Pepaxti 20 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Pepaxti 20 mg
Pepaxti в комбинация с дексаметазон е показан за лечение на множествен миелом при възрастни пациенти, които са получили най-малко три предходни линии на лечение и чието заболяване е рефрактерно към най-малко един протеазомен инхибитор, едно имуномодулиращо средство и едно анти-CD38 моноклонално антитяло, и които са показали прогресия на заболяването при или след последната терапия.
За пациенти с предходна автоложна трансплантация на стволови клетки времето до прогресията трябва да бъде най-малко 3 години след трансплантацията (вж. точка 4.4).
Лечението с Pepaxti трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари с опит в лечението на множествен миелом.
Дозировка
Препоръчителната начална доза Pepaxti е 40 mg в Ден 1 от всеки 28-дневен цикъл на лечение. За пациенти с телесно тегло 60 kg или по-малко препоръчителната начална доза е 30 mg в Ден 1 от всеки 28-дневен цикъл. Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 5.1).
Препоръчителната доза дексаметазон е 40 mg перорално в Ден 1, 8, 15 и 22 от всеки 28-дневен цикъл на лечение. За пациенти на възраст 75 и повече години препоръчителната доза дексаметазон е 20 mg. За допълнителна информация относно приложението на дексаметазон вижте точка 5.1 и съответната Кратка характеристика на продукта.
Промяна на дозата поради нежелани реакции
Pepaxti трябва да се прекрати, ако броят на неутрофилите е по-малък от 1 × 109/l или броят на тромбоцитите е по-малък от 50 × 109/l.
Препоръчителното намаляване на дозата и препоръчителните промени на дозата поради нежелани реакции на Pepaxti са представени съответно в Таблица 1 и Таблица 2.
Таблица 1: Препоръчително намаляване на дозата поради нежелани реакции на Pepaxti
| Намаляване на дозата | Доза* при пациенти с телесно тегло, по-голямо от 60 kg | Доза* при пациенти с телесно тегло 60 kg или по-малко |
| 40 mg | 30 mg | |
| Първо | 30 mg | 20 mg |
| Второ | 20 mg | 15 mg |
| Трето | 15 mg | Лечението с Pepaxti трябва да се прекрати окончателно при пациенти, които не могатда понасят доза от 15 mg. |
| Следващи | Лечението с Pepaxti трябва да се прекрати окончателно при пациенти, които не могат дапонасят доза от 15 mg. | - |
* Прилага се интравенозно в Ден 1 от всеки 28-дневен цикъл. За промени на дозата вижте Таблица 2
Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата поради нежелани реакции на Pepaxti
(Степенуване на нежеланите реакции в съответствие със CTCAE, версия 5.0)
| Нежелана реакция | Тежест | Промяна на дозата |
| Хематологични нежелани реакции (вж. точка 4.4) | Брой тромбоцити по- малък от 50 × 109/l в предвидения ден за прилагане на дозата Pepaxti | |
| Абсолютният брой на неутрофилите е по- малък от 1 × 109/l в предвидения ден за прилагане на дозата Pepaxti | ||
| Нехематологични нежелани реакции (вж. точка 4.8) | Степен 2 | приложението на Pepaxti при 1 дозово ниво по-ниско. |
| Степен 3 или 4 | ниво по-ниско. |
-
Временно спрете приложението на Pepaxti и проследявайте броя на тромбоцитите веднъж седмично, докато броят на тромбоцитите не стане 50 × 109/l или повече.
-
Възобновете Pepaxti с 1 дозово ниво по- ниско.
-
Временно спрете приложението на Pepaxti и проследявайте броя на неутрофилите веднъж седмично, докато броят на неутрофилите не стане 1 × 109/l или повече.
-
Възобновете Pepaxti с 1 дозово ниво по- ниско.
-
Обмислете временно спиране на приложението на Pepaxti, докато симптомите не отшумят най-малко до степен 1 или до изходното ниво.
-
Обмислете възобновяване на
-
Временно спрете приложението на Pepaxti, докато симптомите не отшумят най-малко до степен 1 или до изходното ниво.
-
Обмислете възобновяване на приложението на Pepaxti при 1 дозово
Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти
Трябва да се обмисли възможността за прилагане на профилактично съпътстващо лечение с антимикробни средства, за да се намали рискът от инфекции (вж. точка 4.8).
Антиеметични средства трябва да се прилагат преди и по време на лечението с Pepaxti по преценка на лекаря и в съответствие с местната практика (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата на Pepaxti при пациенти с изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) над 45 ml/min/1,73 m2. При пациенти с eGFR от
30-45 ml/min/1,73 m2 се препоръчва доза от 30 mg. Няма достатъчно данни при пациенти с eGFR под 30 ml/min/1,73 m2 в подкрепа на препоръката за дозиране (вж. точка 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата Pepaxti за пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Няма достатъчно данни при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане в подкрепа на препоръката за дозиране.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Pepaxti при деца на възраст до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Pepaxti е предназначен за интравенозно приложение.
