Mounjaro 5 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, лекарства за понижаване на кръвната захар, с изключение на инсулини

ATC код: A10BX16.

Механизъм на действие

Тирзепатид е дългодействащ агонист на GIP и GLP-1 рецепторите, високо селективен към човешките GIP и GLP-1 рецептори. Тирзепатид има висок афинитет както към GIP, така и към GLP-1 рецепторите. Активността на тирзепатид спрямо GIP рецептора е подобна на тази на естествения GIP хормон. Активността на тирзепатид спрямо GLP-1 рецептора е по-ниска в сравнение с естествения GLP-1 хормон. И двата рецептора присъстват върху α и β ендокринните клетки на панкреаса, сърцето, васкулатурата, имунните клетки (левкоцити), червата и бъбреците. GIP рецепторите също присъстват върху адипоцитите.

В допълнение както GIP, така и GLP 1 рецепторите се експресират в областите на мозъка, важни за регулирането на апетита. Проучванията при животни показват, че тирзепатид се разпределя във и активира невроните в мозъчните области, участващи в регулирането на апетита и приема на храна. Проучванията при животни показват, че тирзепатид може да модулира усвояването на мазнини чрез GIP рецептора. В човешки адипоцити, култивирани in vitro, тирзепатид действа върху GIP рецепторите, като регулира ъптейка на глюкозата и модулира ъптейка на липидите и липолизата.

Гликемичен контрол

Тирзепатид подобрява гликемичния контрол чрез понижаване на концентрацията на глюкоза на гладно и след хранене при пациенти с диабет тип 2 чрез няколко механизма.

Регулиране на апетита и енергиен метаболизъм

Тирзепатид намалява телесното тегло и телесните мазнини. Намаляването на телесното тегло се дължи най-вече на намаленото количество мастна тъкан. Механизмите, свързани с намаляването на телесното тегло и телесните мазнини, включват намален прием на храна, чрез регулиране на апетита. Клиничните проучвания показват, че тирзепатид намалява енергийния прием и апетита, като повишава чувството за ситост и намалява чувството за глад. Тирзепатид също така намалява силата на желанието за храна и предпочитанията към храни с високо съдържание на захар и мазнини. Тирзепатид модулира усвояването на мазнините.

Фармакодинамични ефекти

Секреция на инсулин

Тирзепатид повишава чувствителността на β клетките на панкреаса към глюкоза. Той засилва първата и втората фаза на инсулиновата секреция по глюкозозависим начин.

В проучване с използване на хипергликемична кламп-техника при възрастни пациенти с диабет тип 2, тирзепатид е сравнен с плацебо и селективния GLP-1 рецепторен агонист семаглутид 1mg по отношение на инсулиновата секреция. Тирзепатид 15 mg повишава скоростта на инсулиновата секреция в първата и втората фаза съответно с 466% и 302% спрямо изходното ниво. При плацебо няма промяна в скоростта на инсулиновата секреция през първа и втора фаза.

Чувствителност към инсулин

Тирзепатид подобрява инсулиновата чувствителност.

При възрастни, тирзепатид 15 mg подобрява инсулиновата чувствителност в целия организъм с 63%, измерена чрез М-стойност, мярка за усвояване на глюкозата от тъканите с помощта на хиперинсулинемична еугликемична кламп-техника. При плацебо М-стойността е непроменена.

Тирзепатид понижава телесното тегло при пациенти със затлъстяване и наднормено тегло и при пациенти с диабет тип 2 (независимо от телесното тегло), което може да допринесе за подобряване на инсулиновата чувствителност.

Концентрация на глюкагон

Тирзепатид намалява концентрацията на глюкагон на гладно и след хранене по глюкозозависим начин. При възрастни, тирзепатид 15 mg намалява концентрацията на глюкагон на гладно с 28% и на AUC на глюкагон след смесено хранене с 43% в сравнение с липсата на промяна при плацебо.

Стомашно изпразване

Тирзепатид забавя изпразването на стомаха, което може да забави абсорбцията на глюкоза след хранене и може да доведе до благоприятен ефект върху постпрандиалната гликемия. Индуцираното от тирзепатид забавяне на изпразването на стомаха намалява с времето.

Ефект върху сърдечната структура

В подпроучване с магнитен резонанс на сърцето при пациенти със HFpEF и затлъстяване е наблюдавано намаляване на масата на лявата камера (ЛК) и на мастната тъкан около перикарда при лечение с тирзепатид.

Клинична ефикасност и безопасност

Захарен диабет тип 2 при възрастни

Подобряването на гликемичния контрол, намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, загубата на тегло и запазването на бъбречната функция са съществена част от лечението на диабет тип 2.

Безопасността и ефикасността на тирзепатид са оценени в пет глобални рандомизирани, контролирани проучвания фаза 3 (SURPASS-1-5), оценяващи гликемичния контрол като основна цел, и в проучване за сърдечносъдовите резултати (SURPASS-CVOT), в което са били включени общо 19 557 пациенти със захарен диабет тип 2 (10 846 души, лекувани с тирзепатид).

SURPASS 1-5

Проучванията включват 6 263 лекувани пациенти с диабет тип 2 (4 199 лекувани с тирзепатид). Вторичните цели включват телесно тегло, процент на пациентите, достигащи целите за намаляване на теглото, серумна глюкоза на гладно (FSG) и процент на пациентите, достигащи целевия HbA1c. Всичките пет проучвания фаза 3 оценяват тирзепатид 5 mg, 10 mg и 15 mg. Всичките пациенти, лекувани с тирзепатид, започват с 2,5 mg в продължение на 4 седмици. След това дозата тирзепатид се увеличава с 2,5 mg на всеки 4 седмици, докато достигнат определената им доза.

Във всички проучвания лечението с тирзепатид показва трайно, статистически значимо и клинично значимо намаление на HbA1c спрямо изходното ниво като основна цел в сравнение с плацебо или с лечение, контролирано с активно вещество (семаглутид, инсулин деглудек и инсулин гларжин) за период до 1 година. В 1 проучване тези ефекти са продължили до 2 години. Демонстрирано е също статистически значимо и клинично значимо намаление на телесното тегло спрямо изходното ниво. Резултатите от проучванията фаза 3 са представени по-долу въз основа на данните, получени по време на лечението без спасителна терапия в модифицираната intent-to-treat популация (mITT), състояща се от всички рандомизирани пациенти, които са с експозиция на поне 1 доза от проучваното лекарство, с изключение на пациентите, прекратили приема на проучваното лекарство поради непреднамерено включване.

