Yorvipath 294 µg/0.98 ml - Solution for injection

Yorvipath е заместителна терапия с паратирeоиден хормон (PTH), показана за лечение на възрастни с хроничен хипопаратиреоидизъм.

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари или квалифицирани медицински специалисти с опит в диагностиката и лечението на пациенти с хипопаратиреоидизъм.

Дозировка

Препоръките за дозиране на Yorvipath се отнасят за микрограмове PTH(1-34). Дозата трябва да се индивидуализира въз основа на серумния калций. Оптималната доза след титриране е минималната доза, необходима за предотвратяване на хипокалциемия. Това е дозата, която поддържа серумния калций в границите на нормата без необходимост от активни форми на витамин D или калциеви добавки извън препоръчителния дневен прием за общото население (обикновено по-малко от 600 mg на ден). Дозите на активните форми на витамин D и калциевите добавки ще трябва да се коригират преди започване на и по време на лечението с Yorvipath въз основа на стойността на серумния калций (вж. точка 4.4).

Пациенти, получаващи максимална доза Yorvipath 60 µg на ден, които имат продължаваща хипокалциемия, може да се нуждаят от едновременно приложение на терапия с калций и/или активни форми на витамин D.

Преди започване на лечение с Yorvipath

Серумният 25(OH) витамин D трябва да бъде в границите на нормата, а серумният калций трябва да е стабилен в рамките на или малко под границите на нормата (1,95 – 2,64 mmol/l [7,8 – 10,6 mg/dl]) – поне 1 лабораторен резултат в рамките на две седмици преди първата доза лечение.

Започване на лечение с Yorvipath

Препоръчителната начална доза е 18 µg веднъж дневно с корекции на дозата на стъпки от 3 µg

след това на всеки 7 дни (вж. фигура 1). Дозовият диапазон е 6 до 60 µg на ден.

При започване на лечение с Yorvipath дозата на активния витамин D или калциевите добавки трябва да се коригира:

• Ако приемате активен витамин D:

  • Ако серумният калций е ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], активният витамин D (калцитриол или алфакалцидол) трябва да се преустанови в същия ден, в който се прилага първата доза Yorvipath. Дозите на калциевите добавки трябва да се поддържат.

  • Ако серумният калций е < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl], активният витамин D трябва да бъде намален с ≥ 50% в същия ден, в който се прилага първата доза Yorvipath.

    Дозите на калциевите добавки трябва да се поддържат.

• Ако не приемате активен витамин D:

  • Калциевите добавки трябва да бъдат намалени с най-малко 1 500 mg в същия ден, в който се прилага първата доза Yorvipath. Ако приемате дози елементарен калций

    ≤ 1 500 mg на ден, калциевите добавки трябва да се преустановят напълно.

• Ако калциевите добавки са показани за постигане на необходимия дневен хранителен прием, може да се обмисли продължаване на приложението на хранителни добавки с калций при дози ≤ 600 mg на ден, вместо пълно преустановяване.

Коригиране на дозата и поддържаща доза на Yorvipath

Концентрацията на серумния калций трябва да се следи по време на титриране (вж. точка 4.4). Дозата на Yorvipath може да бъде увеличена на стъпки от 3 µg, ако са изминали поне 7 дни от предишна промяна на дозата (вж. фигура 1). Дозата не трябва да се увеличава по-често от веднъж на всеки 7 дни. Yorvipath може да се намалява на стъпки от 3 µg не по-често от веднъж на всеки 3 дни в отговор на хиперкалциемия (вж. фигура 1).

Трябва да се измери серумният калций 7 дни след първата доза и да се следва фигура 1 за подходящо дозиране на Yorvipath, активен витамин D и калциева добавка. След всяка последваща промяна на дозата на Yorvipath, активен витамин D или калциеви добавки трябва да се измерва серумният калций в рамките на 7 до 14 дни и пациентите трябва да се наблюдават за клинични симптоми на хипокалциемия или хиперкалциемия. Дозата на Yorvipath, активния витамин D и/или калциевите добавки трябва да се коригира, както е показано на фигура 1.

Корекциите на дозата на Yorvipath, активния витамин D и калциевите добавки трябва да се направят в същия ден.