Pepaxti трябва да се прилага под формата на 30-минутна инфузия чрез периферен венозен път или изделие за централен венозен достъп, например периферно въведен централен катетър (PICC) или тунелен централен венозен катетър. При периферно приложение се препоръчва вените за инфузията да се редуват. В случай на екстравазация приложението трябва да се прекъсне незабавно и да се използва централна венозна линия.
Pepaxti трябва да се реконституира и разреди от медицински специалист преди приложение. Инфузията на разредения разтвор трябва да започне до 60 минути след началото на първоначалното реконституиране или да се постави в хладилник до 30 минути след началото на първоначалното реконституиране.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
Мелфалан флуфенамид може да причини локално тъканно увреждане. Ако възникне екстравазация, той не трябва да се прилага чрез директна инфузия в периферна вена (вж. точка 4.2).
Тромбоцитопения
Pepaxti може да причини тромбоцитопения. Случаи на тромбоцитопения (включително намаляване на броя на тромбоцитите) често се съобщават в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Тъй като тромбоцитопенията може да увеличи риска от сериозни кръвоизливи,
пациентите трябва да бъдат посъветвани да се обърнат към лекар, ако се появят признаци или симптоми на кървене и образуване на синини.
Броят на тромбоцитите трябва да се проследява на изходно ниво, по време на лечението и когато има клинични показания. През първите два месеца от лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани по-често. Pepaxti не трябва да се прилага, ако броят на тромбоцитите е по- малък от 50 × 109/l. Лечението трябва временно да се спре, докато броят на тромбоцитите не стане 50 × 109/l или повече (без скорошни хемотрансфузии) и лечението да се възобнови с едно дозово ниво по-ниско. Дозата и/или дозовата схема трябва да се коригират въз основа на признаците и симптомите на кървене (вж. точка 4.2). Трябва да се обмисли лечение на тромбоцитопенията с хемотрансфузии и/или други лечения, както е клинично показано.
Неутропения
Pepaxti може да причини неутропения. Случаи на неутропения (включително намаляване на броя на неутрофилите) често се съобщават в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Тъй като неутропенията може да увеличи риска от инфекции, пациентите трябва да бъдат посъветвани да се обърнат към лекар, ако се появят признаци или симптоми на инфекция.
Броят на неутрофилите трябва да се проследява на изходно ниво, по време на лечението и според клиничните показания. През първите два месеца от лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани по-често. Pepaxti не трябва да се прилага, ако абсолютният брой на неутрофилите е по-малък от 1 × 109/l. Лечението трябва временно да се спре, докато абсолютният брой на неутрофилите не стане 1 × 109/l или повече и лечението да се възобнови с едно дозово ниво по-ниско. Дозата и/или дозовата схема трябва да се коригират въз основа на признаците и симптомите на инфекция (вж. точка 4.2). Трябва да се обмисли лечение на неутропенични пациенти с хемопоетични растежни фактори и/или профилактични антимикробни средства, както е клинично показано (вж. точка 4.2).
Анемия
Случаи на анемия често се съобщават в клинични проучвания (вж. точка 4.8). Броят на червените кръвни клетки трябва да се проследява на изходно ниво, по време на лечението и според клиничните показания. През първите два месеца от лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани по-често. Трябва да се обмисли лечение на анемията с хемотрансфузии и/или еритропоетин, както е клинично показано.
Инфекции
Pepaxti може да причини инфекции, включително инфекции степен ≥ 3, например пневмония и инфекция на горните дихателни пътища (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на инфекция. Трябва да се обмисли лечение на инфекциите с антимикробни средства, както е клинично показано.
Стомашно-чревни събития
По време на лечението с Pepaxti гаденето и диарията са много чести, а повръщането е често (вж. точка 4.8). Преди и по време на инфузията с мелфалан флуфенамид трябва да се обмисли профилактика с антиеметични средства (вж. точка 4.2).
Тромбоемболични събития
Наблюдавани са венозни тромбоемболични събития при пациенти, получаващи Pepaxti в комбинация с дексаметазон (вж. точка 4.8). Пациентите с известни рискови фактори за тромбоемболия, включително предшестваща тромбоза, трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Трябва да се вземе решение за предприемане на профилактични мерки след внимателна оценка на основните рискови фактори при отделния пациент, включително появата на тромбоцитопения. При високорискови пациенти може да се обмисли антитромботична профилактика.
Мутагенност
Мелфалан, метаболит на мелфалан флуфенамид, е мутагенен при животни и са наблюдавани хромозомни аберации при пациенти, лекувани с мелфалан.