SURPASS-1 – Монотерапия

В 40-седмично двойносляпо плацебо-контролирано проучване 478 пациенти с недостатъчен гликемичен контрол с диета и упражнения, са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg и 15 mg веднъж седмично или на плацебо. Пациентите са на средна възраст 54 години и 52 % са мъже. На изходното ниво пациентите са имали средна продължителност на диабета 5 години и среден BMI 32 kg/m².

Таблица 2. SURPASS-1: Резултати на седмица 40

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

†p < 0,05, †† p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост

#p < 0,05, ## p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост

SURPASS-2 – Комбинирана терапия с метформин

В 40-седмично контролирано с активно вещество отворено проучване (двойносляпо по отношение на определянето на дозата тирзепатид) 1 879 пациенти са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg или 15 mg веднъж седмично или семаглутид 1 mg веднъж седмично, всички в комбинация с метформин. Пациентите са на средна възраст 57 години и 47 % са мъже. На изходното ниво пациентите имат средна продължителност на диабета 9 години и средният BMI е 34 kg/m².

Таблица 3. SURPASS-2: Резултати на седмица 40

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

† p < 0,05, †† p < 0,001 в сравнение със семаглутид 1 mg, без корекция за множественост

#p < 0,05, ## p < 0,001 в сравнение с изходното ниво, без корекция за множественост

SURPASS-3 – Комбинирана терапия с метформин, със или без SGLT2i

В 52 седмично контролирано с активно вещество отворено проучване 1 444 пациенти са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg или 15 mg веднъж седмично или инсулин деглудек, всички в комбинация с метформин със или без SGLT2i. 32% от пациентите са използвали SGLT2i на изходно ниво. На изходното ниво пациентите са имали средна продължителност на диабета 8 години, среден BMI 34 kg/m², средна възраст 57 години и 56 % са мъже.

Пациентите, лекувани с инсулин деглудек, са започнали с доза 10 U/ден, която е коригирана с помощта на алгоритъм за постигане на таргетнастойност на кръвната захар на гладно < 5 mmol/l. Средната доза инсулин деглудек на седмица 52 е 49 единици/ден.

Таблица 4. SURPASS-3: Резултати на седмица 52

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

† p < 0,05, †† p < 0,001 в сравнение деглудек, без корекция за множественост

#p < 0,05, ## p < 0,001 в сравнение с изходното ниво, без корекция за множественост

Непрекъснато проследяване на глюкозата (Continuous glucose monitoring, CGM) Субпопулация пациенти (N = 243) участва в оценката на 24-часовите глюкозни профили, изследвани със заслепен CGM. На седмица 52 времето със стойности на глюкозата в еугликемичния диапазон, определен като 71 до 140 mg/dl (3,9 до 7,8 mmol/l), при пациентите, лекувани с тирзепатид (сборно 10 mg и 15 mg), е било значително по-дълго в сравнение с пациентите, лекувани с инсулин деглудек, съответно със 73 % и 48 % в рамките на 24-часовия период.

SURPASS-4 – Комбинирана терапия с 1-3 перорални антидиабетни лекарствени продукта: метформин, сулфонилурейни производни или SGLT2i

В контролирано с активно вещество отворено проучване с продължителност до 104 седмици (първичната крайна точка се отчита на седмица 52), 2 002 пациенти с диабет тип 2 и повишен сърдечносъдов риск са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg или 15 mg веднъж седмично или инсулин гларжин веднъж дневно, на основна терапия с метформин (95 %) и/или сулфонилурейни производни (54 %) и/или SGLT2i (25 %). На изходното ниво пациентите са имали средна продължителност на диабета 12 години, среден BMI 33 kg/m², средна възраст 64 години и 63 % са мъже. Пациентите, лекувани с инсулин гларжин, са започнали с доза 10 U/ден, която е коригирана с помощта на алгоритъм за постигане на прицелна стойност на кръвната захар на гладно < 5,6 mmol/l. Средната доза инсулин гларжин на седмица 52 е 44 единици/ден.

Таблица 5. SURPASS44: Резултати на седмица 52

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

†p < 0,05, †† p < 0,001 в сравнение с инсулин гларжин, без корекция за множественост

#p < 0,05, ## p < 0,001 в сравнение с изходното ниво, без корекция за множественост

SURPASS-5 – Комбинирана терапия с титриран базален инсулин, със или без метформин.

В 40-седмично двойносляпо плацебо-контролирано проучване 475 пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, използващи инсулин гларжин със или без метформин, са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg или 15 mg веднъж седмично или плацебо. Дозите на инсулин гларжин са коригирани с помощта на алгоритъм за постигане на прицелна стойност на кръвната захар на гладно < 5,6 mmol/l. На изходното ниво пациентите са имали средна продължителност на диабета 13 години, среден BMI 33 kg/m², средна възраст 61 години и 56 % са мъже. Общата изчислена медиана на дозата инсулин гларжин на изходното ниво е 34 единици/ден. Медианата на дозата инсулин гларжин на седмица 40 е 38, 36, 29 и 59 единици/ден съответно за тирзепатид 5 mg, 10 mg, 15 mg и плацебо.

Таблица 6. SURPASS-5: Резултати на седмица 40

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

† p < 0,05, †† p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост

#p < 0,05, ## p < 0,001 в сравнение с изходното ниво, без корекция за множественост

Захарен диабет тип 2 при деца и юноши на възраст от 10 до 18 години

Безопасността и ефикасността на тирзепатид 5 mg и 10 mg веднъж седмично са оценени при 99 пациенти на възраст от 10 до под 18 години с диабет тип 2, които приемат метформин (68,7%) или са на базален инсулин (8,1%), или и двете (23,2%), в 30-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3, последвано от 22-седмично отворено продължение на проучването (SURPASS-PEDS). В отворения период всички участници на плацебо са преминали на тирзепатид с поддържаща доза 5 mg, докато участниците, рандомизирани на тирзепатид, са продължили лечението си със същата доза 5 или 10 mg.