Поддържащата доза трябва да бъде дозата, която постига серумен калций в границите на нормата без необходимост от активен витамин D или терапевтични дози калций. По избор може да продължи приложението на калциева добавка, достатъчна за препоръчителния дневен прием (≤ 600 mg на ден). Трябва да се измери серумният калций и 25(OH) витамин D според стандарта за грижа, след като се постигне поддържаща доза. Може да е необходима добавка на 25(OH) витамин D (неактивен витамин D) за достигане на нормални серумни нива.

Фигура 1: Титриране на Yorvipath, активен витамин D и калциеви добавки Нисък серумен калций (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]):

Серумен калций в норма (≥ 2,07 до ≤ 2,64 mmol/l [≥ 8,3 до ≤ 10,6 mg/dl]):

Все още приемате калциеви добавки?

Повишен серумен калций (≥ 2,65 до < 3,00 mmol/l [≥ 10,7 до < 12,0 mg/dl]):

Намалете калциевите добавки с

≥ 1 500 mg и продължете със същата доза на Yorvipath

Преустановете приема на калциевите добавки и продължете със същата доза на Yorvipath

Намалете или преустановете приема на

активния витамин D и продължете със същите дози на Yorvipath и калциеви добавки

Много повишен серумен калций (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]):

Лечението трябва да се спре за 2 до 3 дни и след това да се провери отново серумният калций. Ако последващият серумен калций е < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], трябва да се възобнови титрирането на Yorvipath, активния витамин D и калциевите добавки според приложимия раздел на фигура 1, като използвате най-скорошната получена стойност на серумния калций. Ако серумният калций остане ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], трябва да се прекъсне приемът на Yorvipath за допълнителни 2 до 3 дни и след това да се провери отново серумният калций.

Вижте точка 4.4 за повече информация относно хиперкалциемията.

Пропусната доза

Ако една доза е пропусната с по-малко от 12 часа, тя трябва да се приложи възможно най-скоро. Ако се пропусне доза с повече от 12 часа, тя трябва да бъде пропусната и следващата доза да се приложи по график.

Прекъсване или преустановяване на приема на Yorvipath

Трябва да се избягва прекъсване на ежедневното приложение, за да се сведат до минимум флуктуациите на серумния PTH. Прекъсването или преустановяването на лечението може да доведе до хипокалциемия. При прекъсване или преустановяване на лечението за 3 или повече последователни дози пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипокалциемия и да се обмисли измерване на серумния калций. Ако е показано, трябва да се възобнови лечението с калциеви добавки и активен витамин D. Трябва да се продължи лечението с предписаната доза възможно най-скоро след прекъсване. Когато подновявате лечението след прекъсване, трябва да се измери серумният калций и да се коригират дозите на Yorvipath, активния витамин D и калциевите добавки, както е показано на фигура 1.

Специални популации

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Yorvipath не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR ) ≥ 30 ml/min. Серумните нива на калций трябва да се измерват по-често, когато се използва при пациенти с eGFR < 45 ml/min (вж. точка 4.4). Yorvipath не е проучван при пациенти с хипопаратиреоидизъм и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min) (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Yorvipath при деца под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Yorvipath трябва да се прилага като подкожна инжекция в корема или предната част на бедрото. Мястото на инжектиране трябва да се сменя ежедневно между четири възможни места; корема (ляво или дясно) и предната част на бедрото (ляво или дясно).

Дози > 30 µg на ден (последователни инжекции)

Всички дози > 30 µg на ден трябва да се прилагат като две единични дози, инжектирани последователно на различни места на инжектиране (таблица 1). Препоръчва се да се използва различна писалка Yorvipath за втората ежедневна инжекция дори ако двете писалки са с един и същ цвят бутон (със същото количество на активното вещество).

Таблица 1: Препоръчителна схема на прилагане на Yorvipath > 30 µg/ден

*Yorvipath 294 микрограма/0,98 ml доставя дози от 15, 18 или 21 µg PTH (1-34) (с оранжев бутон)

**Yorvipath 420 микрограма/1,4 ml доставя дози от 24, 27 или 30 µg PTH (1-34) (с тъмночервен бутон)

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Пациенти с псевдохипопаратиреоидизъм

Хиперкалциемия

Съобщавани са сериозни събития на хиперкалциемия с Yorvipath (вж. точка 4.8). Рискът е най- висок при започване или увеличаване на дозата. По време на лечението серумният калций трябва да се измерва (вж. точка 4.2) и пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хиперкалциемия. Ако възникне тежка хиперкалциемия, лечението трябва да е според клиничното ръководство и трябва да се обмисли коригиране на дозата на Yorvipath (вж. точка 4.2).

