Slenyto 5 mg - Age-appropriate oral solid dosage form

Melatonin
2

Агонисти на мелатониновите рецептори Сънотворни и седативни средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Slenyto 5 mg - Age-appropriate oral solid dosage form

Лекарствена форма

Prolonged-release tablet

Притежател на разрешението за употреба

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC SARL

Последно обновяване на КХП

10.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Slenyto 5 mg

Показания

Slenyto е показан за:

лечение на инсомния при деца и юноши на възраст между 2 и 18 години с разстройство от аутистичния спектър (ASD) и/или неврогенетични разстройства с нарушение в денонощната секреция на мелатонин и/или събуждания през нощта, когато хигиенните мерки за режим на съня са недостатъчни.
лечение на инсомния при деца и юноши на възраст между 6 и 17 години с разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD), когато хигиенните мерки за режим на съня са недостатъчни.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Лечение на инсомния при деца и юноши на възраст между 2 и 18 години с разстройство от аутистичния спектър (ASD) и/или неврогенетични разстройства с нарушение в денонощната секреция на мелатонин и/или събуждания през нощта

Препоръчителната начална доза е 2 mg Slenyto. Ако се наблюдава недостатъчно повлияване, дозата трябва да се увеличи до 5 mg, с максимална доза 10 mg.

Slenyto трябва да се приема веднъж дневно, 0,5—1 час преди лягане, с храна или след ядене.

Има данни за лечение с продължителност до 2 години. Пациентът трябва да се проследява през редовни интервали (поне на всеки 6 месеца), за да се проверява дали Slenyto все още е

най-подходящото лечение. Поне след 3 месеца лечение лекарят трябва да оцени ефекта от лечението и да обмисли спирането му, ако не се наблюдава клинично значим ефект от лечението. Ако след титриране до по-висока доза се наблюдава по-слаб ефект от лечението, предписващият лекар трябва първо да обмисли титриране до по-ниска доза, преди да реши да спре изцяло лечението.

Ако се пропусне прием на таблетка, тя трябва да се приеме преди пациентът да легне да спи същата нощ, но след това не трябва да се приема друга таблетка преди следващата планирана доза.

Инсомния при деца и юноши на възраст между 6 и 17 години с ADHD

Препоръчителната начална доза е 1 – 2 mg. Дозата може да се коригира индивидуално до 5 mg на ден, независимо от възрастта на детето. Ако е клинично необходимо, максималната дневна доза може да се увеличи до 10 mg. Най-ниската ефективна доза трябва да се приема за най-кратък период от време.

Slenyto трябва да се приема веднъж дневно, 0,5 – 1 час преди лягане и по време на или след хранене.

След приблизително 3 месеца лечение лекарят трябва да оцени ефекта от лечението и да обмисли спиране на лечението, ако не се наблюдава клинично значим ефект от лечението. Пациентът трябва да се проследява редовно (поне на всеки 6 месеца), за да се провери дали Slenyto все още е най-подходящото лечение. По време на продължаващо лечение, особено ако ефектът от лечението е несигурен, трябва да се правят редовни опити за преустановяване на лечението (поне веднъж годишно).

Ако се пропусне прием на таблетка, тя би могла да се приеме преди пациентът да легне да спи същата нощ, но след това не трябва да се приема друга таблетка преди следващата планирана доза.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречно увреждане от всяка степен върху фармакокинетиката на мелатонин не е проучван. Необходимо е повишено внимание, когато се прилага мелатонин при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Липсва опит от употребата на мелатонин при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това не се препоръчва употребата на мелатонин при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Slenyto не са установени при деца под 6-годишна възраст с

ADHD.

Употребата на мелатонин при деца на възраст между 0 и 2 години за лечение на инсомния не е уместна.

Начин на приложение

Перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели. Таблетката не трябва да се чупи, разтрошава или дъвче, тъй като това ще доведе до загуба на свойствата за удължено освобождаване.

