Stelara 45 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкина, ATC код: L04AC05

Механизъм на действие

Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва със специфичност към общата протеинова субединица p40 на човешки цитокини интерлевкин (IL)-12 и IL-23. Устекинумаб потиска биоактивността на човешките IL-12 и IL-23, като предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Устекинумаб не може да се свърже с IL-12 или с IL-23, които вече са свързани с IL-12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност. Следователно е малко вероятно устекинумаб да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори за IL-12 и/или IL-23. IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки и двата цитокина участват в имунните функции; IL-12 стимулира естествените клетки убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, IL-23

индуцира пътя на Т 17 хелперите (Th17). Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 обаче се свързва с имунномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит.

Чрез свързване на общата субединица р40 на IL-12 и IL-23, устекинумаб може да оказва своите клинични ефекти при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит чрез прекъсване на пътищата на Th1 и Th17 цитокини, които са в основата на патологията на тези заболявания.

При пациенти с болест на Crohn лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително C-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което след това се поддържа през цялата поддържаща фаза. CRP е оценен по време на продължението на проучването и намаленията, наблюдавани по време на поддържащата фаза, обикновено се запазват до 252 седмица.

При пациенти с улцерозен колит лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 200.

Имунизации

По време на дългосрочното продължение на проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2), възрастните пациенти, лекувани със STELARA за най-малко 3,5 години, са дали антитяло-отговори на пневмококови полизахаридни ваксини и ваксини срещу тетанус, сходни с тези при контролната група пациенти, получаващи несистемно лечение на псориазис. Сходен процент от възрастните пациенти, лекувани със STELARA и тези в контролната група, са развили защитни нива на антипневмококови и антитетанични антитела, и титрите на антителата им са сходни.

Клинична ефикасност

Плаков псориазис (възрастни пациенти)

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 1 996 пациенти в

две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания при пациенти с умерен до тежък плаков псориазис, кандидати за фототерапия или системна терапия. Освен това в едно рандомизирано, активно контролирано проучване със заслепен оценител е сравнено действието на устекинумаб и етанерцепт при пациенти с умерен до тежък плаков псориазис, които не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към циклоспорин, МТХ или ПУВА терапия.

В проучване при псориазис 1 (PHOENIX 1) са оценени 766 пациенти. 53% от тях не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия. Пациентите, рандомизирани за лечение с устекинумаб, са приели дози от 45 mg или 90 mg в седмици 0 и 4 и са продължили да приемат същата доза на всеки 12 седмици.

Пациентите, рандомизирани за лечение с плацебо в седмици 0 и 4, са преминали към лечение с устекинумаб (45 mg или 90 mg) в седмици 12 и 16, след което са продължили да приемат същата доза на всеки 12 седмици. Пациенти, първоначално рандомизирани за лечение с устекинумаб, които са достигнали ниво на повлияване 75 по индекса за област и тежест на псориазис (PASI) (подобрение по PASI от минимум 75% в сравнение с изходните стойности) в седмици 28 и 40, са повторно рандомизирани за лечение с устекинумаб на всеки 12 седмици или с плацебо (т.е. оттегляне от терапията). Пациентите, повторно рандомизирани за лечение с плацебо в седмица 40, са възобновили терапията със STELARA в първоначалната си схема на дозиране, след като подобрението им по PASI в седмица 40 е намаляло с минимум 50%. Всички пациенти са проследени за период до 76 седмици след първото приложение на изследваното лечение.

В проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2) са оценени 1 230 пациенти. 61% от тях не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна

терапия. Пациентите, рандомизирани за лечение с устекинумаб, са приели дози от 45 mg или 90 mg в седмици 0 и 4, последвани от допълнителна доза в седмица 16. Пациентите, рандомизирани за лечение с плацебо в седмици 0 и 4, са преминали към лечение с устекинумаб (45 mg или 90 mg) в седмици 12 и 16. Всички пациенти са проследени за период до 52 седмици след първото приложение на изследваното лечение.

В проучване при псориазис 3 (ACCEPT) са оценени 903 пациенти с умерен до тежък псориазис, които не са се повлияли, проявили са непоносимост или са имали противопоказание към друга системна терапия. Сравнена е ефикасността на устекинумаб с тази на етанерцепт и е оценена безопасността на устекинумаб и етанерцепт. По време на 12-седмичната активно контролирана част от проучването пациентите са рандомизирани да приемат етанерцепт (50 mg два пъти седмично), устекинумаб 45 mg в седмици 0 и 4 или устекинумаб 90 mg в седмици 0 и 4.

Изходните характеристики на заболяването са принципно последователни във всички групи на лечение в проучване при псориазис 1 и 2 с медиана на PASI скора на изходно ниво от 17 до 18, с медиана на телесна повърхност (BSA) на изходно ниво ≥ 20 и с медиана на дерматологичен индекс за качество на живот (DLQI) в границите от 10 до 12. Близо една трета (проучване при псориазис 1) и една четвърт (проучване при псориазис 2) от пациентите имат псориатичен артрит (PsA). Подобна тежест на заболяването се наблюдава и при проучване при псориазис 3.

Първичната крайна точка в тези проучвания е съотношението на пациентите, достигнали ниво на повлияване по PASI 75 спрямо изходните стойности в седмица 12 (вж. таблици 5 и 6).

Таблица 5: Обобщение на клиничното повлияване в проучване при псориазис 1 (PHOENIX 1) и проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2)

a p < 0,001 за устекинумаб 45 mg или 90 mg в сравнение с плацебо (РВО)

б ООЛ = Обща оценка на лекаря

Таблица 6: Обобщение на клиничното повлияване в проучване при псориазис 3 (ACCEPT) на седмица 12

а p < 0,001 за устекинумаб 45 mg или 90 mg в сравнение с етанерцепт.