Канцерогенност
Остра миелоидна левкемия (AML) и миелодиспластичен синдром (MDS)
AML и MDS са наблюдавани при пациенти с множествен миелом, които са получавали Pepaxti (вж. точка 4.8). При обмисляне на употреба на мелфалан флуфенамид рискът от левкемогенност трябва да бъде претеглен спрямо потенциалната терапевтична полза.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно преди и по време на лечението за поява на AML и MDS.
Второ първично злокачествено заболяване (SPM)
Употребата на алкилиращи средства е свързана с развитието на SPM, като SPM се съобщават и след употреба на Pepaxti, вижте точка 4.8. Когато мелфалан — метаболитът на мелфалан флуфенамид — се използва в комбинация с леналидомид и преднизон и в по-малка степен в комбинация с талидомид и преднизон, той е свързан с повишен риск от солидно SPM при пациенти в старческа възраст с новодиагностициран множествен миелом. Мелфалан флуфенамид не е показан в комбинация с леналидомид или талидомид. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно преди и по време на лечението за поява на SPM.
Предшестваща автоложна трансплантация на стволови клетки
Pepaxti не се препоръчва при пациенти, които показват прогресия в рамките на 36 месеца след ASCT (вж. точка 4.1). Това се основава на резултатите от проучване OP-103 (OCEAN), рандомизирано изпитване фаза 3 при пациенти с рецидивиращ или рефракторен множествен миелом след 2 до 4 линии на предходно лечение и рефрактерен към леналидомид и последната линия на лечение. Posthoc анализи показват, че пациентите на мелфалан флуфенамид/дексаметазон, които показват прогресия по-малко от 36 месеца след ASCT, имат по-ниска преживяемост в сравнение с рамото на сравнително лечение с помалидомид/дексаметазон съответно с медиана на OS 15,7 месеца (95 % CI: 11,9, 20,5, n=101) в сравнение с 28,7 месеца (95 % CI: 20.2, 34.1; n=101). Пациентите, които нямат предходна ASCT или са показали прогресия повече от 36 месеца след ASCT, имат медиана на OS
23,6 месеца (95 % CI: 18,9, 28,0; n=145) в рамото на мелфалан флуфенамид/дексаметазон в сравнение с 19,8 месеца (95 % CI: 12,6, 26,5; n=148) в рамото на помалидомид/дексаметазон.
Миелоаблативно кондициониращо лечение
Ефикасността и безопасността на Pepaxti при дози, необходими за миелоаблация, не са проучени при хора. Pepaxti не трябва да се използва за кондициониращо лечение преди трансплантация на стволови клетки.
Бъбречно увреждане
Тъй като е възможно пациентите с бъбречно увреждане да имат изразено потискане на костния мозък, тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно. Няма достатъчно данни при пациенти с eGFR под 30 ml/min/1,73 m2 в подкрепа на препоръката за дозиране (вж. точка 4.2).
Атенюирани живи ваксини
Описан е риск от сериозно заболяване, което може да доведе до летален изход, с метаболита мелфалан при пациенти, които получават атенюирани живи ваксини. Този риск се повишава при пациенти, които вече са имуносупресирани от основното им заболяване. Трябва да се използва инактивирана ваксина или ваксина, базирана на иРНК, ако такива ваксини съществуват.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с мелфалан флуфенамид. Въз основа на наличните in vitro и клинични данни съществува нисък риск от фармакокинетични или фармакодинамични лекарствени взаимодействия с мелфалан флуфенамид (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Както при всички цитотоксични лечения, пациентите от мъжки и женски пол, които използват мелфалан фенамид, трябва да използват ефективни и надеждни контрацептивни методи до шест месеца след спиране на лечението.
Бременност
Липсват данни от употребата на мелфалан флуфенамид при бременни жени. Проучванията при животни с мелфалан, метаболит на мелфалан флуфенамид, показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради генотоксичните свойства и структурното сходство на мелфалан флуфенамид с известни тератогенни съединения е възможно мелфалан флуфенамид да може да предизвика вродени малформации в поколението на лекуваните пациенти. Мелфалан флуфенамид не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с мелфалан флуфенамид.
Кърмене
Не е известно дали мелфалан флуфенамид или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради генотоксичните му свойства мелфалан флуфенамид е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Очаква се мелфалан флуфенамид, както други средства с алкилиращи свойства, да потисне функцията на яйчниците при пременопаузални жени, което води до аменорея при голям брой пациенти.
Проучванията при животни показват, че мелфалан флуфенамид може да има неблагоприятен ефект върху сперматогенезата (вж. точка 5.3). Следователно е възможно мелфалан флуфенамид да причини временни или трайни неблагоприятни ефекти върху мъжкия фертилитет. Преди лечение се препоръчва криоконсервация на семенната течност.