Таблетките могат да се поставят в храна, като кисело мляко, портокалов сок или сладолед, за да се улесни преглъщането и да се подобри придържането към лечението. Ако таблетките се смесват с храна или напитки, те трябва да се приемат веднага и сместа да не се съхранява.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Сънливост

Мелатонин може да предизвика сънливост и да се появят остатъчни ефекти като умора през деня. Тези ефекти трябва да се имат предвид, особено при деца и юноши с ADHD, тъй като те могат да изострят дневните симптоми като невнимание, хиперактивност или поведенчески смущения. Полагащите грижи лица и медицинските специалисти трябва да наблюдават пациентите за признаци на умора през деня и да коригират схемата на прилагане или да преустановят лечението, ако подобни ефекти нарушават ежедневното функциониране. Поради това лекарственият продукт трябва да се използва с повишено внимание, ако има вероятност ефектите от сънливостта да са свързани с риск за безопасността (вж. точка 4.7).

Автоимунни заболявания

Липсват клинични данни относно употребата на мелатонин при лица с автоимунни заболявания. Поради това не се препоръчва употребата на мелатонин при пациенти с автоимунни заболявания.

Взаимодействие с други лекарства и алкохол

Съпътстващата употреба с флувоксамин, алкохол, бензодиазепинови/небензодиазепинови хипнотици, тиоридазин и имипрамин не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Лактоза

Slenyto съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. При липсата на специални проучвания при деца, лекарствените взаимодействия на мелатонин са същите, като тези при възрастни.

Метаболизмът на мелатонин се медиира предимно от CYP1A ензими. Поради това са възможни взаимодействия между мелатонин и други активни вещества вследствие на техния ефект върху CYP1A ензимите.

Съпътстваща употреба, която не се препоръчва

Съпътстващата употреба на следните лекарствени продукти и алкохол не се препоръчва (вж. точка 4.4):

Флувоксамин

Флувоксамин повишава нивата на мелатонин (чрез 17 пъти по-висока AUC и 12 пъти по-висока серумна C^max) чрез инхибиране на неговия метаболизъм от чернодробните цитохром P450 (CYP) изозими CYP1A2 и CYP2C19. Комбинацията трябва да се избягва.

Алкохол

Не трябва да се консумира алкохол заедно с мелатонин, тъй като той намалява ефективността на мелатонин по отношение на съня.

Бензодиазепинови/небензодиазепинови хипнотици

Мелатонин може да увеличи седативните свойства на бензодиазепиновите и небензодиазепиновите- хипнотици като залеплон, золпидем и зопиклон. Едно клинично изпитване разкри явни доказателства за преходното фармакодинамично взаимодействие между мелатонин и золпидем един час след едновременен- прием. Съпътстващото приложение води до повишено нарушение на вниманието, паметта и координацията в сравнение със самостоятелен прием на золпидем. Комбинацията между бензодиазепинови и небензодиазепинови- хипнотици трябва да се избягва.

Тиоридазин и имипрамин

Мелатонин е прилаган в проучвания едновременно с тиоридазин и имипрамин - активни вещества, които влияят на централната нервна система. Във всеки един от случаите не са открити клинично значими фармакокинетични взаимодействия. Въпреки това едновременното приложение на мелатонин води до чувство на повишено спокойствие и затруднение при изпълнението на задачи в сравнение със самостоятелния прием на имипрамин, и до чувство на повишена обърканост в сравнение със самостоятелния прием на тиоридазин. Комбинацията с тиоридазин и имипрамин трябва да се избягва.

Съпътстващата употреба трябва да се обмисли внимателно

Съпътстващата употреба на следните лекарствени продукти трябва да се обмисли внимателно:

5- или 8-метоксипсорален

Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи 5- или 8-метоксипсорален (5 или

8-MOP), който повишава нивата на мелатонин чрез инхибиране на неговия метаболизъм.

Циметидин

Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи циметидин, който е мощен инхибитор на някои цитохром Р450 (CYP450) ензими, главно CYP1A2, и по този начин повишава плазмените нива на мелатонин чрез инхибиране на неговия метаболизъм.

Естрогени

Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи естрогени (напр. контрацептивна или хормонозаместително лечение), които повишават нивата на мелатонин чрез инхибиране на неговия метаболизъм от CYP1A1 и CYP1A2.

Инхибитори на CYP1A2

Инхибиторите на CYP1A2, като хинолони (ципрофлоксацин и норфлоксацин), могат да доведат до увеличаване на експозицията на мелатонин.