б p = 0,012 за устекинумаб 45 mg в сравнение с етанерцепт.

В проучване при псориазис 1 поддържането на PASI 75 е значително по-високо при продължително лечение, в сравнение с това при оттегляне от лечението (p < 0,001). Подобни резултати се наблюдават при всяка доза устекинумаб. На 1^вата година (седмица 52) 89% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 63% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението) (p < 0,001). На 18^тия месец (седмица 76) 84% от пациентите, повторно рандомизирани за поддържащо лечение, са се повлияли по PASI 75, в сравнение с 19% от пациентите, повторно рандомизирани за плацебо (оттегляне от лечението). На 3^та година (седмица 148), 82% от пациентите, повторно рандомизирани за подържащо лечение, са се повлияли по PASI 75. На

5-та година (седмица 244) 80% от пациентите, повторно рандомизирани на подържащо лечение, са се повлияли по PASI 75.

При пациентите, повторно рандомизирани за плацебо, които отново са преминали към първоначалната си схема на лечение с устекинумаб след загубата на ≥ 50% подобрение по PASI, 85% са възстановили повлияването по PASI 75 в рамките на 12 седмици след възобновяване на терапията.

В проучване при псориазис 1 в седмица 2 и седмица 12 се наблюдава значително подобрение спрямо изходните стойности на DLQI във всяка от групите на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо. Подобрението се запазва до седмица 28. Подобно значително подобрение се наблюдава в проучване при псориазис 2 в седмици 4 и 12, което се запазва до седмица 24. В проучване при псориазис 1 подобренията в нокътния псориазис (индекс за тежестта на нокътен псориазис), в общата оценка на физическото и емоционалното състояние по SF-36 и във визуално-аналоговата скала за определяне на стойността на болката при сърбеж (VAS) също са значителни при всяка група на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо. В проучване при псориазис 2 клиничната скала за тревожност и депресия (HADS) и въпросникът за работни ограничения (WLQ) също показват значително подобрение във всяка от групите на лечение с устекинумаб в сравнение с плацебо.

Псориатичен артрит (PsA) (възрастни пациенти)

Доказано е, че устекинумаб подобрява признаците и симптомите, физическото състояние и свързаното със здравето качество на живот и намалява степента на прогресия на периферното ставно увреждане при възрастни пациенти с активен PsA.

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 927 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с активен PsA (≥ 5 подути стави и ≥ 5 болезнени стави) въпреки употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (DMARD). Пациентите в тези проучвания са имали поставена диагноза PsA най-малко от 6 месеца. Включени са пациенти с всякакъв подтип на PsA, включително полиартикуларен артрит без данни за ревматоидни възли (39%), спондилит с периферен артрит (28%), асиметричен периферен артрит (21%), с участие на дистална интерфалангеална става (12%) и инвалидизиращ артрит (0,5%). Над 70% и 40% от пациентите в двете проучвания са имали съответно ентезит и дактилит на изходно ниво. Пациентите са рандомизирани да получат лечение с устекинумаб 45 mg, 90 mg, или плацебо подкожно на седмици 0 и 4, последвани от прилагане на всеки 12 седмици (q12w). Приблизително 50% от пациентите са продължили на постоянна доза MTX (≤ 25 mg/седмица).

В PsA проучване 1 (PSUMMIT I) и PsA проучване 2 (PSUMMIT II), съответно 80% и 86% от пациентите, са били лекувани с DMARD. В проучване 1 не е било позволено предишно лечение с антагонист на тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF)α. В проучване 2, повечето пациенти (58%, n = 180) са били лекувани с едно или повече анти-TNFα средство(а), като от тях над 70% са преустановили своето анти-TNFα лечение, поради липса на ефикасност или непоносимост, по всяко време.

Признаци и симптоми

Лечението с устекинумаб води до значителни подобрения в измерителите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигнали отговор 20 по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) на седмица 24. Основните резултати за ефикасност са представени в таблица 7 по-долу.

Таблица 7: Брой на пациентите, постигнали клиничен отговор при псориатичен артрит Проучване 1 (PSUMMIT I) и Проучване 2 (PSUMMIT II) на седмица 24

a p < 0,001

б p < 0,05

в p = NS

г Брой пациенти с ≥ 3% BSA засегната псориатична кожа на изходно ниво

ACR 20, 50 и 70 отговори продължават да се подобряват или се поддържат до седмица 52 (PsA Проучване 1 и 2) и седмица 100 (PsA Проучване 1). В PsA Проучване 1, ACR 20 отговори на

седмица 100 са постигнати при 57% и 64%, съответно за 45 mg и 90 mg. В PsA Проучване 2,

ACR 20 отговори на седмица 52 са постигнати при 47% и 48%, съответно за 45 mg и 90 mg.

Процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицирани PsA критерии на отговор (PsARC) също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24. Отговори PsARC се поддържат по време на седмици 52 и 100. По-голям процент от пациентите, лекувани с устекинумаб, които са имали спондилит с периферен артрит като основна диагноза, показват 50 и 70 процентно подобрение в скора по Бат индекс за активност

на заболяването при анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) в сравнение с плацебо на седмица 24.