Pepaxti повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е някои нежелани реакции на мелфалан флуфенамид, например замаяност и гадене, да повлияят тази способност.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на Pepaxti в комбинация с дексаметазон е оценена при 491 пациенти с множествен миелом, включително 147 пациенти с тройно рефрактерно заболяване, които са получили поне три предходни линии на лечение. Най-честите нежелани реакции са тромбоцитопения (83 %), неутропения (72 %), анемия (66 %), гадене (21 %), диария (19 %) и пирексия (19 %). Най-честите сериозни нежелани реакции са пневмония (11 %), тромбоцитопения (5 %) и инфекция на дихателните пътища (4 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти, които получават Pepaxti, са обобщени в
Таблица 3. Данните отразяват експозицията на Pepaxti при 13 пациенти като монотерапия и при
478 пациенти в комбинация с дексаметазон.
Нежеланите реакции са описани според терминологията по MedDRA.
Честотата се определя по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 3: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с множествен миелом, лекувани с Pepaxti в клинични проучвания
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота общо | Честота Степен 3/4 |
| Инфекции и инфестации | Септичен шок | Нечести | Нечести |
| Сепсис1 | Чести | Чести | |
| Пневмония2 | Много чести | Чести | |
| Инфекция на горните дихателни пътища3 | Много чести | Чести | |
| Неоплазми — доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кистии полипи) | Миелодиспластичен синдром (MDS) | Нечести | Нечести |
| Остра миелоидна левкемия (AML) | Нечести | Нечести | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Фебрилна неутропения | Чести | Чести |
| Тромбоцитопения4 | Много чести | Много чести | |
| Неутропения5 | Много чести | Много чести | |
| Анемия | Много чести | Много чести | |
| Левкопения | Чести | Чести | |
| Лимфопения | Чести | Чести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит | Чести | Нечести |
| Хипокалиемия | Чести | Чести | |
| Хиперурикемия | Чести | Нечести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести | Нечести |
| Замаяност | Чести | Нечести | |
| Съдови нарушения | Дълбока венознатромбоза | Чести | Нечести |
| Хематом | Чести | - | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Белодробна емболия | Нечести | Нечести |
| Диспнея | Много чести | Нечести | |
| Диспнея при усилие | Чести | - | |
| Кашлица | Много чести | Нечести | |
| Епистаксис | Чести | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести | Чести |
| Гадене | Много чести | Нечести | |
| Повръщане | Чести | Нечести |
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота общо | Честота Степен 3/4 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Много чести | Чести |
| Умора | Много чести | Чести | |
| Астения | Много чести | Чести |
1 Сепсис включва събитията: сепсис, сепсис, причинен от Еscherichia, бактериален сепсис и уросепсис
2 Пневмония включва събитията: пневмония, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, пневмония, причинена от COVID-19, грипна пневмония и вирусна пневмония
3 Инфекция на дихателните пътища включва събитията: инфекция на дихателните пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища, бронхит, вирусен бронхит и инфекция на долните дихателни пътища
4 Тромбоцитопения включва събитията: тромбоцитопения и намален брой тромбоцити
5 Неутропения включва събитията: неутропения и намален брой неутрофили
Описание на избрани нежелани реакции
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения се съобщава при 83 % от пациентите, а тромбоцитопения степен 3/4 се съобщава при 74 % от пациентите, лекувани с Pepaxti. 33 % от пациентите са имали тромбоцитопения степен 3/4 по време на първия цикъл на лечение. Медианата на времето до настъпване на тромбоцитопения степен 3 или 4 е 43 дни от първата доза. Тромбоцитопения степен 3/4 води до отлагане на дозата, намаляване на дозата и прекратяване на приложението на Pepaxti съответно при 41 %, 23 % и 12 % от пациентите.
Кървене
Кървене от всякаква степен се съобщава при 21 % от пациентите. Кървене степен 3 се съобщава при 2 %, а кървене степен 4 се съобщава при <1 % от пациентите. Най-често съобщаваното кървене е епистаксис, засягащо 6 % от пациентите, и неуточнен хематом, засягащ 2 % от пациентите. Кървене, започващо в цикъл едновременно с тромбоцитопения степен 3/4, се съобщава при 14 % от пациентите.
Неутропения
Неутропения се съобщава при 72 % от пациентите, а неутропения степен 3/4 се съобщава при 66 % от пациентите, лекувани с Pepaxti. 38 % от пациентите са имали неутропения степен 3/4 по време на първия цикъл на лечение. Медианата на времето до настъпване на неутропения степен 3 или 4 е 22 дни от първата доза.
Неутропенията степен 3/4 води до забавяне на дозата, намаляване на дозата и прекратяване на приложението на Pepaxti съответно при 26 %, 9 % и 4 %.
Инфекции са настъпили в цикъл едновременно с неутропения степен 3/4 при 21 % от пациентите. Клинично значими инфекции (степен 3 или по-висока) се съобщават при 8 % от пациентите със съпътстваща неутропения степен 3-4. Фебрилна неутропения се съобщава при 4 % от пациентите.