Индуктори на CYP1A2

Индукторите на CYP1A2, като карбамазепин и рифампицин, могат да намалят плазмената концентрация на мелатонин. Поради това може да се наложи корекция на дозата при прием на индуктори на CYP1A2 и мелатонин.

Пушене

Известно е, че пушенето индуцира метаболизма на CYP1A2, затова ако пациентите спрат или започнат да пушат по време на лечение с мелатонин, може да се наложи корекция на дозата.

НСПВС

Инхибиторите на синтеза на простагландин (НСПВС), като ацетилсалицилова киселина и ибупрофен, приемани вечер, могат да потиснат ендогенните нива на мелатонин в ранните етапи на нощта с до 75%. Приложението на НСПВС вечер трябва да се избягва, ако е възможно.

Бета-блокери

Бета-блокерите могат да потиснат освобождаването на ендогенен мелатонин през нощта и поради това трябва да се прилагат сутрин.

Бременност

Липсват данни от употребата на мелатонин при бременни жени. Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е желателно да се избягва употребата на мелатонин по време на бременност.

Кърмене

В човешката кърма е измерен ендогенен мелатонин, което означава, че екзогенният мелатонин вероятно екскретира в човешката кърма. Данните при животни показват преминаване на мелатонин от майката към плода чрез плацентата или в млякото. Ефектът на мелатонин върху новородени/кърмачета е неизвестен.

Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/да не се прилага лечение с мелатонин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.

Фертилитет

В проучвания, проведени при възрастни и млади животни, мелатонин не оказва ефект върху фертилитета на мъжките и женските. (вж. точка 5.3).

Шофиране

Мелатонин повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.

Мелатонин може да предизвика сънливост и поради това трябва да се използва с повишено внимание, ако има вероятност ефектите от сънливостта да са свързани с риск за безопасността.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при Slenyto в клинични проучвания са сънливост, умора, колебания в настроението, главоболие, раздразнителност, агресия и неразположение, появяващи се при 1:100-1:10 деца.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове по MedDRA и категории по честота. Категориите на честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести(≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1000); много редки (<<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Системо-органен клас	Чести
Психични нарушения	Колебания на настроението, агресия, раздразнителност
Нарушения на нервната система	Сънливост, главоболие, внезапно заспиване
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Синузит
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Умора, неразположение

Следните нежелани реакции (с неизвестна честота) се съобщават при употреба не по предназначение на състава за възрастни, 2 mg таблетки мелатонин с удължено освобождаване: епилепсия, нарушено зрение, диспнея, епистаксис, запек, намален апетит, оток на лицето, кожни лезии, необичайни усещания, абнормно поведение и неутропения.

Освен това при деца с ASD и неврогенетични заболявания, лекувани с 2–6 mg от състава за възрастни съгласно програмата за Временна препоръка за употреба (RTU) във Франция (N=926), са съобщени следните допълнителни нежелани реакции (нечести): депресия, кошмари, възбуда и абдоминална болка.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

При предозиране се очаква поява на сънливост. Клирънсът на активното вещество се очаква в рамките на 12 часа след поглъщането. Не се изисква специално лечение.

Фармакологични свойства - Slenyto 5 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Психолептици, агонисти на мелатониновите рецептори, ATC код:

N05CH01

Механизъм на действие

Смята се, че действието на мелатонин в мелатониновите рецептори (МТ1, МТ2 и МТ3) допринася за свойствата му за стимулиране на съня, тъй като тези рецептори (главно МТ1 и МТ2) участват в регулирането на циркадните ритми и регулирането на съня.

Клинична ефикасност и безопасност в педиатричната популация

ASD и синдром на Smith-Magenis

Ефикасността и безопасността са оценени в едно рандомизирано, плацебо контролирано проучване при деца с диагноза ASD и увреждания на нервната система, причинени от синдром на Смит-Магенис, които не са показали подобрение след стандартна поведенческа намеса за сън. Лечението се прилага в продължение на до две години.

Проучването се състои от 5 периода: 1) период преди проучването (4 седмици), 2) период на единично-сляпо плацебо изходно ниво (2 седмици), 3) период на рандомизирано, плацебо контролирано лечение (13 седмици), 4) период на отворено лечение (91 седмици) и 5) единично-сляп период на приключване (2 седмици плацебо).