Отговорите, наблюдавани при групите, лекувани с устекинумаб, са сходни при пациентите, които получават или не получават едновременно MTX и се поддържат по време на седмици 52 и 100. Пациентите, лекувани преди това с анти-TNFα средства, които са получили устекинумаб, са постигнали по-голям отговор на седмица 24 в сравнение с пациентите, получавали плацебо (ACR 20 отговор на седмица 24 за 45 mg и 90 mg е съответно 37% и 34% в сравнение с плацебо 15%; р < 0,05) и отговорите се поддържат по време на седмица 52.

При пациенти с ентезит и/или дактилит на изходно ниво, при PsA Проучване 1 се наблюдава значимо подобрение в скороветe за ентезит и дактилит при групите на устекинумаб в сравнение с плацебо на седмица 24. В PsA Проучване 2 се наблюдава значимо подобрение в скора за ентезит и числено подобрение (не е статистически значимо) в скора за дактилит при групата на устекинумаб 90 mg в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията в скора за ентезит и в скора за дактилит са поддържани по време на седмици 52 и 100.

Радиографски отговор

Структурно увреждане в двете ръце и краката се изразява като промяна спрямо изходното ниво в общия van der Heijde-Sharp скор (vdH-S скор), модифициран за PsA чрез добавяне на дисталните интерфалангеални стави на ръцете. Проведен е предварително дефиниран интегриран анализ на комбинирани данни от 927 пациенти в двете PsA Проучвания 1 и 2.

Устекинумаб показва статистически значимо намаление в степента на прогресия на структурното увреждане в сравнение с плацебо, измерено чрез промяна спрямо изходното ниво до 24 седмица в общия модифициран vdH-S скор (среден ± SD скор е 0,97 ± 3,85 в групата на плацебо, в сравнение с 0,40 ± 2,11 и 0,39 ± 2,40 при съответно устекинумаб групи 45 mg

(p < 0,05) и 90 mg (p < 0,001). Този ефект се дължи на PsA Проучване 1. Ефектът се счита за доказан, независимо от едновременната употреба на MTX и се поддържа по време на седмици 52 (интегриран анализ) и 100 (PsA Проучване 1).

Физическо състояние и свързано със здравето качество на живот

Пациенти, лекувани с устекинумаб, са показали значително подобрение на физическото състояние, както е оценено по индекса за инвалидност от въпросника за оценка на здравето (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) на седмица 24. Процентът на пациентите, постигнали клинично значимо ≥ 0,3 подобрение на HAQ-DI скора спрямо изходните стойности, също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо. Подобрение на HAQ-DI скор спрямо изходното ниво се поддържа по време на седмици 52 и 100.

Има значително подобрение в DLQI скоровете при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24, което се поддържа по време на седмици 52 и 100. В PsA Проучване 2 има значително подобрение в скоровете за функционална оценка на терапията за хронично заболяване - умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 24. Процентът на пациентите, достигнали клинично значимо подобрение на умората (4 точки по FACIT-F) също е значително по-голям при групите на устекинумаб, в сравнение с плацебо. Подобренията на FACIT-F скор се поддържат по време на седмица 52.

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, с Индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450). Програмата за клинично разработване се състои от две 8-седмични проучвания с интравенозна индукция (UNITI-1 и UNITI-2), последвани от 44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща доза (IM-UNITI), представляващи 52-седмична терапия.

Проучванията с индукция включват 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) пациенти. Първичната крайна точка за двете индукционни проучвания е процентът на участниците с клиничен отговор (определен като намаление на CDAI скора с ≥ 100 точки) на седмица 6. Данните за ефикасност се събират и анализират до седмица 8 за двете проучвания.

Едновременното приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори, аминосалицилати и антибиотици е разрешено и 75% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. В двете проучвания пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната доза от приблизително 6 mg/kg в зависимост от телесното тегло (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Пациентите в UNITI-1 са лекувани неуспешно или имат непоносимост към предшестваща анти-TNFα терапия. Приблизително 48% от пациентите са лекувани неуспешно с 1 предшестваща анти-TNFα терапия, а 52% са лекувани неуспешно с 2 или 3 предшестващи анти-TNFα терапии. В това проучване 29,1% от пациентите имат недостатъчен начален отговор (първични нереспондери), 69,4% са се повлияли, но са престанали да се повлияват (вторични нереспондери), а 36,4% имат непоносимост към анти-TNFα терапии.

Пациентите в UNITI-2 са лекувани неуспешно най-малко с една конвенционална терапия, включително кортикостероиди или имуномодулатори, като или не са лекувани досега с анти-TNF-α терапия (68,6%), или са получавали преди това анти-TNFα терапия, но тя е била неуспешна (31,4%).

В двете UNITI-1 и UNITI-2 значимо по-голям процент от пациентите в групата, лекувана с устекинумаб, са с клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо (Таблица 8). Клиничният отговор и ремисията са значими още на седмица 3 при пациентите, лекувани с устекинумаб, и те продължват да се подобряват до седмица 8. В тези проучвания с индукция ефикасността е по-висока и се поддържа по-добре в групата с доза в зависимост от телесното тегло, в сравнение с групата с доза 130 mg и поради това при интравенозна индукция се препоръчва дозирането в зависимост от телесното тегло.

Таблица 8: Индукция на клиничен отговор и ремисия в UNITI-1 и UNITI 2

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

70-точковият отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 70 точки

* Неуспех на анти-TNFα терапия

** Неуспех на конвенционалната терапия

a p < 0,001

б p < 0,01

В проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) са оценени 388 пациенти, които достигат 100-точков клиничен отговор на седмица 8 от индукцията с устекинумаб в проучвания UNITI-1 и UNITI-2. Пациентите са рандомизирани на схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб през 8 седмици, 90 mg устекинумаб през 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вж. точка 4.2).