На изходното ниво пациентите са на средна възраст 14,7 години и 61% са жени. Средната продължителност на диабет тип 2 е 2,4 години. Всички участници са имали наднормено тегло или затлъстяване, тъй като ИТМ над 85-ия персентил от общата популация, съответстваща по възраст и пол за страната или региона, е критерий за включване. На 30-та седмица тирзепатид 5 mg и 10 mg, както сборни данни, така и поотделно, са превъзхождали плацебо по отношение на понижаване на HbA1c, FSG и ИТМ. Ефикасността по отношение на гликемичния контрол е устойчива и намалението на ИТМ е продължило до седмица 52.

Таблица 7. SURPASS-PEDS: Резултати на седмица 30

*p < 0,05, **p < 0,001 за превъзходство, коригирано за множественост

Фигура 6. Среден HbA1c (%) и % промяна в ИТМ спрямо изходното ниво до седмица 30

SURPASS-CVOT - Проучване за сърдечносъдови резултати при възрастни със захарен диабет тип 2 и сърдечносъдови заболявания

В рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано с активен компаратор проучване за сърдечносъдови резултати (SURPASS-CVOT) общо 13 299 възрастни пациенти с незадоволително контролиран захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване (анамнеза за инфаркт на миокарда, коронарна реваскуларизация, инсулт, каротидна реваскуларизация или периферна артериална болест) са рандомизирани на максимална поносима доза тирзепатид веднъж седмично (MTD) до 15 mg спрямо дулаглутид 1,5 mg веднъж седмично. Първична крайна точка е времето от рандомизацията до първата поява на комбинация от големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE): сърдечносъдова смърт,

инфаркт на миокарда или инсулт. Медианата на времето за проследяване е 4,0 години. Общо 99,0% от пациентите са завършили изпитването и жизненият статус е установен за 99,7% от пациентите.

На изходното ниво пациентите са на средна възраст 64,1 години и 29,0% са жени. Средният ИТМ е 32,6 kg/m². Средната продължителност на живота със захарен диабет тип 2 е

14,7 години, а средната стойност на HbA1c е 8,4%. Процентът на пациентите с висок или много висок риск от прогресия на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) в проучването е 23%.

Тирзепатид показва не по-малка ефикасност в сравнение с дулаглутид за намаляване на появата на MACE с коефициент на риск 0,92 (95,3% CI: 0,83, 1,01; границата на не по-малка ефикасност е зададена на 1,05) (вж. Фигура 7 и 8). Този резултат показва ползата от намаляването на сърдечносъдовия риск, свързан с тирзепатид.

Фигура 7. Графика на Kaplan-Meier за времето до първата поява на съставния резултат за MACE: сърдечносъдова смърт, инфаркт на миокарда или инсулт

Превъзходството на тирзепатид спрямо дулаглутид, което се определя като втората стъпка в подхода за графично тестване, не е постигнато.

Фигура 8. Ефект от лечението при първо MACE и смърт по всякаква причина

Наблюдавани са последователни резултати при пациенти със или без съпътстваща употреба на SGLT2i.

На месец 36 е наблюдавано значително по-малко намаляване на изчислената скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate, eGFR) при участници с висок или много висок риск за ХБЗ в групата на лечение с тирзепатид (-4,50 ml/min/1,73 m²) в сравнение с групата на лечение с дулаглутид (-8,40 ml/min/1,73 m²). Изчислената разлика е

3,90 ml/min/1,73 m² (95% CI: 2,90 до 5,00), което показва клинично значима по-бавна прогресия на спадa на eGFR за групата на тирзепатид в сравнение с тази на дулаглутид.

Контрол на теглото

Ефикасността и безопасността на тирзепатид за регулиране на теглото, в комбинация с намален калориен прием и повишена физическа активност, при пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥

30 kg/m²) или с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m² до < 30 kg/m² ) и поне едно съпътстващо заболяване, свързано с теглото (като лекувана или нелекувана дислипидемия, хипертония, обструктивна сънна апнея или сърдечносъдово заболяване), и с преддиабет или нормогликемия, но без захарен диабет тип 2, са оценени в три рандомизирани двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Общо 3 900 възрастни пациенти (2 518 рандомизирани на тирзепатид) са включени в тези проучвания.

Лечението с тирзепатид демонстрира клинично значимо и трайно намаление на теглото в сравнение с плацебо. Освен това, по-голям процент пациенти са постигнали ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % и ≥ 20 % загуба на тегло с тирзепатид в сравнение с плацебо.

Ефикасността и безопасността на тирзепатид за регулиране на теглото при пациенти с диабет тип 2 са оценени в двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 SURMOUNT-2 и субпопулация от пациенти с ИТМ ≥ 27 kg/m² в пет рандомизирани проучвания фаза 3 (SURPASS-1 до -5). Общо 6 330 пациенти с ИТМ ≥ 27 kg/m² (4 249 рандомизирани на лечение с тирзепатид) са включени в тези проучвания. В SURMOUNT-2 лечението с тирзепатид демонстрира клинично значимо и трайно намаляване на теглото в сравнение с плацебо. Освен това по-висок процент пациенти са постигнали ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % и ≥ 20 % загуба на тегло с тирзепатид в сравнение с плацебо. Анализите на подгрупите пациенти със затлъстяване или наднормено тегло в

проучванията SURPASS (възлизащи на 86 % от общата популация SURPASS-1 до -5) показват продължителна редукция на теглото и по-висок процент пациенти, постигащи целите за редукция на теглото в сравнение с активния компаратор/плацебо.

Във всички проучвания SURMOUNT е използвана същата схема за повишаване на дозата на тирзепатид, както в програмата SURPASS (като се започва с 2,5 mg за 4 седмици, последвано от увеличения на стъпки по 2,5 mg на всеки 4 седмици до достигане на предписаната доза).

SURMOUNT-1

В 72-седмично двойносляпо плацебо-контролирано проучване 2 539 възрастни пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥30 kg/m²) или с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m² до < 30 kg/m²) и поне едно съпътстващо заболяване, свързано с теглото, са рандомизирани на тирзепатид 5 mg, 10 mg или 15 mg веднъж седмично или плацебо. Всички пациенти са били посъветвани за диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност по време на изпитването. На изходно ниво пациентите са били на средна възраст 45 години, 67,5 % са жени и 40,6 % от пациентите са имали предиабет. Средният ИТМ на изходно ниво е 38 kg/m².