Общо 125 деца (на възраст от 2 до 17 години, средна възраст 8,7 +/- 4,15; 96,8% с ASD, 3,2% със синдром на Смит-Магенис [SMS]), чийто сън не се подобрява при поведенческа намеса, са рандомизирани и са налице 112-седмични резултати. 28,8% от пациентите са диагностицирани с ADHD преди началото на проучването и 77% са имали скор за абнормна SDQ хиперактивност/невнимание (>=7) на изходно ниво.

Резултати от периода на рандомизирано, плацебо контролирано лечение (13 седмици) Проучването отговаря на първичната крайна точка, като показва статистически значими ефекти на Slenyto 2/5 mg спрямо плацебо за промяна от изходното ниво на средното общо време на сън (Total Sleep Time, TST), оценено в „Дневника за сън и дрямки“ (Sleep and Nap Diary, SND) след 13 седмици на двойносляпо лечение. На изходно ниво средното TST е 457,2 минути при Slenyto и 459,9 минути в групата на плацебо. След 13 седмици на двойносляпо лечение участниците спят средно 57,5 минути повече през нощта със Slenyto в сравнение с 9,1 минути с плацебо, с коригирана средна разлика в лечението Slenyto — плацебо 33,1 минути за цялата рандомизирана група; множествена импутация (Multiple Imputation, MI) (p=0 ,026).

На изходно ниво средната латентност на съня (Sleep Latency, SL) е 95,2 минути при Slenyto и 98,8 минути в групата на плацебо. В края на 13-седмичния период на лечение децата заспиват средно с 39,6 минути по-бързо със Slenyto и с 12,5 минути по-бързо с плацебо, с коригирана средна разлика на лечението -25,3 минути за цялата рандомизирана група; MI ( p=0,012), без това да предизвика по-ранно събуждане. Делът на участниците, които постигат клинично значимо повлияване на TST (увеличение с 45 минути спрямо изходното ниво) и/или SL (намаление с 15 минути спрямо изходното ниво), е значително по-голям при Slenyto, отколкото при плацебо (съответно 68,9% спрямо 39,3%; p=0,001).

Освен скъсяването на SL се наблюдава увеличение на най-дългия период на сън (longest sleep episode, LSE) = продължителност на съня без прекъсване в сравнение с плацебо. В края на

13-седмичния двойносляп период средният LSE се увеличава средно със 77,9 минути в групата на лечение със Slenyto в сравнение с 25,5 минути в групата на лечение с плацебо. Коригираните средни изчислени разлики в лечението са 43,2 минути в цялата рандомизирана група (MI,

p=0 ,039). Няма ефект върху часа на събуждане; след 13 седмици времето на събуждане на

пациентите се забавя незначително с 0,09 часа (0,215) (5,4 минути) при Slenyto в сравнение с лечението с плацебо.

Лечението със Slenyto 2 mg/5 mg води до значително подобрение в сравнение с плацебо на екстернализираното поведение на децата (хиперактивност/невнимание + оценка на поведението), оценено чрез „Въпросник за силни страни и трудности“ (Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) след 13 седмици на двойносляпо лечение (p=0,021). По отношение на общия скор по SDQ, след 13 седмици на двойносляпо лечение се наблюдава тенденция за полза в полза на Slenyto (p=0,077). По отношение на социалното функциониране (CGAS), разликите между Slenyto и плацебо са малки и не са статистически значими (Таблица 1).

Таблица 1: ПОВЕДЕНИЕ НА ДЕТЕТО (13 седмици на двойносляпо лечение) Променлива Група Коригирана средна разлика в лечението (SE) [95% ДИ] SDQ Разлика в лечението (SE) (95 % ДИ) p- стойност*

Екстернализирано поведение

Slenyto -0,70 (0,244)[-1,19;-0,22] ^{-0,83 (0,355) -1,54,-0,13 0,021}

Плацебо 0,13 (0,258)[-0,38;0,64]

Общ скор Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61, -0,07] ^{-1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077}

Плацебо 0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]

Slenyto

Плацебо

CGAS

1,96(1,328)(-0,67,4,60)

1,84(1,355)(-0.84,4,52)

0,13(1,901) -3,64,3,89 не е

значимо

*MMRM анализ ДИ = доверителен интервал; SDQ = въпросник за силни страни и трудности;

CGAS = Скала за глобална оценка на децата (Children’s Global Assessment Scale); SE = стандартна грешка

Ефектите на лечението върху променливите на съня са свързани с подобрено „благосъстояние“ на родителите. Налице е значително подобрение при Slenyto спрямо плацебо на родителското удовлетворение от модела на сън на детето (p=0,005), оценено чрез „Комбиниран индекс на нарушения на съня (Composite Sleep Disturbance Index, CSDI), и на благосъстоянието на обгрижващото лице, оценено чрез WHO-5 след 13 седмици на двойносляпо лечение (p=0,01) (Таблица 2).