Значимо по-голям процент пациенти в групите, лекувани с устекинумаб, поддържат клинична ремисия и отговор на седмица 44 в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 9).

Таблица 9: Поддържане на клиничния отговор и ремисия в IM-UNITI (седмица 44; 52 седмици от започване с индукционната доза)

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

* Групата на плацебо се състои от пациенти, които са се повлияли от устекинумаб и са рандомизирани да получават плацебо в началото на поддържащата терапия.

† Пациенти, които имат 100-точков клиничен отговор към устекинумаб в началото на поддържащата терапия

‡ Пациенти, които не са се повлияли от конвенционалната терапия, но не анти-TNFα терапия

§ Пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към анти-TNFα терапия

a p < 0,01

б p < 0,05

в номинално значима (p < 0,05)

В IM-UNITI 29 от 129 пациенти не поддържат отговора към устекинумаб при приложение през 12 седмици и е позволено коригиране на дозата така, че да получават устекинумаб през

8 седмици. Загубата на отговор е определена като CDAI скор ≥ 220 точки и ≥ 100 точки повишение спрямо изходния CDAI скор.При тези пациенти клинична ремисия се постига при 41,4% от пациентите 16 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, които не са постигнали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучванията с индукция UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациенти), са включени в нерандомизираната част от проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) и са получили подкожна инжекция с устекинумаб 90 mg по това време. След осем седмици 50,5% от пациентите са постигнали клиничен отговор и са продължили да получават поддържаща терапия през 8 седмици. Повечето от тези пациенти с продължителна поддържаща терапия поддържат отговор (68,1%) и постигат ремисия (50,2%) на седмица 44, като процентът им е подобен на този при пациентите, които първоначално са се повлияли от индукция с устекинумаб.

От 131 пациенти, които са се повлияли от индукция с устекинумаб и са рандомизирани в групата на плацебо в началото на проучването с поддържаща терапия, 51 впоследствие са загубили отговора си и са получили 90 mg устекинумаб подкожно през 8 седмици. Повечето от пациентите, загубили отговора си и подновили лечението с устекинумаб, са го направили в рамките на 24 седмици от индукционната инфузия. От тези 51 пациенти 70,6% постигат клиничен отговор и 39,2% постигат клинична ремисия 16 седмици след получаването на първата подкожна доза устекинумаб.

В IM-UNITI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. При всичките 567 пациенти, включени на и лекувани с устекинумаб в продължението на проучването, клиничната ремисия и отговорът обикновено се поддържат до седмица 252, както при болните с неуспех на TNF-терапиите, така и при пациентите с неуспех на конвенционалните терапии.

Не са установени нови съображения за безопасност при удължаване на това проучване до 5 години на лечение при пациенти с болест на Crohn.

Ендоскопия

Външният вид на лигавицата е оценен ендоскопски при 252 пациенти с подходяща изходна ендоскопска активност на заболяването в едно подпроучване. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво на Опростения ендоскопски скор при болест на Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), съставен скор от 5 илео-колонни сегмента за наличие/размер на язвите, процент на лигавичната повърхност, покрита от язви, процент на лигавичната повърхност, засегната от други лезии, и наличие/вид на стесняванията/стриктурите. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, промяната в SES-CD скора е по-голяма в групата на устекинумаб (n = 155, средна

промяна = -2,8) отколкото в групата на плацебо (n = 97, средна промяна = -0,7, p = 0,012).

Повлияване на фистулите

В една подгрупа пациенти с дрениращи фистули на изходно ниво (8,8%; n = 26), фистулите на 12/15 (80%) от лекуваните с устекинумаб пациенти се повлияват в продължение на 44 седмици (определено като ≥ 50% намаление от изходно ниво в проучването с индукция на броя на дрениращите фистули) в сравнение с 5/11 (45,5%) с плацебо.

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено посредством Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросници SF-36. На седмица 8 пациентите, получаващи устекинумаб, показват статистически значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор и на SF-36 Mental Component Summary Score в UNITI-1 и UNITI-2 и на SF-36 Physical Component Summary Score в UNITI-2 в сравнение с плацебо. В проучването IM-UNITI до седмица 44 тези подобрения обикновено се поддържат по-добре при лекувани с устекинумаб пациенти в сравнение с плацебо. Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 252.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo 6 до 12; ендоскопски подскор ≥ 2). Програмата за клинично разработване се състои от едно проучване с интравенозна индукция (наречено UNIFI-I) с лечение до 16 седмици, последвано от 44-седмично проучване с поддържащо лечение с подкожно приложение, с рандомизирано спиране на лечението (наречено UNIFI-M), което представлява най-малко 52 седмици на терапия.

Представените резултати за ефикасност от UNIFI-I и UNIFI-M се основават на централен преглед на ендоскопиите.

UNIFI-I включва 961 пациенти. Първичната крайна точка в проучването с индукция е процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 8. Пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната диференцирана доза 6 mg/kg (вж.

Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Разрешено е едновременно приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори и аминосалицилати, като 90% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. Включените пациенти трябва да са преминали неуспешна конвенционална терапия

(кортикостероиди или имуномодулатори) или лечение с най-малко едно биологично лекарствено средство (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб). При 49% от пациентите конвенционалната терапия е неуспешна, но не и лечението с биологично лекарствено средство (от които 94% не са лекувани досега с биологични лекарствени продукти). 51% от пациентите са лекувани неуспешно или имат непоносимост към биологично лекарствено средство.

Приблизително 50% от пациентите са лекувани неуспешно с най-малко 1 предшестваща анти-TNFα терапия (от които 48% първично не са се повлияли), а 17% са имали най-малко 1 терапия с анти-TNFα средство и ведолизумаб.