Инфекции
Всички пациенти в таргетната популация са изложени на риск от инфекции поради техния имунодефицитен статус. Миелосупресията и имуносупресивните ефекти, предизвикани от мелфалан флуфенамид, могат да улеснят развитието на инфекции, които могат да имат летален изход при най-тежките прояви. Предприемането на профилактични мерки, като например прилагане на антимикробни средства, може да бъде от полза (вж. точка 4.2).
52 % от пациентите, които са получавали Pepaxti, са имали някакъв вид инфекция. Пневмонията и другите инфекции на дихателните пътища са най-честите видове инфекции.
Анемия
Анемия се съобщава при 66 % от пациентите, анемия степен 3 се съобщава при 41 % от пациентите и анемия степен 4 се съобщава при 1 % от пациентите, лекувани с Pepaxti.
Второ първично злокачествено заболяване
Алкилиращите средства са свързани с развитието на MDS, AML и друго второ първично злокачествено заболяване. Развитието на MDS и AML при пациенти, получаващи Pepaxti в клинични проучвания, не е често. Съобщава се и за малък брой други втори първични злокачествени заболявания, най-често срещаните от които са базалноклетъчен карцином и сквамозноклетъчен карцином.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране е вероятно да възникнат стомашно-чревни събития, като гадене и повръщане, и хематологични събития, дължащи се на потискане на костния мозък. Пациентът трябва да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани реакции, включително пълна кръвна картина всяка седмица в продължение на най-малко 4 седмици, и при необходимост трябва да се започне подходящо поддържащо лечение, например хемотрансфузия, антимикробни средства и/или хемопоетични растежни фактори. Няма известен специфичен антидот на мелфалан флуфенамид.
Фармакологични свойства - Pepaxti 20 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, аналози на азотния иприт, ATC код: L01AA10
Механизъм на действие
Мелфалан флуфенамид е пептид-конюгирано алкилиращо лекарство. Лекарството е съставено от дипептид и алкилираща част от групата на азотните иприти. Липофилният интактен пептиден конюгат се разпределя бързо чрез пасивен транспорт в клетките, където се свързва и се катализира от естерази и пептидази до метаболита мелфалан. Подобно на други лекарства, съдържащи азотен иприт, кръстосаното свързване на ДНК участва в антитуморната активност на мелфалан флуфенамид. В клетъчните анализи мелфалан флуфенамид инхибира пролиферацията и индуцира апоптоза на хемопоетични туморни клетки. Запазена цитотоксична активност се демонстрира в клетки на множествен миелом с липсваща или нарушена функционалност на p53. Мелфалан флуфенамид показва синергична цитотоксичност с дексаметазон в резистентни и нерезистентни на мелфалан клетъчни линии от множествен миелом.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При одобрената доза мелфалан флуфенамид не оказва влияние върху ЕКГ параметрите, PR интервал, QRS интервал или QTc интервал, до клинично значима степен.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на мелфалан флуфенамид в комбинация с дексаметазон са оценени в HORIZON, многоцентрово проучване с едно рамо при 157 пациенти с рецидивирал/рефрактерен множествен миелом (RMMM). Общо 157 пациенти са получили мелфалан флуфенамид 40 mg в Ден 1 и дексаметазон 40 mg (20 mg за пациенти на възраст
≥ 75 години) в Ден 1, 8, 15 и 22 от всеки 28-дневен цикъл. Пациентите са лекувани до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. 110 от пациентите са имали множествен миелом, който е бил рефрактерен на най-малко един протеазомен инхибитор, най- малко на едно имуномодулиращо средство и анти-CD38 моноклонално антитяло, т.е. тройно рефрактерен (TCR), и са получили най-малко 3 предходни линии на лечение. Пациентите с първично рефрактерно заболяване са изключени от проучването.
Средната продължителност на лечението с мелфалан флуфенамид в популацията пациенти с TCR (n=110) е 3,0 месеца (диапазон от 1,0 до 28,0 месеца).
От 110 пациенти с TCR с 3 или повече предходни линии на лечение в проучването HORIZON 52 пациенти нямат ASCT или показват прогресия повече от 36 месеца след ASCT, а
58 пациенти показват прогресия в рамките на 36 месеца след ASCT. Характеристиките на заболяването и резултатите за ефикасност при пациенти с TCR, които са получили поне 3 предходни линии на лечение и които нямат ASCT или са показали прогресия повече от 36 месеца след ASCT, са обобщени в Таблица 4 и Таблица 5.
Основният измерител на резултатите за ефикасност е общата честота на отговор (ORR), оценена от изследователите съгласно критериите на IMWG.