Таблица 8. SURMOUNT-1: Резултати на седмица 72

††p < 0.001 спрямо изходното ниво

**p < 0.001 в сравнение с плацебо, коригирано за множественост

##p < 0.001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост

Фигура 9. Средна промяна в телесното тегло (%) от изходното ниво до седмица 72

В SURMOUNT-1 сборните дози тирзепатид от 5 mg, 10 mg и 15 mg водят до значително подобрение в сравнение с плацебо на систоличното кръвно налягане (-8,1 mmHg спрямо -1,3 mmHg), триглицеридите (-27,6 % спрямо -6,3 % ), не-HDL-C (-11,3 % спрямо -1,8 %), HDL-C (7,9 % спрямо 0,3 %) и инсулин на гладно (-46,9 % спрямо -9,7 %).

Пациентите с предиабет на изходно ниво са продължили лечението до седмица 176, за да се оценят дългосрочните ефекти върху намаляването на телесното тегло и забавянето на появата на потвърден захарен диабет тип 2.

Таблица 9. SURMOUNT-1: Резултати на седмица 176 (пациенти с предиабет на изходно ниво)

†p < 0,05, ††p < 0,001 спрямо изходното ниво.

**p < 0,001 спрямо плацебо, коригирано за множественост. ##p < 0,001 спрямо плацебо, некоригирано за множественост.

Фигура 10. Средна промяна в телесното тегло (%) от изходното ниво до седмица 176 (пациенти с предиабет на изходно ниво)

В SURMOUNT-1 при пациентите с предиабет на изходно ниво (N = 1032) 95,3 % от пациентите, лекувани с тирзепатид, са постигнали нормогликемия на седмица 72 в сравнение с 61,9 % от пациентите в плацебо групата. В края на седмица 176, 94,5% от пациентите, лекувани с тирзепатид, са се върнали към нормогликемия, в сравнение с 60,4% от пациентите в плацебо групата, а 1,2% от пациентите, лекувани с тирзепатид, са прогресирали до захарен диабет тип 2, в сравнение с 12,6% от пациентите в плацебо групата.

SURMOUNT-2

В 72-седмично двойносляпо плацебо-контролирано проучване 938 възрастни пациенти с наднормено тегло (ИТМ ≥30 kg/m²) или затлъстяване (ИТМ ≥27 kg/m² до <30 kg/m²) и диабет тип 2 са били рандомизирани на тирзепатид 10 mg или 15 mg веднъж седмично или плацебо. Пациентите, включени в изпитването, са имали HbA1c 7-10 % и са били лекувани или само с диета и упражнения, или с едно или повече перорални антихипергликемични средства. Всички пациенти са били посъветвани за диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност по време на изпитването. Пациентите са били на средна възраст 54 години и 51 % са били жени. Средният ИТМ на изходно ниво е бил 36,1 kg/m².

Таблица 10. SURMOUNT-2: Резултати на седмица 72

†p< 0,05 спрямо изходното ниво

††p < 0,001 спрямо изходното ниво

**p < 0,001 в сравнение с плацебо, коригирано за множественост

##p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост

Фигура 11. Средна промяна в телесното тегло (%) от изходното ниво до седмица 72

В SURMOUNT2 сборните дози тирзепатид от 10 mg и 15 mg водят до значително подобрение в сравнение с плацебо на систоличното кръвно налягане (-7,2 mmHg спрямо -1,0 mmHg), триглицеридите (-28,6 % спрямо -5,8 %), не-HDL-C (-6,6 % спрямо 2,3%) и HDL-C (8,2 % спрямо

1,1 %).

SURMOUNT-3

В 84-седмично проучване 806 възрастни пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m²) или с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m² до < 30 kg/m²) и поне едно съпътстващо заболяване, свързано с теглото, участват в 12-седмичен въвеждащ период на интензивна промяна в начина на живот, състояща се от нискокалорична диета (1 200-1 500 kcal/ден), повишена физическа активност и чести поведенчески консултации. В края на 12-седмичния въвеждащ период 579 пациенти, които са постигнали ≥ 5,0 % редукция на теглото, са рандомизирани на максимална поносима доза (maximum tolerated dose, MTD) тирзепатид 10 mg или 15 mg веднъж седмично или на плацебо за 72 седмици (двойносляпа фаза). Пациентите са били на диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност през цялата двойносляпа фаза на проучването. При рандомизацията пациентите са били на средна възраст 46 години и 63 % са били жени. Средният ИТМ при рандомизиране е бил 35,9 kg/m².

Таблица 11. SURMOUNT-3: Резултати на седмица 72

1Рандомизация (седмица 0)

††p < 0,001 спрямо изходното ниво1.

**p < 0,001 в сравнение с плацебо, коригирано за множественост.

##p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост.

Фигура 12. Средна промяна в телесното тегло (%) от седмица -12 до седмица 72

SURMOUNT-4

В 88-седмично проучване 783 възрастни пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m²) или с наднормено тегло (ИТМ ≥ 27 kg/m² до < 30 kg/m²) и поне едно съпътстващо заболяване, свързано с теглото, са включени в 36-седмична отворена въвеждаща фаза на лечение с тирзепатид. В началото на въвеждащия период, включените пациенти са имали средно телесно тегло 107,0 kg и среден ИТМ 38,3 kg/m². В края на въвеждащия период 670 пациенти, които са постигнали MTD тирзепатид 10 mg или 15 mg, са рандомизирани да продължат лечението с тирзепатид веднъж седмично или да преминат към плацебо за 52 седмици (двойносляпа фаза). Пациентите са били посъветвани за диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност по време на изпитването. При рандомизирането (седмица 36) пациентите са били на средна възраст 49 години и 71 % са били жени. Средното телесно тегло при рандомизиране е било 85,2 kg, а средният ИТМ – 30,5 kg/m².