В UNIFI-I значимо по-голям процент от пациентите са в клинична ремисия в групата, лекувана с устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 8 (Таблица 10). Още на седмица 2, най-ранната планирана визита в проучването, и при всяка визита след това по-голям процент пациенти с устекинумаб нямат ректално кървене или постигат нормална честота на дефекация в сравнение с пациентите на плацебо. Наблюдавани са значими разлики между устекинумаб и плацебо в частичния скор по Mayo и симптоматичната ремисия още на седмица 2.

Ефикасността е по-висока в групата с диференцираната доза (6 mg/kg) в сравнение с групата с доза 130 mg по отношение на избрани крайни точки и поради това диференцираното дозиране се препоръчва като доза за интравенозната индукция.

Таблица 10:Резюме на основните резултати за ефикасност в UNIFI-I (седмица 8)

£ Доза за инфузия на устекинумаб при използване на схема на прилагане въз основа на телесното тегло, указана в

Таблица 1.

* Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален подскор > 1.

§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене ≥ 1 или подскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1.

‡ Симптоматичната ремисия се определя като подскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като подскор за честота на дефекацията 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1.

a p < 0,001

б Номинално значимо (p < 0,001)

в Номинално значимо (p < 0,05)

В UNIFI-M са оценени 523 пациенти, постигнали клиничен отговор с еднократно i.v. приложение на устекинумаб в UNIFI-I. Пациентите са рандомизирани за получаване на поддържаща схема с 90 mg устекинумаб подкожно на всеки 8 седмици, 90 mg устекинумаб на всеки 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вижте точка 4.2 на КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти са в клинична ремисия в двете групи, лекувани с устекинумаб, в сравнение с групата с плацебо на седмица 44 (вж. Таблица 11).

Таблица 11:Резюме на основните измерители за ефикасност в UNIFI-M (седмица 44; 52 седмици от започване на индукционната доза)

* След повлияване от i.v. устекинумаб.

** Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален подскор > 1.

§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене ≥ 1 или подскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1.

£ Поддържането на клинична ремисия до седмица 44 е определено като пациенти в клинична ремисия до Седмица 44 сред пациентите в клинична ремисия на изходното ниво на поддържащата фаза.

€ Клиничната ремисия без кортикостероид се определя като пациенти в клинична ремисия, които не получават кортикостероиди на седмица 44.

ǁ Продължителната ремисия се определя като частична ремисия по Mayo при ≥ 80% при всички визити преди седмица 44 и частична ремисия по Mayo при последната визита (седмица 44).

‡ Симптоматичната ремисия се определя като подскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като подскор за честота на дефекацията 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1.

a p < 0,001

б p < 0,05

в Номинално значимо (p < 0,001) г Номинално значимо (p < 0,05) д Без статистическа значимост

Благоприятният ефект на устекинумаб върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с най-малко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и ведолизумаб, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група.

Пациенти, повлияващи се от индукция с устекинумаб на седмица 16

На пациентите, лекувани с устекинумаб, които не са получили отговор на седмица 8 в UNIFI-I, е приложен 90 mg устекинумаб s.c. на седмица 8 (36% от пациентите). От тях 9% от пациентите, които първоначално са рандомизирани за получаване на препоръчителната индукционна доза, постигат клинична ремисия, а 58% постигат клиничен отговор на

седмица 16.

Пациентите без клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 в проучването UNFI-I, но с отговор на седмица 16 (157 пациенти), са включени в нерандомизираната част на UNIFI-M и са продължили да получават поддържаща доза на всеки 8 седмици; повечето от тези пациенти (62%) поддържат отговора, а 30% постигат ремисия на седмица 44.

Продължение на проучването

В UNIFI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. Сред 400-те пациенти, които са включени на и лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици в продължението на проучването, симптоматичната ремисия обикновено се запазва до 200-та седмица при пациенти, с неуспешна конвенционална (но не и биологична терапия) и тези с неуспешна биологична терапия, включително тези с неуспех както с анти-TNF, така и с ведолизумаб. Сред пациентите, които са получили 4-годишно лечение с устекинумаб и са оценени с помощта на пълния скор по Mayo за поддържане на седмица 200, съответно 74,2% (69/93) и 68,3% (41/60) поддържат заздравяването на лигавицата и клиничната ремисия.

Анализът за безопасност, включващ 457 пациенти (1289,9-пациентогодини), проследени до 220 седмици, показа, че профилът на безопасност между 44 и 220 седмица, е сравним с този, наблюдаван до 44-та седмица.

Не са установени нови съображения за безопасност при това продължение на проучването при пациенти с улцерозен колит, лекувани до 4 години.

Ендоскопско нормализиране

Ендоскопското нормализиране е определено като ендоскопски подскор по Mayo 0 и е наблюдавано още на седмица 8 в UNIFI-I. На седмица 44 от UNIFI-M то се постига при 24% и 29% от пациентите, лекувани с устекинумаб съответно на всеки 12 или 8 седмици, в сравнение с 18% от пациентите в групата с плацебо.

Хистологично и хисто-ендоскопско лигавично оздравяване

Хистологичното оздравяване (определено като неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан) е оценявано на седмица 8 в UNIFI-I и на седмица 44 в UNIFI-M. На седмица 8, след еднократна интравенозна индукционна доза, значимо по-голям процент пациенти в групата с препоръчителната доза постигат хистологично оздравяване (36%) в сравнение с пациентите в групата с плацебо (22%). На седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хистологично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка12-та седмица (54%) и на всяка 8-ма седмица (59%) в сравнение с плацебо (33%).