Таблица 4: Характеристики на заболяването при пациенти с тройно рефрактерно заболяване, които са получили най-малко 3 предходни линии на лечение и които нямат ASCT или показват прогресия повече от 36 месеца след ASCT, в проучването HORIZON
| Параметър | Проучване HORIZON (n=52) |
| Медиана на времето (години) от поставянето на диагнозата до началото на проучваното лечение (диапазон) | 7,4 (0,7—24,6) |
| Предходни схеми на лечение, медиана (диапазон) | 5 (3—10) |
| Възраст, медиана (диапазон)Пациенти на възраст <65 години, n (%)Пациенти на възраст 65—74 години, n (%) Пациенти на възраст ≥ 75 години, n (%) | 70 (42—86)18 (35 %)18 (35 %)16 (31 %) |
| Документиран рефрактерeн статус, n (%) ЛеналидомидПомалидомид Бортезомиб КарфилзомибДаратумумаб | 47 (90 %)49 (94 %)37 (71 %)26 (50 %)49 (94 %) |
| Рефрактерни към алкилиращо средство С експозиция на мелфаланРефрактерни към мелфалан | 32 (62 %)30 (58 %)11 (21 %) |
| Предишна трансплантация на стволови клетки, n (%) | 19 (37 %) |
| Параметър | Проучване HORIZON (n=52) |
| ECOG на изходно ниво, n (%) 0/12/3 | 9 (17 %)/34 (65 %)8 (15 %)/1 (2 %) |
| Международна система за стадиране на изходно ниво, n(%) III IIIЛипсващ/неизвестен | 15 (29 %)15 (29 %)19 (37 %)3 (6 %) |
| Високорискова цитогенетикаa, n (%) | 21 (40 %) |
| Екстрамедуларна болест (EMD), n (%) | 22 (42 %) |
a del(17p), t(4;14), t(14;16), gain (1q) и t(14;20)
Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с тройно рефрактерно заболяване, които са получили най-малко 3 предходни линии на лечение и които нямат ASCT или показват прогресия повече от 36 месеца след ASCT, в проучването HORIZON
| Проучване HORIZON,n=52 | |
| Отговор | Оценен от изследователя |
| Обща честота на отговор (ORR)a, 95 % CI (%) | 28,8 % (17,1 %, 43,1 %) |
| Неоспорим пълен отговор (sCR) | 0 |
| Пълен отговор (CR) | 0 |
| Много добър частичен отговор (VGPR) | 5 (9,6 %) |
| Частичен отговор (PR) | 10 (19,2 %) |
| Продължителност на отговора (DOR) | |
| Медиана, 95 % CI (месеци) | 7,6 (3,0—12,3) |
| Време до отговор, диапазон на медианата (месеци) | 2,3 (1,0—10,5) |
a Включва sCR + CR + VGPR + PR.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Pepaxti във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на множествен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След приложение на Pepaxti 40 mg мелфалан флуфенамид достига пикови плазмени концентрации средно 159 ng/ml (CV% 39) в рамките на 30-минутната инфузия. Пиковите плазмени концентрации на активния метаболит мелфалан се достигат 4 до 15 минути след края на инфузията на Pepaxti 40 mg. След приложение на Pepaxti 40 mg средната (CV%) Cmax е
432 ng/ml (30 %), а AUC0-INF е 873 ng/ml на час (28 %) за метаболита мелфалан след единична доза. Средната (CV%) Cmax е 419 ng/ml (33 %), а AUC0-INF е 815 ng/ml на час (29 %) за метаболита мелфалан в стационарно състояние. Сравнението на ФК показатели на метаболита мелфалан показва, че 90 % CI за коригираното средно геометрично съотношение при периферна и централна интравенозна инфузия е в рамките на 0,8 и 1,25 при Cmax, AUC(0-t) и AUC(0-∞), от което е направено заключение за биоеквивалентност при периферна и централна венозна инфузия на мелфалан флуфенамид.
AUC на мелфалан флуфенамид и метаболита мелфалан се повишават приблизително пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 25 до 130 mg.
Разпределение
In vivo мелфалан флуфенамид бързо престава да се открива в плазмата, което се отдава на разпределението му в периферните тъкани.
Средният (CV%) обем на разпределение е 35 l (71 %) за мелфалан флуфенамид, а средният привиден обем на разпределение е 76 l (32 %) за метаболита мелфалан след единична доза мелфалан флуфенамид.
Биотрансформация
Мелфалан флуфенамид се метаболизира в тъканите до метаболита дезетил-мелфалан флуфенамид и до метаболита мелфалан. Няма значим метаболизъм на мелфалан флуфенамид до метаболита мелфалан в плазмата. Мелфалан се метаболизира основно чрез спонтанна хидролиза до монохидроксимелфалан и дихидроксимелфалан.
Елиминиране
След края на инфузията на Pepaxti 40 mg средният (CV%) полуживот на елиминиране на мелфалан флуфенамид е 2,1 минути (34 %). Средният (CV%) полуживот на елиминиране на метаболита мелфалан е 70 минути (21 %). Средният (CV%) клирънс на мелфалан флуфенамид и метаболита мелфалан е съответно 692 l/hr (49 %) и 23 l/hr (23 %) при препоръчителната доза Pepaxti 40 mg.