Хипокалциемия

Съобщавани са сериозни събития на хипокалциемия с Yorvipath (вж. точка 4.8). Рискът е най- висок, когато лечението се преустанови внезапно, но може да възникне по всяко време. По време на лечението серумният калций трябва да се измерва и пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипокалциемия. Ако възникне тежка хипокалциемия, лечението трябва да бъде според клиничното ръководство, трябва да се обмисли коригиране на

дозата на Yorvipath, както и да се обмисли коригиране на постоянните дози или дозите според нуждите на активен витамин D и/или калциеви добавки (вж. точка 4.2).

Едновременна употреба със сърдечни гликозиди

Хиперкалциемията по всякаква причина може да предразположи към дигиталисова токсичност. При пациенти, използващи Yorvipath едновременно със сърдечни гликозиди (като дигоксин или дигитоксин), трябва да се наблюдават нивата на серумния калций и сърдечните гликозиди и пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на дигиталисова токсичност (вж. точка 4.5).

Тежко бъбречно или чернодробно заболяване

Не са провеждани проучвания при пациенти с тежко бъбречно увреждане и тежко чернодробно увреждане. Използвайте внимателно при тези пациентски популации. Пациентите с eGFR

< 45 ml/min може да са по-податливи на хиперкалциемия и преходно понижение на eGFR, особено при започване на лечението. Ако се започне лечение при тези пациенти, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на калций.

Употреба при пациенти с повишен риск от остеосарком

Yorvipath не е проучван и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти;

• със злокачествени заболявания на скелета и костни метастази

• които получават или са получавали лъчетерапия на скелета

• с необяснимо повишаване на специфичната за костите алкална фосфатаза

• с метаболитни костни заболявания, които са с повишен изходен риск от остеосарком (напр. болест на Paget на костите)

Употреба при пациенти с остеопороза

Скринингът за и мониторингът на остеопороза трябва да отговаря на локалната клинична практика за всеки пациент, изложен на повишен риск от фрактури поради чупливост (вж. точка 4.8).

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Сърдечните гликозиди (като дигоксин или дигитоксин) имат тесен терапевтичен индекс и се повлияват от калций. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на дигиталисова токсичност, когато приемат Yorvipath и сърдечни гликозиди.

Други лекарствени продукти могат да окажат влияние върху серумния калций и могат да променят терапевтичния отговор към Yorvipath, включително, но не ограничено до бифосфонати, денозумаб, ромозозумаб, тиазидни и бримкови диуретици, системни кортикостероиди и литий. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумния калций при съпътстващо лечение с тези лекарствени продукти.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на Yorvipath при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въпреки това не може да се изключи риск за бременната жена или развиващия се фетус. Решението за започване или прекратяване на лечението с Yorvipath по време на бременност трябва да вземе предвид възможните рискове спрямо ползите за бременната жена. Препоръчва се внимателно проследяване на майчините серумни нива на калций при бременни жени с хипопаратиреоидизъм, включително ако са лекувани с Yorvipath.

Кърмене

Не е известно дали палопегтерипаратид се екскретира в кърмата. Тъй като палопегтерипаратид не се абсорбира след перорално приложение, малко вероятно е да повлияе неблагоприятно на кърменото дете. Решението да се преустанови кърменето или терапията с Yorvipath трябва да се вземе, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Препоръчва се внимателно проследяване на майчините серумни нива на калций при кърмачки с хипопаратиреоидизъм, включително ако са лекувани с Yorvipath.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания за ефектите на палопегтерипаратид върху фертилитета при хора. Данните от проучвания при животни не показват, че прилагането на палопегтерипаратид уврежда фертилитета (вж. точка 5.3).

Yorvipath не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това при някои пациенти се наблюдава замаяност, пресинкоп, синкоп и/или ортостатична хипотония. Тези пациенти трябва да се въздържат от шофиране или работа с машини, докато симптомите отшумят.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични проучвания с палопегтерипаратид са реакции на мястото на инжектиране (21,6%), главоболие (18,7%), и парестезия (13,7%). Най- сериозната нежелана реакция, съобщена в клиничните изпитвания, е хиперкалциемия (1,40%).

Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Таблица 2 представя нежеланите реакции при пациенти, лекувани с палопегтерипаратид, идентифицирани във всички плацебо-контролирани проучвания фаза 2 и фаза 3 по системо- органната класификация по MedDRA. Нежеланите реакции, изброени в таблицата по-долу, са представени по системо-органни класове и категории по честота, определени с помощта на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.

Таблица 2: Честота на нежеланите реакции за палопегтерипаратид

а За тези нежелани реакции първата поява е била почти изключително през първите 3 месеца от лечението (период на титриране).

б Реакциите на мястото на инжектиране включват реакция на мястото на инжектиране, еритем на мястото на инжектиране, кръвонасядане на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, кръвоизлив на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране и подуване на мястото на инжектиране.

в Замаяност включва замаяност и постурално замайване.

г Симптомите на вазодилатация включват постурално замайване, главоболие, сърцебиене, синдром на постурална ортостатична тахикардия, ортостатична хипотония, ортостатично понижаване на кръвното налягане и синкоп.

Симптомите на вазодилатация (както са идентифицирани в клиничните изпитвания) се появяват по-често през първите 3 месеца от лечението и представляват подгрупа от всички събития, съобщени като нежелани реакции. Общо 3 събития (при 2 пациенти), считани за свързани с палопегтерипаратид, са настъпили през първите 3 месеца в TCP-304: постурално замайване (n = 1) и главоболие и сърцебиене (n = 1).

д Тези признаци и симптоми са потенциално свързани с хиперкалциемия, както е наблюдавано в клиничните изпитвания.

е Тези признаци и симптоми са потенциално свързани с хипокалциемия, както е наблюдавано в клиничните изпитвания.

Описание на избрани нежелани реакции

Хиперкалциемия

Съобщени са сериозни случаи на хиперкалциемия с Yorvipath. Честотата на хиперкалциемия е по-висока при пациентите, лекувани с Yorvipath, в сравнение с плацебо. По време на заслепения период симптоматична хиперкалциемия е съобщена при 8,6% от пациентите, лекувани с Yorvipath, като всички случаи са настъпили през първите 3 месеца след започване на лечението с Yorvipath.

Имуногенност

Пациентите могат да развият антитела към палопегтерипаратид. Делът на пациентите с положителен резултат за свързващи антитела по всяко време на лечението е нисък, като 0,7% са с нисък титър не-неутрализиращи антитела срещу PTH и 5% са с нисък титър на антитела, възникнали при лечението, срещу PEG. При 2,2% от лекуваните с палопегтерипаратид пациенти с предшестващи PEG антитела е наблюдавано преходно въздействие върху ФК (повишен клирънс на общия PTH, mPEG и понижени концентрации на PTH) с понижаване на серумния калций. Въпреки това терапевтичната ефективност е поддържана чрез подходящо коригиране на дозата на палопегтерипаратид според алгоритъма за титриране на изпитването.

Реакции на мястото на инжектиране

Реакциите на мястото на инжектиране са най-честите нежелани реакции, съобщени в клинични изпитвания (медианата на поява е била 2,5 дни; честота 21,6%). Най-честите реакции на мястото на инжектиране са били локализиран еритем (при всички случаи < 5 cm, като по- голямата част е била от 0 до < 2 cm) и са били леки или умерени (степен 1 или 2) по тежест със средна продължителност 72 часа. Всички реакции на мястото на инжектиране са отзвучали без лечение; нито една не е била сериозни или водеща до преустановяване на лечението.

Симптоми на вазодилатация

Съобщени са симптоми на вазодилатация с Yorvipath. Тези симптоми обикновено са преходни и отзвучават без лечение; нито един от тях не е бил сериозен или водещ до преустановяване на лечението. Ако се появят симптоми, се препоръчва приложение преди лягане, в легнало положение.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван от медицински специалист.

Предозирането може да причини хиперкалциемия, чиито прояви могат да включват дехидратация, сърцебиене, промени в ЕКГ, хипотония, гадене, повръщане, замаяност, мускулна слабост и обърканост. Тежката хиперкалциемия може да изисква медицински грижи и внимателно наблюдение (вж. точка 4.4).

Един случай на случайно предозиране с приблизително 3 пъти предписаната доза, продължило повече от 7 последователни дни, е довело до серумен калций 16,1 mg/dl, пациентът е бил симптоматичен и е била необходима медицинска намеса. След спиране на приложението на палопегтерипаратид, калций и активен витамин D пациентът се е възстановил и е започнал отново приложение на правилната доза.