Комбинирана крайна точка – хисто-ендоскопско лигавично оздравяване, определено като участници с едновременно лигавично и хистологично оздравяване, е оценена на седмица 8 в UNIFI-I и на седмица 44 в UNIFI-M. Пациентите, получавали устекинумаб в препоръчителната доза, показват значимо подобрение на крайната точка, хисто-ендоскопско лигавично оздравяване на седмица 8, в групата с устекинумаб (18%) в сравнение с групата с плацебо (9%). На седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хисто-ендоскопско лигавично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка 12-та седмица (39%) и на всяка 8-ма седмица (46%) в сравнение с плацебо (24%).

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценявано чрез Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросниците SF-36 и EuroQoL-5D (EQ-5D).

На седмица 8 в UNIFI-I пациентите, получавали устекинумаб, показват значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор, EQ-5D и EQ-5D VAS, и SF-36 Mental Component Summary Score и SF-36 Physical Component Summary Score в сравнение с плацебо. Това подобрение се поддържа при пациентите, лекувани с устекинумаб, в UNIFI-M до седмица 44. Подобрението на качеството на живот, измерено с IBDQ и SF-36, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 200.

Пациентите, получавали устекинумаб, имат значимо по-голямо подобрение на продуктивността при работа, оценено чрез по-голямо намаляване на общото нарушение на работата и на нарушаването на активността, оценени чрез въпросника WPAI-GH, отколкото пациентите, получавали плацебо.

Хоспитализации и операции, свързани с улцерозен колит (УК)

До седмица 8 в UNIFI-I процентът на участниците с хоспитализации, свързани с УК, е значимо по-нисък при участниците в групата с препоръчителната доза устекинумаб (1,6%, 5/322) в сравнение с участниците в групата с плацебо (4,4%, 14/319), като никой от участниците, получавали устекинумаб в препоръчителната индукционна доза, не е подложен на операция, свързана с УК, в сравнение с 0,6% (2/319) от участниците в групата с плацебо.

До седмица 44 в UNIFI-M значимо по-нисък брой хоспитализации, свързани с УК, е наблюдаван при участниците в комбинираната група с устекинумаб (2,0%, 7/348) в сравнение с участниците в групата с плацебо (5,7%, 10/175). Числено по-малък брой участници в групата с

устекинумаб (0,6%, 2/348) са подложени на операция, свързана с УК, в сравнение с участниците в групата с плацебо (1,7%, 3/175) до седмица 44.

Имуногенност

По време на лечение с устекинумаб могат да се развият антитела срещу устекинумаб и повечето от тях са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу устекинумаб е свързано с повишен клирънс на устекинумаб при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит. Не е наблюдавана намалена ефикасност. Не се наблюдава очевидна зависимост между наличието на антитела срещу устекинумаб и появата на реакции на мястото на инжектиране.

Плаков псориазис при деца

Доказано е, че устекинумаб подобрява признаците и симптомите и свързаното със здравето качество на живот при педиатрични пациенти на 6 години и по-големи с плаков псориазис.

Пациенти в юношеска възраст (12-17 години)

Ефикасността на устекинумаб е проучена при 110 педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с умерен до тежък плаков псориазис в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 (CADMUS). Пациентите са рандомизирани да получават плацебо (n = 37), препоръчителната доза устекинумаб (вж. точка 4.2; n = 36) или половината от препоръчителната доза устекинумаб (n = 37) чрез подкожно инжектиране на седмици 0 и 4, след това прилагане на всеки 12 седмици (q12w). На седмица 12 пациентите, лекувани с плацебо, са преминали на лечение с устекинумаб.

Пациенти с PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 и засегната BSA поне 10%, които са кандидати за системна терапия или фототерапия, отговарят на условията на проучването. Приблизително 60% от пациентите са били подложени на предшестваща конвенционална системна терапия или фототерапия. Приблизително 11% от пациентите имат предшестваща терапия с биологични средства.

Първичната крайна точка е съотношението на пациентите, които са достигнали PGА оценка на изчистени (0) или минимални (1) плаки на седмица 12. Вторичните крайни точки включват PASI 75, PASI 90, промяна спрямо изходното ниво на Дерматологичен индекс за качество на живот при деца (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI), промяна спрямо изходното ниво на общата оценка по скалата на Въпросник за качество на живот при деца (Paediatric Quality of Life Inventory, PedsQL) на седмица 12. На седмица 12 пациентите, лекувани с устекинумаб, показват значимо по-голямо подобрение на псориазиса и свързаното със здравето качество на живот в сравнение с плацебо (таблица 12).

Всички пациенти са проследявани за ефикасност до 52 седмици след първото приложение на изпитвания лекарствен продукт. Процентът на пациентите с PGА оценка на изчистени (0) или минимални (1) плаки и процентът на постигналите PASI 75 показва разлика между групата, лекувана с устекинумаб, и групата с плацебо на първата визита на седмица 4 след изходното ниво, достигайки максимум до седмица 12. Подобренията в PGA, PASI, CDLQI и PedsQL се поддържат до седмица 52 (таблица 12).

Таблица 12:Обобщение на първичните и вторичните крайни точки на седмица 12 и седмица 52

а p < 0,001

б CDLQI: CDLQI е дерматологичен инструмент за измерване на ефекта на кожния проблем върху свързаното със здравето качество на живот при педиатричната популация. CDLQI от 0 или 1 показва, че няма ефект върху качеството на живот на детето.

