите, лекувани с аторвастатин (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

При педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години, лекувани с аторвастатин, профилът на нежелани лекарствени реакции е сходен на този при пациенти, лекувани с плацебо. Най-честите нежелани реакции, наблюдавани в двете групи, независимо от оценката на причинно-следствената връзка, са били инфекциите. Не е наблюдаван клинично значим ефект върху растежа и половото съзряване в 3-годишното проучване, основано на оценката на цялостното съзряване и развитие, оценката на стадиите на Танер (Tanner Stage) и измерването на височината и теглото. Профилът на безопасност и поносимост при педиатрични пациенти е подобен на известния профил на безопастност на аторвастатин при възрастни пациенти.

Базата данни за клинична безопасност включва данни за безопасност за 520 педиатрични пациенти, които са получавали аторвастатин, сред които 7 пациенти под 6-годишна възраст, 121 пациенти във възрастовата група от 6 до 9 и 392 пациенти във възрастовата група от 10 до 17. Връз основа на наличните данни, честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при децата са подобни на тези при възрастните.

Следните нежелани реакции са докладвани при някои статини:

• Сексуална дисфункция

• Депресия.

• Единични случаи на интерстициална белодробна болест, особено при

продължително лечение (вж. точка 4.4).

• Захарен диабет: Честотата ще зависи от наличието или липсата на рисковите фактори (кръвна глюкоза на гладно ≥ 5,6 mmol/l, ИTM>30kg/m2, повишено ниво на триглицериди, анамнеза за хипертония).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул. „Дамян Груев“ № 8

1303 София

Тел.:+359 2 8903417 уебсайт: www.bda.bg

Специфично лечение при предозиране с Калипра няма. В случай на предозиране, пациентът трябва да се лекува симптоматично и при необходимост да се приложи поддържащо лечение. Трябва да се направят изследвания на чернодробната функция и да се проследят серумните нива на СК. Поради високия афинитет на свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да покачи значително клирънса на аторвастатин.