Бъбречната и чернодробната екскреция на непроменен мелфалан флуфенамид се оценява като незначителна, тъй като общият плазмен клирънс на мелфалан флуфенамид значително надвишава скоростта на гломерулна филтрация (GFR) в бъбреците и чернодробния кръвоток.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (> 65 години)
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ не са наблюдавани разлики във фармакокинетиката на метаболита мелфалан на база възраст или пол.
Бъбречно увреждане
Метаболитът на мелфалан флуфенамид, мелфалан, се очиства частично чрез бъбречна екскреция. При пациентите, лекувани с мелфалан флуфенамид в проучването OP-103,
72 пациенти са с нормална бъбречна функция, 112 пациенти са с леко бъбречно увреждане и
43 пациенти са с умерено бъбречно увреждане.
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ AUC на мелфалан е средно 6 % по- висока при леко увреждане, 18 % по-висока при пациенти с умерено бъбречно увреждане с eGFR 45-60 ml/min/1,73 m2 и 32 % по-висока при пациенти с умерено бъбречно увреждане с eGFR 30-45 ml/min/1,73 m2 в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с по-ниска eGFR се наблюдава по-голям ефект на Pepaxti върху нивата на тромбоцитите. При пациенти с eGFR от 30-45 ml/min/1,73 m2 се препоръчва доза Pepaxti 30 mg. Няма достатъчно данни при пациенти с eGFR под 30 ml/min/1,73 m2 в подкрепа на препоръката за дозиране.
Чернодробно увреждане
Не са наблюдавани разлики във фармакокинетиката на метаболита мелфалан при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ГГН и АСАТ > ГГН или общ билирубин 1 до 1,5 × ГГН и всякаква стойност на АСАТ). Ефектът на умерената до тежката степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 × ГГН и всякаква стойност на АСАТ) върху фармакокинетиката не е известен.
Телесно тегло
При пациенти с по-ниско телесно тегло са наблюдавани по-високи експозиции на метаболита мелфалан. При телесно тегло 60 kg Cmax е средно с 36 % по-високо, а AUC — средно с 31 % по- висока в сравнение с телесно тегло 95 kg. При пациенти с по-ниско телесно тегло се наблюдава
по-висока честота на тромбоцитопения и неутропения. При пациенти с телесно тегло 60 kg или по-малко се препоръчва доза Pepaxti 30 mg.
Фармацевтични данни - Pepaxti 20 mg
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
4 години
Разреден разтвор
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, разреденият разтвор може да се съхранява в хладилник (2 °С - 8 °С) преди приложение в продължение на най-много 6 часа. Да не се замразява. Ако се съхранява в хладилник, оставете разредения разтвор да достигне стайна температура (20 °C - 25 °C) за максимум 30 минути преди приложение.
Разреденият инфузионен разтвор може да се съхранява при стайна температура до 1,5 часа (включително времето на инфузия).
Да се съхранява в хладилник (2 °С - 8 °С). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон 50 ml от стъкло тип 1, запечатан със запушалка от хлоробутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 20 mg прах. Опаковка от 1 флакон.
Pepaxti трябва да се приготвя от медицински специалист, като се използва асептична техника, за да се гарантира стерилността на приготвения разтвор.
Допълнителни разтворители, необходими за приготвянето
Глюкоза 5 % инжекционен/инфузионен разтвор (стайна температура).
250 ml сак, съдържащ студен (2 °C-8 °C) натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор (в хладилник за най-малко 4 часа).
Таблица 6 Обеми на разреждане за доза Pepaxti
| Описание на обема | Доза Pepaxti | |||
| 40 mg(2 флакона) | 30 mg(1,5 флакона) | 20 mg(1 флакон) | 15 mg(0,75 флакон) | |
| Обем на реконституирания разтвор Pepaxti, необходим за крайнияпродукт | 80 ml | 60 ml | 40 ml | 30 ml |
| Краен общ обем на инфузионния сак след разреждане | 250 ml | 230 ml | 210 ml | 200 ml |
| Концентрация на Pepaxti след разреждане | 0,16 mg/ml | 0,13 mg/ml | 0,10 mg/ml | 0,08 mg/ml |
Стъпки на приготвяне
Прочетете пълните указания, преди да започнете приготвянето. Стъпки 3 до 5 трябва да бъдат завършени в рамките на 30 минути.