в p = 0,002

г PedsQL: PedsQL е обща скала за измерване на свързаното със здравето качество на живот, разработена за употреба в популациите на деца и юноши. За плацебо групата на седмица 12, N = 36

д p = 0,028

По време на плацебо-контролирания период до седмица 12 ефикасността на двете дозови групи, препоръчителната и половината от препоръчителната, като цяло е сравнима в първичната крайна точка (съответно 69,4% и 67,6%), въпреки че има данни на дозов отговор за по-високи стойности на критериите за ефикасност (напр. PGA на изчистени (0), PASI 90). След седмица 12 ефикасността като цяло е по-висока и по-продължителна при групата с препоръчителна доза в сравнение с групата на половината от препоръчителната доза, при която се наблюдава по-често умерена загуба на ефикасност в края на всеки 12-седмичен дозов интервал. Профилите на безопасност на препоръчителната доза и на половината от препоръчителната доза са сравними.

Деца (6-11 години)

Ефикасността на устекинумаб е проучена при 44 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 11 години с умерен до тежък плаков псориазис в открито, многоцентрово проучване фаза 3 с

едно рамо (CADMUS Jr.). Пациентите са лекувани с препоръчителната доза устекинумаб (вж. точка 4.2; n = 44) чрез подкожна инжекция в седмици 0 и 4, последвано от прилагане веднъж на всеки 12 седмици (q12w).

Пациенти с PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 и със засегната BSA най-малко 10%, които са кандидати за системна терапия или фототерапия, са подходящи за проучването. Приблизително 43% от пациентите имат предшестваща експозиция на конвенционална системна терапия или фототерапия. Приблизително 5% от пациентите имат предшестваща експозиция на биологични средства.

Първичната крайна точка е процентът пациенти, постигнали скор на PGA изчистени (0) или минимални (1) на седмица 12. Вторичните крайни точки включват PASI 75, PASI 90 и промяна спрямо изходното ниво на Дерматологичния индекс за качество на живот при деца (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) на седмица 12. На седмица 12 пациентите, лекувани с устекинумаб, показват клинично значимо подобрение на псориазиса и свързаното със здравето качество на живот (таблица 13).

Всички пациенти са проследявани за ефикасност до 52 седмици след първото приложение на проучваното лекарство. Процентът на пациентите със скор на PGA изчистени (0) или минимални (1) на седмица 12 е 77,3%. Ефикасност (определена като PGA 0 или 1) е наблюдавана още при първото посещение след изходното ниво на седмица 4, а процентът на пациентите, достигнали скор на PGA 0 или 1, се повишава до седмица 16, като след това остава относително стабилен до седмица 52. Подобренията на PGA, PASI и CDLQI се поддържат до седмица 52 (таблица 13).

Таблица 13 Обобщение на първичната и вторичните крайни точки на седмица 12 и на седмица 52

a CDLQI: CDLQI е дерматологичен инструмент за оценка на ефекта на кожния проблем върху свързаното със здравето качество на живот при педиатричната популация. CDLQI 0 или 1 показва, че няма ефект върху качеството на живот на детето.

Болест на Crohn при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 101 педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години и с тегло най-малко 10 kg в многоцентрово проучване фаза 3 (UNITI-Jr) за педиатрични пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (дефинирана чрез Индекс на активността на болестта на Crohn [PCDAI] >30) в продължение на 48 седмици лечение (8 седмици индукционно и 40 седмици поддържащо лечение). Проучването включва 2 пациента на възраст от 2 до 5 години и 18 пациенти на възраст от 6 до 11 години; 29 пациенти с тегло под 40 kg, включително 11 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, или не са имали достатъчен отговор, или са имали непоносимост към предходна биологична или конвенционална терапия за болестта на Crohn. Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2 от КХП на STELARA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка) на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана като скор по PCDAI ≤ 10). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 46,5% (47/101) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Клиничен отговор е наблюдаван още на седмица 3. Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на общия скор по PCDAI >12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30) е 84,2% (85/10145).

От 101 пациенти, получили лечение с i.v. индукция, 97 (96,0%) се включват в поддържащия период, като 85 от тях са се повлияли от индукцията.

В таблица 14 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44.

Таблица 14:Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащото лечение седмица 44

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки.

§ Ремисия без кортикостероиди е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди поддържането на седмица 44.

† Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на скор по PCDAI ≥12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30.

£ Ендоскопският отговор е дефиниран като намаление на скора SES-CD ≥50% или скор SES-CD ≤2 при пациенти с изходен скор SES-CD≥3.

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение и имат загуба на отговор въз основа на скора по PCDAI, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици на всеки 8 седмици, или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция). 2 пациенти са с коригирана доза към по-краткия интервал на приложение. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 100% (2/2) от пациентите 8 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, лекувани с двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици), които не се повлияват от поддържащото лечение до седмица 8 или които имат загуба на отговор и имат ниски нива на устекинумаб (стационарно състояние на седмица 8 при най-ниска концентрация на устекинумаб <1,4 µg/ml), са подходящи за включване в доброволно подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това е открито подпроучване с продължителност минимум 16 седмици с подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилаган на всеки 4 седмици. Общо 26 пациенти са включени в подпроучването. От участващите пациенти, 11 (42,3%) преминaват от прилагане веднъж на 12 седмици към веднъж на 4 седмици, а 15 (57,7%) преминават от прилагане веднъж на 8 седмици към веднъже на 4 седмици. След 16 седмици, след промяна на честотата на приложение, 95,0% (19/20) от пациентите, подходящи за оценка, показват клиничен отговор, а 50,0% (10/20) са в клинична ремисия.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащата схема на лечение при педиатричната популация на 2 и повече години е сравним с този, установен при популацията на възрастни с болест на Crohn (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Средната промяна (SD) спрямо изходното ниво при поддържащо лечение на седмица 44 на концентрациите на С-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин е

съответно - 6,65 (18,609) mg/l и -716,9 (2597,66) mg/kg.