Пациентите, които са продължили лечението с тирзепатид за допълнителни 52 седмици (общо до 88 седмици), са запазили и са имали допълнителна загуба на тегло след първоначалното намаляване на теглото, постигнато по време на 36-седмичната въвеждаща фаза. Намаляването на теглото показва превъзходство и клинична значимост в сравнение с плацебо групата, в която се наблюдава значително възстановяване на телесното тегло, загубено по време на въвеждащата фаза (вж. Таблица 12 и Фигура 13). Независимо от това наблюдаваното средно телесно тегло за пациентите, лекувани с плацебо, е по-ниско на седмица 88, отколкото в началото на въвеждащата фаза (вж. Фигура 13).

Таблица 12. SURMOUNT-4: Резултати на седмица 88

††p < 0,001 спрямо изходното ниво.

**p < 0,001 в сравнение с плацебо, коригирано за множественост.

##p < 0,001 в сравнение с плацебо, без корекция за множественост.

Фигура 13. Средна промяна в телесното тегло (%) от изходното ниво (седмица 0) до седмица 88

Риск от възстановяване на теглото до > 95 % от теглото на изходното ниво (седмица 0) на проучването на седмица 88

Анализът на времето до събитието показва, че непрекъснатото лечение с тирзепатид по време на двойнослепия период намалява риска от възстановяване на теглото до повече от 95 % телесно тегло, наблюдавано на седмица 0, за тези, които вече са загубили поне 5 % от седмица 0 с приблизително 99 % в сравнение с плацебо (коефициент на риск, 0,013 [95 % CI, 0,004 до 0,046]; p < 0,001).

SURMOUNT-5

В 72-седмично проучване, 751 възрастни пациенти със затлъстяване (ИТМ ≥30 kg/m²) или наднормено тегло (ИТМ ≥27 kg/m² до <30 kg/m²) с поне 1 съпътстващо заболяване, свързано с теглото, са били рандомизирани да получават тирзепатид 15 mg или семаглутид 2,4 mg веднъж седмично. Когато пациентите не са понасяли тази доза, дозата е намалена до тирзепатид 10 mg или семаглутид 1,7 mg веднъж седмично. Пациентите са били консултирани за нискокалорична диета и повишена физическа активност по време на цялото проучване. Участниците са имали средна възраст 44,7 години и среден ИТМ 39,4 kg/m². Като цяло 64,7% са били жени.

Лечението с тирзепатид в продължение на 72 седмици е довело до по-добро и клинично значимо намаляване на телесното тегло в сравнение със семаглутид. Процентната промяна спрямо изходното ниво на седмица 72 (първична крайна точка) е била -21,6% за тирзепатид и -15,4% за семаглутид (разлика спрямо семаглутид: -6,2%; 95% CI [-7,8, -4,6]; p<0,001). Тирзепатид също така е постигнал превъзходство в сравнение със семаглутид по отношение на ключовите вторични крайни точки, т.е. дял на пациентите, постигнали ≥10%, ≥15%, ≥20% и ≥25% намаление на телесното тегло на седмица 72, както и намаляване на обиколката на талията на седмица 72.

Ефект върху телесния състав

Промените в състава на тялото са оценени в подпроучване в рамките на SURMOUNT-1, с използване нарентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Резултатите от оценката с DEXA показват, че лечението с тирзепатид е придружено от по-голямо намаляване на мастната маса, отколкото на чистата телесна маса, което води до подобрение на телесния състав в сравнение с плацебо след 72 седмици. Освен това това намаляване на общата мастна маса е придружено от намаляване на висцералната мастна тъкан. Предположенията от тези резултати са, че по-голямата част от общата загуба на тегло се дължи на намаляване на мастната тъкан, включително висцералната мастна тъкан.

Подобряване на физическото функциониране

Пациенти със затлъстяване или наднормено тегло без диабет, които са получавали тирзепатид, показват малки подобрения на свързаното със здравето качество на живот, включително физическите функции, отколкото тези, които са получавали плацебо. Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено с помощта на общия въпросник Short Form 36v2 Health Survey Acute Version (SF 36v2).

Обструктивна сънна апнея

Ефикасността и безопасността на тирзепатид за лечение на умерено тежка до тежка (AHI>15) обструктивна сънна апнея (OSA), в комбинация с диета и упражнения, при пациенти със затлъстяване са оценени в две рандомизирани двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 (SURMOUNT-OSA проучване 1 и проучване 2). Общо 469 възрастни пациенти с умерено тежка до тежка OSA и затлъстяване (234 рандомизирани на лечение с тирзепатид) са включени в тези проучвания. Пациентите с T2DM са изключени. Проучване 1 включва пациенти, които не могат или не желаят да използват терапия с положително налягане в дихателните пътища (Positive Airway Pressure, PAP). Проучване 2 включва пациенти на PAP терапия. Проучване 2 не позволява каквото и да е заключение за потенциално допълнителна полза от тирзепатид в допълнение към PAP терапията, тъй като употребата на PAP е спряна 7 дни преди измерването на крайната точка. Всички пациенти са лекувани с максималната поносима доза (maximum tolerated dose, MTD; 10 mg или 15 mg) тирзепатид или плацебо, веднъж седмично в продължение на 52 седмици.

И в двете проучвания лечението с тирзепатид показва статистически значимо и клинично значимо намаление на индекса апнея-хипопнея (apnoea-hypopnoea index, AHI) в сравнение с плацебо (вж. Таблица 13). Сред пациентите, лекувани с тирзепатид, по-голям процент от пациентите са постигнали поне 50 % намаление на AHI в сравнение с плацебо.

SURMOUNT-OSA, Проучване 1 и Проучване 2

В две 52-седмични двойнослепи плацебо-контролирани проучвания 469 възрастни пациенти с умерено тежка до тежка OSA и затлъстяване са рандомизирани на тирзепатид MTD 10 mg или 15 mg веднъж седмично или на плацебо веднъж седмично. В Проучване 1 средната възраст на пациентите е била 48 години, 33 % са жени, 35 % са имали умерено тежка OSA, 63 % са имали тежка OSA, 65 % са имали предиабет, 76 % са имали хипертония, 10 % са имали сърдечни нарушения и 81 % са имали дислипидемия. Пациентите са имали средна стойност 10,5 по скалата за сънливост на Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS).

В Проучване 2 пациентите са били на средна възраст 52 години, 28 % са жени, 31 % са имали умерено тежка OSA, 68 % са имали тежка OSA, 57 % са имали предиабет, 77 % са имали хипертония, 11 % са имали сърдечни нарушения и 84 % са имали дислипидемия. Пациентите са имали средна стойност от 10,0 по ESS.