| Стъпки на реконституиране и разреждане | |||||
| Стъпка 1Определете броя на флаконите, необходими за дозата, съгласно Таблица 6 „Обеми на разреждане за доза Pepaxti“. Оставете флакона(ите) на стайна температура за най-малко 30 минути. | |||||
| Стъпка 2Разклатете флакона енергично или с въртеливо движение, за да доведете лиофилизираната компактна маса до прахообразна форма. | |||||
| Стъпки 3 до 5 трябва да бъдат завършени в рамките на 30 минути. | |||||
| Стъпка 3 | |||||
| За доза Pepaxti 40 mg | За доза Pepaxti 30 mg | За доза Pepaxti 20 mg | За доза Pepaxti 15 mg | ||
| Асептично реконституирайтевсеки от 2-та флакона с 40 ml | Асептично реконституирайтевсеки от 2-та флакона с 40 ml | Асептично реконституирайте 1 флакон с 40 mlглюкоза 5 % | Асептично реконституирайте 1 флакон с 40 mlглюкоза 5 % | ||
| глюкоза 5 % инфузионен разтвор, за да получите крайна концентрация от 0,5 mg/ml. | глюкоза 5 % инфузионен разтвор, за да получите крайна концентрация от0,5 mg/ml. | инфузионен разтвор, за да получите крайна концентрация от0,5 mg/ml. | инфузионен разтвор, за да получите крайна концентрация от 0,5 mg/ml. | ||
| Уверете се, че глюкозата 5 % инфузионен разтвор е със стайна температура (20 °C - 25 °C). Разклатете флакона(ите) енергично до получаване на бистър разтвор.Оставете флакона(ите) да престои(ят), за да изчезнат въздушните мехурчета и да се получи бистър разтвор. | |||||
| Стъпка 4Изтеглете 80 ml от охладен в хладилник (2 °C - 8°C) 250 ml сак, съдържащ натриев хлорид9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор. Изхвърлете изтеглените 80 ml. | |||||
| Стъпка 5За доза Pepaxti 40 mg За доза Pepaxti 30 mg За доза Pepaxti 20 mg За доза Pepaxti 15 mg Изтеглете 80 ml от Изтеглете 60 ml от Изтеглете 40 ml от Изтеглете 30 ml от реконституирания реконституирания реконституирания реконституирания разтвор от разтвор от флаконите разтвор от флакона разтвор от флакона флаконите Pepaxti и Pepaxti и прехвърлете Pepaxti и Pepaxti и прехвърлете в в интравенозен (IV) прехвърлете в прехвърлете в интравенозен (IV) инжекционен интравенозен (IV) интравенозен (IV) инжекционен разтвор, съдържащ инжекционен инжекционен разтвор, съдържащ натриев хлорид разтвор, съдържащ разтвор, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %), за да натриев хлорид натриев хлорид9 mg/ml (0,9 %), за да получите крайна 9 mg/ml (0,9 %), за 9 mg/ml (0,9 %), за получите крайна концентрация от да получите крайна да получите крайна концентрация от 0,13 mg/ml. концентрация от концентрация от 0,16 mg/ml. 0,10 mg/ml. 0,08 mg/ml.Изхвърлете всяка неизползвана част, останала във флакона(ите).Обърнете внимателно сака, за да смесите разтвора. Не разклащайте. Проверете дали разтворът е бистър и безцветен до бледожълт. Не използвайте, ако се наблюдават промяна в цвета или видими частици в разтвора. | |||||
Срокове на съхранение
Pepaxti се разгражда в разтвор, особено при стайна температура, и сроковете на съхранение на разредения разтвор не трябва да се превишават.
| За незабавно приложение |
| Инфузията на разредения разтвор трябва да започне в рамките на 60 минути от началото на реконституирането (стъпка 3). |
| За отложено приложение |
| Ако не се използва за незабавно приложение, разреденият разтвор трябва да се постави в хладилник (2 °C - 8 °C) в рамките на 30 минути след първоначалното реконституиране (стъпка 3) и може да се съхранява до 6 часа. |
Приложение
Преди употреба парентералните лекарствени продукти трябва да се проверят за наличие на
видими частици и промяна на цвета. Не използвайте, ако се наблюдават видимо непрозрачни частици, промяна в цвета или чужди частици.
| Стъпки на приложение |
| Стъпка 6Приложете Pepaxti като 30-минутна интравенозна инфузия чрез периферен венозен път или изделие за централен венозен достъп, например PICC или тунелен централен венозен катетър. Ако инфузионният сак е съхраняван в хладилник, оставете да достигне стайна температура (20 °C - 25 °C). Започнете инфузия в рамките на 30 минути след изваждане на разредения разтвор от хладилника. |
| Стъпка 7След завършване на инфузията на Pepaxti промийте катетъра с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %). |
Изхвърляне
Pepaxti е цитотоксичен лекарствен продукт само за еднократна употреба. Процедурата за безопасна работа и изхвърляне на аналози на азотния иприт трябва да бъде спазвана от медицинските специалисти или медицинския персонал и трябва да отговаря на настоящите препоръки за цитотоксични лекарствени продукти. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.