Променлива Група Коригирана средна разлика Разлика вв лечението (SE) [95% ДИ] лечението(SE)	(95 % ДИ)	p-стойност*
WHO-5 Slenyto 1,43(0,565)(0,31,2,55) ^2,17(0,831)	0,53,3,82	0,01
Удовлетворение Slenyto 1,43(0,175)(1,08,1,78) ^0,72(0,254)	0,22,1,23	0,005

Таблица 2: БЛАГОСЪСТОЯНИЕ НА РОДИТЕЛИТЕ (13 седмици на двойносляпо лечение)

Плацебо -0,75(0,608)(-1,95,0,46)

според CSDI Плацебо 0,71(0,184)(0,34,1,07)

*MMRM анализ ДИ = доверителен интервал; WHO-5= индекс на благосъстоянието на Световната здравна организация; CSDI = комбиниран индекс на нарушения на съня; SE = стандартна грешка

Резултати от отворения период на лечение (91 седмици)

Пациентите (51 от групата на Slenyto и 44 от групата на плацебо, средна възраст 9 ± 4,24 години, диапазон 2-17,0 години) получават „открито“ Slenyto 2/5 mg според дозата на двойносляпата фаза за период от 91 седмици, с възможна корекция на дозата до 2,5 или

10 mg/ден след първите 13 седмици на периода на проследяване. 74 пациенти завършиха 104-седмично лечение, 39 завършиха 2-годишно лечение и 35 завършиха 21-месечно лечение със Slenyto. Подобренията на общото време на сън (TST), латентността на съня (SL) и продължителността на непрекъснатия сън (LSE; най-дългият период на сън), наблюдавани по време на двойносляпата фаза, се поддържат по време на 39-седмичния период на проследяване.

След 2-седмичен период на прекратяване на плацебо се наблюдава дескриптивно намаляване на повечето скорове, но нивата продължават да са значително по-добри, без признаци на ефекти на ребаунд (ефекти на„бумеранга“).

ADHD

В проучването на Slenyto, описано по-горе, 36 от участниците (видно от медицинската им анамнеза) са диагностицирани както с ASD, така и с ADHD. Анализът на ефектите на Slenyto върху първичната крайна точка, а именно TST, демонстрира същото ниво на подобрение при участниците със и без коморбидност на ADHD.

Лечението с мелатонин е проучено в 4‑седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо‑контролирано проучване, проведено при 105 деца на възраст между 6 и 12 години с ADHD и хронична инсомния с трудности при заспиване, които не са приемали лекарства за ADHD или получавали поведенческа терапия (van der Heijden KB et al 2007). В това проучване е използвана добавка с мелатонин с незабавно освобождаване в доза от 3 mg или 6 mg в продължение на 4 седмици. Лечението с мелатонин подобрява циркадните ритми на

сън-бодърстване и съкращава латентността на съня при деца с ADHD и хронична инсомния с трудности при заспиване. Средната латентност на съня намалява с 21,3 минути в групата с мелатонин и се увеличава с 3 минути в групата с плацебо. Общото време на сън се е увеличило с 19,8 минути в групата с мелатонин и е намаляло с 13,6 минути в групата с плацебо.

Мелатонинът с незабавно освобождаване не оказва ефект върху проблемното поведение, когнитивните способности или качеството на живот.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

В педиатричната популация, включваща 16 деца с ASD на възраст 7—15 години, страдащи от инсомния, след приложение на Slenyto 2 mg (2 x 1 mg мини таблетки) след стандартна закуска, концентрациите на мелатонин достигат своя връх в рамките на 2 часа след приложение и остават повишени в продължение на 6 часа след това, с C^max (SD) 410 pg/ml (210) в слюнката.