Таблица 13. SURMOUNT-OSA, Проучване 1 и Проучване 2: Резултати на седмица 52

† p < 0,05, †† p < 0,001 спрямо изходното ниво.

* p < 0,05, ** p < 0,001 спрямо плацебо, коригирано за множественост.

a Анализирани с помощта на log преобразувани данни.

б Кръвното налягане е оценено на седмица 48, тъй като оттеглянето на PAP на седмица 52 може да обърка оценката на кръвното налягане.

Сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване

Ефикасността и безопасността на тирзепатид за лечение на хронична сърдечна недостатъчност (Нюйоркска сърдечна асоциация [New York Heart Association, NYHA] II-IV) с фракция на изтласкване на лявата камера ≥50% са оценени в рандомизирано, двойносляпо,

плацебо-контролирано проучване фаза 3 (SUMMIT), включващо 731 възрастни със

затлъстяване (364 рандомизирани на лечение с тирзепатид). Двойните първични крайни точки са съставни от потвърдени случаи на сърдечносъдова смърт или събития на сърдечна недостатъчност, анализирани като време до първото събитие и промяна спрямо изходното ниво до седмица 52 според Oбобщения клиничен скор по въпросника за кардиомиопатия на Канзас Сити (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score KCCQ-CSS).

Пациентите са лекувани с максималната дневна доза до 15 mg тирзепатид или са на плацебо веднъж седмично като са проследявани с медиана на продължителността 104 седмици.

Медианата на възрастта на пациентите е 65,2 години, 21,0% са на 75 или повече години, а 53,8% са жени. При рандомизиране 72,5% от пациентите са класифицирани като клас II по NYHA, 27,5% като клас III/IV, а 48,2% са с диабет тип 2. Средният ИТМ на изходното ниво е 38,2 kg/m², а медианата на eGFR е 62,0 ml/min/1,73 m². Tерапията за сърдечна недостатъчност на изходното ниво е включвала инхибитори на ренин-ангиотензиновата система (80,4%), диуретици (73,6%), бета-блокери (69,5%), антагонисти на минералкортикоидните рецептори (35,0%), а 17,2% са използвали SGLT2i.

Тирзепатид демонстрира превъзходство в сравнение с плацебо по отношение на намаляване на риска от влошаване на сърдечната недостатъчност, оценен като съставна от сърдечносъдова смърт или събитие на сърдечна недостатъчност, дефинирано като хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, спешни посещения за овладяване на сърдечна недостатъчност или интензификация на пероралните диуретици при влошаване на сърдечната недостатъчност (вж. Фигура 14 и Таблица 14).

Фигура 14: Анализ на времето до първо събитие за съставната крайна точка от потвърдени случаи на сърдечносъдова смърт или събития на сърдечна недостатъчност при медиана на проследяване до 104 седмици

Таблица 14. SUMMIT: Съатавна крайна точка и нейните компоненти при медиана на проследяване до 104 седмици

aСъбития на сърдечна недостатъчност, са дефинирани като хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, спешно посещение поради сърдечна недостатъчност или интензификация на пероралните диуретици (oral diuretic intensification, ODI) поради влошаване на сърдечната недостатъчност.

Лечението с тирзепатид е довело до статистически значимо подобрение на симптомите на сърдечна недостатъчност и физическите ограничения в сравнение с плацебо, оценено чрез KCCQ-CSS. Лечението с тирзепатид също така значително е подобрило капацитета за извършване на физически упражнения в сравнение с плацебо, оценен чрез 6-минутния тест с ходене (6-minute walk distance, 6MWD) (вж. Таблица 15).

Таблица 15. SUMMIT: Резултати на седмица 52

** p < 0,001 спрямо плацебо, коригирано за множественост.

## p < 0,001 спрямо плацебо, некоригирано за множественост.

1 Значимо подобрение, в рамките на прагa на възможностите на пациента, ≥20 точки.

2 Значимо подобрение, в рамките на прагa на възможностите на пациента, ≥25 метра.

Оценка на сърдечносъдовата дейност

Сърдечносъдовият риск е оценен чрез метаанализ на пациенти с най-малко едно потвърдено по преценка на изследователя голямо нежелано сърдечносъдово събитие (MACE), Съставната крайна точка MACE-4 включва сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда, нелетален инсулт или хоспитализация поради нестабилна стенокардия.

В първичен метаанализ на фаза 2 и 3 проучвания за разрешаване за употреба при пациенти с диабет тип 2 общо 116 пациенти (тирзепатид: 60 [n = 4 410]; всички компаратори: 56 [n = 2 169]) са получили поне едно потвърдено MACE-4: Резултатите показват, че тирзепатид не е свързан с повишен риск от сърдечносъдови събития в сравнение с обобщените данни за компараторите (HR: 0,81; CI: 0,52 до 1,26).

Допълнителен анализ е проведен специално за проучването SURPASS-4, което включва пациенти с установено сърдечносъдово заболяване. Общо 109 пациенти (тирзепатид: 47 [n = 995]; инсулин гларжин: 62 [n = 1 000]) са имали поне едно потвърдено MACE-4: Резултатите показват, че тирзепатид не е свързан с повишен риск от сърдечносъдови събития в сравнение с инсулин гларжин (HR: 0,74; CI: 0,51 до 1,08).

В проучването SURPASS-CVOT с пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване, общо 1 663 пациенти (тирзепатид: 801 [n = 6 586]; дулаглутид:

862 [n = 6 579]) са имали поне едно потвърдено MACE-3, включително сърдечносъдова смърт, инфаркт на миокарда и инсулт. Резултатите показват, че тирзепатид е не по-малко ефикасен от дулаглутид за намаляване на появата на MACE-3 (HR: 0,92; CI: 0,83 до 1,01).

В 3 плацебо контролирани проучвания фаза 3 за контрол на теглото (SURMOUNT 1-3) общо 27 участници са имали поне едно потвърдено MACE (TZP: 17 (n = 2 806); плацебо: 10 (n = 1 250)); честотата на събитията е сходна при плацебо и тирзепатид.

Кръвно налягане

В плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при възрастни пациенти с T2DM лечението с тирзепатид води до средно понижение на систоличното и диастолното кръвно налягане съответно от 6 до 9 mmHg и от 3 до 4 mmHg. Наблюдавано е средно понижение на систоличното и диастоличното кръвно налягане, с по 2 mmHg на всяко от тях, при пациенти на плацебо.

В проучването SURPASS-CVOT лечението с тирзепатид води до максимално средно понижение на систолното и диастолното кръвно налягане съответно с 9 mmHg и 3 mmHg.

В 3 плацебо-контролирани проучвания за контрол на теглото фаза 3 (SURMOUNT 1-3), лечението с тирзепатид е довело до средно понижение на систоличното и диастоличното кръвно налягане съответно от 7 mmHg и 4 mmHg. Налице е средно понижение на систоличното и диастоличното кръвно налягане с < 1 mmHg всяко при пациенти, лекувани с плацебо.

В две плацебо-контролирани проучвания фаза 3 за OSA със сборен анализ на безопасността, лечението с тирзепатид е довело до средно понижение на систолното и диастолното кръвно налягане съответно с 9,0 mmHg и 3,8 mmHg на седмица 52. Налице е средно понижение на систолното и диастолното кръвно налягане съответно от 2,5 mmHg и 1,0 mmHg при пациенти, лекувани с плацебо на седмицата 52.

В плацебо-контролирано проучване фаза 3 за HFpEF, лечението с тирзепатид е довело до средно понижение на систолното и диастолното кръвно налягане съответно с 4 mmHg и

1 mmHg. Средните промени в систолното и диастолното кръвно налягане са <1 mmHg при пациентите на плацебо.

Друга информация

Серумна глюкоза на гладно

При изпитванията SURPASS 1-5 лечението с тирзепатид води до значително намаление на FSG (промяната от изходното ниво до първичната крайна точка е от -2,4 mmol/l до -3,8 mmol/l) спрямо изходното ниво. Значителни намаления от изходното ниво на FSG могат да се наблюдават още след 2 седмици. Допълнително подобрение на стойностите на FSG се наблюдава до 42 седмици, след което се поддържа в хода на проучването с най-дълга продължителност 104 седмици.

Постпрандиална глюкоза

При изпитванията SURPASS 1-5 лечението с тирзепатид води до значително намаляване на средната стойност на глюкозата 2 часа след хранене (при средно 3 основни хранения за деня) спрямо изходното ниво (промяната от изходното ниво до първичната крайна точка е от

- 3,35 mmol/l до - 4,85 mmol/l).

Триглицериди

При изпитванията SURPASS 1-5 тирзепатид 5 mg, 10 mg и 15 mg води до намаляване на серумните триглицериди съответно с 15-19 %, 18-27 % и 21-25 %.

В 40-седмично изпитване спрямо семаглутид 1 mg тирзепатид 5 mg, 10 mg и 15 mg води до съответно 19 %, 24 % и 25 % намаление на нивата на серумните триглицериди в сравнение с 12 % намаление при семаглутид 1 mg.

В 72-седмично плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти със затлъстяване или наднормено тегло без T2DM (SURMOUNT-1) лечението с тирзепатид 5 mg, 10 mg и 15 mg води до съответно 24 %, 27 % и 31 % намаление на серумните нива на триглицеридите в сравнение с 6 % намаление при плацебо.

В 72-седмично плацебо-контролирано проучване фаза 3 при пациенти със затлъстяване или наднормено тегло с T2DM (SURMOUNT-2) лечението с тирзепатид 10 mg и 15 mg води до съответно 27 % и 31 % намаление на серумните нива на триглицеридите в сравнение с 6 % намаление при плацебо.

В проучването SURPASS-CVOT лечението с тирзепатид при максимално поносимата доза на месец 24 води до 27% намаление на нивата на серумните триглицериди в сравнение с 11% намаление с тези на дулаглутид.

Процент пациенти, достигнали HbA1c < 5,7 % без клинично значима хипогликемия

В 4-те изпитвания, при които тирзепатид не е комбиниран с базален инсулин (SURPASS 1-4), при 93,6 % до 100 % от пациентите, които са постигнали нормогликемия, HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), при посещението за отчитане на първичната крайна точка от лечението с тирзепатид, е установено, че са я постигнали без да са имали клинично значима хипогликемия. В изпитване SURPASS 5 85,9 % от пациентите, лекувани с тирзепатид, които са постигнали HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol), са го постигнали без да са имали клинично значима хипогликемия.

Специални популации

Ефикасността на тирзепатид за лечение на T2DM не се повлиява от възрастта, пола, расата, етническата принадлежност, региона или от изходния BMI, HbA1c, продължителността на диабета и степентта на нарушение на бъбречната функция.

Ефикасността на тирзепатид за регулиране на теглото не е повлияна от възраст, пол, раса, етническа принадлежност, регион, изходен ИТМ и наличие или отсъствие на предиабет.

Ефикасността на тирзепатид при лечение на умерено тежка до тежка OSA при пациенти със затлъстяване не е повлияна от възраст, пол, етническа принадлежност, изходен ИТМ или изходна тежест на OSA.

Ефикасността на тирзепатид за лечение на HFpEF при пациенти със затлъстяване не е повлияна от възраст, пол, раса, етническа принадлежност, регион или от изходния ИТМ, клас по NYHA, нивата на NT-proBNP, бъбречната функция, употребата на SGLT2i и наличието или отсъствието на T2DM.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Mounjaro в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение на захарен диабет тип 2 и за регулиране на теглото (вж. точка 4.2, 4.8 и 5.1 за информация относно употреба в педиатрията).

Тирзепатид е съставен от 39 аминокиселини и има част мастна двуосновна киселина С20, която позволява свързването с албумин и удължава полуживота.

Абсорбция

Максималната концентрация на тирзепатид се достига 8 до 72 часа след приложение на дозата. Експозицията в стационарно състояние се постига след 4 седмици приложение веднъж седмично. Експозицията на тирзепатид се увеличава пропорционално на дозата.

Подобна експозиция е постигната при подкожно приложение на тирзепатид в областта на корема, бедрото или горната част на ръката.