При възрастни, след приложение на Slenyto 5 mg (1 x 5 mg мини таблетка) след храна, концентрациите на мелатонин достигат своя връх в рамките на 3 часа след приложение; C^max (SD) е 3,57 ng/ml (3.64) в плазмата. На гладно C^max е по-ниска (1,73 ng/ml) и t^max настъпва по-рано (в рамките на 2 часа) с незначителен ефект върху AUC-∞, която е леко намалена (-14%) в сравнение със състоянието след хранене.

Абсорбцията на перорално погълнат мелатонин е цялостна при възрастните и може да е намалена с до 50% при хората в старческа възраст. Кинетиката на мелатонин е линейна в рамките на диапазона 2-8 mg.

Данните за таблетките мелатонин с удължено освобождаване 2 mg и данните за мини таблетките 1 mg и 5 mg показват, че няма натрупване на мелатонин след многократно прилагане. Тази находка е съвместима с краткия полуживот- на мелатонин при хората.

Бионаличността е от порядъка на 15%. Налице е значителен ефект на първо преминаване с очакван метаболизъм на първо преминаване от 85%.

Разпределение

In vitro свързването с плазмен протеин на мелатонин е приблизително 60%. Мелатонин се свързва главно с албумин, алфа1 кисел гликопротеин и липопротеини с висока плътност.

Биотрансформация

Мелатонин претърпява бърз чернодробен метаболизъм на първо преминаване и се метаболизира предимно от CYP1A ензими и евентуално от CYP2C19 на системата цитохром Р450, с елиминационен полуживот от около 40 минути. Децата в предпубертетна възраст и млади възрастни метаболизират мелатонин по-бързо от възрастните. Като цяло метаболизмът на мелатонин намалява с възрастта, като метаболизмът в предпубертетна и пубертетна възраст е по-бърз, отколкото в по-зряла възраст. Основният метаболит е 6-сулфатокси-мелатонин

(6-S-MT), който не е активен. Мястото на биотрансформация е черният дроб. Екскрецията на метаболита се извършва в рамките на 12 часа след поглъщане.

Мелатонин не индуцира CYP1A2 или CYP3A ензими in vitro при супратерапевтични концентрации.

Елиминиране

Терминалният полуживот (t^½) е 3,5—4 часа. Около 90% от метаболизма на мелатонин се извършва по два медиирани от черния дроб пътя. Преобладаващият метаболитен поток протича чрез хидроксилиране при С6 през чернодробната микрозомна Р-450 система за получаване на

6-хидроксимелатонин. Вторият, по-малко значим, път е 5-деметилиране за получаване на прекурсор на физиологичния мелатонин, N-ацетилсеротонин. И 6-хидроксимелатонин, и N-ацетилсеротонин накрая се конюгират със сулфат и глюкуронова киселина и се екскретират в урината под формата на съответните им 6-сулфатокси и 6-глюкоронид производни.

Елиминирането се извършва чрез бъбречна екскреция на метаболитите, 89% като сулфатни и глюкоронидни конюгати на 6-хидроксимелатонин (над 80% като 6-сулфатокси мелатонин) и 2% се екскретират като мелатонин (непроменено активно вещество).

Пол

При жените се забелязва 3-4-кратно увеличение на C^max в сравнение с мъжете. Наблюдава се и 5-кратна вариабилност на C^max между различни представители на един и същи пол. Въпреки това не са открити фармакодинамични разлики между мъжете и жените освен разликите в нивата в кръвта.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Липсва опит от употребата на мелатонин при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Въпреки това, тъй като мелатонин се елиминира главно чрез метаболизъм в черния дроб и метаболитът 6-SMT не е активен, не се очаква бъбречно увреждане да повлияе на клирънса на мелатонин.

Чернодробно увреждане

Черният дроб е основното място на метаболизма на мелатонин и поради това чернодробно увреждане води до по-високи нива на ендогенен мелатонин.

Нивата на плазмен мелатонин при пациенти с цироза се повишават значително през деня. При пациентите имаше значително намалена обща екскреция на 6-сулфатоксимелатонин в сравнение с контролите.

Липсва опит от употребата на мелатонин при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане. Публикуваните данни показват подчертано повишени нива на ендогенен мелатонин през деня поради намален клирънс при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).