Абсолютната бионаличност на подкожно приложен тирзепатид е била 80 %. Разпределение

Средният привиден обем на разпределение в стационарно състояние на тирзепатид след подкожно приложение при пациенти с диабет тип 2 е приблизително 10,3 l и 9,7 l при пациенти със затлъстяване.

Тирзепатид се свързва във висока степен с плазмения албумин (99 %). Биотрансформация

Тирзепатид се метаболизира чрез протеолитично разцепване на пептидния скелет, бета окисление на частта двуосновна мастна киселина С20 и амидна хидролиза.

Елиминиране

Привидният популационен среден клирънс на тирзепатид е приблизително 0,06 l/h с елиминационен полуживот приблизително 5 дни, което позволява веднъж седмично приложение.

Тирзепатид се елиминира чрез метаболизъм. Основните пътища на екскреция на метаболитите на тирзепатид са чрез урина и изпражнения. Непроменен тирзепатид не се наблюдава в урината или изпражненията.

Специални популации

Възраст, пол, раса, етническа принадлежност, телесно тегло

Възрастта, полът, расата, етническата принадлежност и телесно тегло нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката (ФK) на тирзепатид. Въз основа на популационен ФK анализ, експозицията на тирзепатид се увеличава с намаляване на телесното тегло; въпреки това, ефектът на телесното тегло върху ФK на тирзепатид не изглежда клинично значим.

Бъбречно увреждане

Бъбречното увреждане не повлиява фармакокинетиката на тирзепатид. Фармакокинетиката на тирзепатид след приложение на единична доза 5 mg е оценена при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане (лека, умерена, тежка, ESRD) в сравнение с участиници с нормална бъбречна функция и не са наблюдавани клинично значими разлики. Това е установено и при пациенти със захарен диабет тип 2 и бъбречно увреждане въз основа на данни от клинични проучвания.

Чернодробно увреждане

Чернодробното увреждане не повлиява фармакокинетиката на тирзепатид. Фармакокинетиката на тирзепатид след приложение на единична доза 5 mg е оценена при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане (лека, умерена, тежка) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция и не са наблюдавани клинично значими разлики.

Педиатрична популация

Експозицията при педиатрични пациенти на възраст от 10 до под 18 години с захарен диабет тип 2, лекувани с тирзепатид 5 mg и 10 mg, е сравнима с наблюдаваната при препоръчителните дози при популацията на възрастните.

Предварително напълнена писалка, еднодозова; флакон, еднодозов

Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат (E339) Натриев хлорид

Концентрирана хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

Вода за инжекции

Предварително напълнена писалка (KwikPen), многодозова

Динатриев хидроген фосфат хептахидрат (E339) Бензилов алкохол (E1519)

Глицерол Фенол

Натриев хлорид

Концентрирана хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Предварително напълнена писалка, еднодозова; флакон, еднодозов

Преди употреба

2 години

Mounjaro може да се съхранява извън хладилник до 21 последователни дни при температура под 30 ºC и след това предварително напълнената писалка трябва да се изхвърли.

Предварително напълнена писалка (KwikPen), многодозова

Предварително напълнената писалка KwikPen може да се разпространява към пациента охладена в хладилник (2 ºC – 8 ºC) или неохладена, при температура под 30 ºC за до 72 часа.

Преди употреба

3 години

След първата употреба

30 дни. Предварително напълнената писалка KwikPen може да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC) или извън хладилник при температура под 30 ºC. Предварително напълнената писалка KwikPen трябва да се изхвърли 30 дни след първата употреба.

Да се съхранява в хладилник (2 ºС – 8 ºС). Да не се замразява.

Предварително напълнена писалка, еднодозова; флакон, еднодозов

Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Предварително напълнена писалка (KwikPen), многодозова

За условията на съхранение след първата употреба на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Предварително напълнена писалка, еднодозова

Стъклена спринцовка, поставена в предварително напълнена писалка за еднократна употреба.

Предварително напълнената писалка има скрита игла, която автоматично влиза в кожата при натискане на бутона за инжектиране.

Всяка предварително напълнена писалка съдържа 0,5 ml разтвор.

Опаковки по 2 предварително напълнени писалки, 4 предварително напълнени писалки и групова опаковка, съдържаща 12 (3 опаковки по 4) предварително напълнени писалки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара. Флакон, еднодозов

Флакон от прозрачно стъкло със запечатана запушалка. Всеки флакон съдържа 0,5 ml разтвор.

Опаковки по 1 флакон, 4 флакона, 12 флакона, групова опаковка, съдържаща 4 (4 опаковки по

1) флакона или групова опаковка, съдържаща 12 (12 опаковки по 1) флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Предварително напълнена писалка (KwikPen), многодозова

Патрон от прозрачно стъкло, поставен в многодозова предварително напълнена писалка.

Всяка предварително напълнена писалка KwikPen съдържа 2,4 ml инжекционен разтвор (4 дози по 0,6 ml). Всяка писалка има излишък за зареждане. Опитът за инжектиране на останалото количество лекарствен продукт обаче ще доведе до непълна доза, въпреки че в писалката все още има останало количество лекарствен продукт. Не са включени игли.

Опаковки по 1 и 3 предварително напълнени писалки KwikPen. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Указания за употреба

Проверете визуално Mounjaro преди употреба и го изхвърлете при наличие на видими частици или промяна на цвета.

Mounjaro, който е бил замразяван, не трябва да се използва.

Предварително напълнена писалка, еднодозова

Предварително напълнената писалка е само за еднократна употреба.

Указанията за употреба на писалката, включени в листовката, трябва да се следват внимателно.

Флакон, еднодозов

Флаконът е само за еднократна употреба.

Указанията в листовката за инжектиране на Mounjaro от флакон, трябва да се следват внимателно.

Предварително напълнена писалка (KwikPen), многодозова

Предварително напълнената писалка KwikPen е за многократно приложение. Всяка писалка KwikPen съдържа 4 дози. Изхвърлете писалката след приложение на четирите седмични дози.

Указанията за употреба на KwikPen, включени в листовката, трябва да се следват внимателно.

Малко количество Mounjaro инжекционен разтвор може да остане в писалката KwikPen, след като всичките 4 дози са били правилно приложени. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не се опитват да използват останалия инжекционен разтвор Mounjaro, а да изхвърлят надлежно KwikPen.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.