Качество на живот, свързано със здравето

Общите скорове по IMPACT-III и всички поддомейни (чревни симптоми, системни симптоми, свързани с умора, и благосъстояние) показват клинично значими подобрения след 52 седмици.

Улцерозен колит при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 112 педиатрични пациенти на 2 и повече години в многоцентрово проучване фаза 3 (UNIFI Jr) при педиатрични пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит. Оценката на заболяването се определя на изходно ниво (седмица 0) като скор по Mayo 6 до 12, включително ендоскопски подскор ≥2, определен чрез централен преглед на видеото от ендоскопията. Проучването включва 3 пациенти на възраст между 2 и 5 години и 27 пациенти на възраст между 6 и 11 години, 34 пациенти с тегло под 40 kg, включително 16 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, са имали неуспешна терапия с биологични средства, кортикостероиди или имуномодулатори.

Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2 от КХП на STELARA 130 mg концентрат за инфузионен разтвор), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg въз основа на BSA) (вж. точка 4.2) на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана чрез подскорове по Mayo както следва: подскор за честота на дефекация 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопскопията, като подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 25,0% (28/112) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Към седмица 8 от индукцията клинична ремисия е постигната при 29,4% от пациентите (20/68) с неуспех на небиологичното лечение в сравнение с 18,2% от пациентите (8/44) с неуспех на биологичното лечение. 54 (48,2%) от 112 пациенти постигат симптоматична ремисия (определена като подскор по Mayo за честота на дефекация 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията).

Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 от индукцията (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на модифицирания скор по Mayo с ≥30% и ≥2 точки или с намаление спрямо изходното ниво на подскора за ректално кървене с ≥1, или с подскор за ректално кървене 0 или 1) е 67,0% (75/112).

От 112 пациенти, получавали лечение с i.v. индукция, 97% (109/112) се включват в поддържащия период, като 79 от тях са се повлияли от индукцията.

В таблица 15 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44.

Таблица 15:Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44

† Клиничната ремисия е дефинирана чрез подскорове по Mayo като: подскор за честота на дефекация 0 или 1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопскопията, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходното ниво при индукцията.

** Симптоматичната ремисия е дефинирана като подскорове по Mayo като подскор за честота на дефекация 0 или 1 и подскор за ректално кървене 0, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходните индукционни стойности.

§ Клиничната ремисия без кортикостероиди е дефинирана като подскор по Mayo за честота на дефекация 0 или

1, подскор за ректално кървене 0 и ендоскопски подскор 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопското изследване, при което подскорът за честота на дефекация не се повишава спрямо изходните индукционни стойности; и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди поддържащата терапия до седмица 44.

£ Ендоскопското подобрение е дефинирано като ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопията.

⸸ Хистологично-ендоскопското подобрение по отношение на лигавицата, основано на скор по Geboes (GS), е

дефинирано като постигане на комбинация от хистологично подобрение (инфилтрация на неутрофили в <5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан според системата за класификация на Geboes) и ендоскопско подобрение (ендоскопски подскор по Mayo 0 или 1 без наличие на ранимост при ендоскопията).

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение, имат загуба на отговор въз основа на частичен скор по Mayo и имат нормална експозиция на устекинумаб, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици към лечение на всеки 8 седмици (5/40), или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция) (2/39). Сред пациентите с коригирана доза клинична ремисия е постигната при 28,6% (2/7) към седмица 44 на поддържащото лечение.

Пациентите, лекувани с двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици), които не се повлияват от поддържащото лечение до седмица 8 или които имат

загуба на отговор и имат ниски нива на устекинумаб (стационарно състояние на седмица 8 при най-ниска концентрация на устекинумаб <1,4 µg/ml), са подходящи за включване в незадължително подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това е открито подпроучване с продължителност минимум 16 седмици с подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилаган на всеки 4 седмици. Общо 22 пациенти са включени, а 21 са лекувани в подпроучването. От участващите пациенти 13 (59,1%) преминaват от прилагане веднъж на 12 седмици към веднъж на 4 седмици, а 9 (40,9%) преминават от прилагане веднъж на 8 седмици към веднъж на 4 седмици. На 16 седмици след промяна на честотата на приложение 84,6% (11/13) от пациентите, подходящи за оценка, показват клиничен отговор въз основа на частичен скор по Mayo, а 56,3% (9/16) са в клинична ремисия въз основа на скора по PUCAI.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащо лечение при педиатричната популация на 2 и повече години е сравним с този, установен при популацията на възрастните с улцерозен колит (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Сред 26-те пациенти с повишени нива на CRP на изходно ниво нивата на CRP се нормализират към седмица 44 от поддържащото лечение при 3 (21,4%) от 14 пациенти в групата, лекувана на всеки 12 седмици, и при 9 (75,0%) от 12 пациенти в групата, лекувана на всеки 8 седмици.

Сред 63-мата пациенти с отклонения в нивата на фекалния калпротектин на изходно ниво, повлияли се от индукционното лечение, при 8 (25,0%) от 32 пациенти в групата на лечение на всеки 12 седмици и 16 (51,6%) от 31 пациенти в групата на лечение на всеки 8 седмици нивата на фекалния калпротектин са се нормализирали на седмица 44 от поддържащото лечение.

Качество на живот, свързано със здравето

При пациентите на възраст ≥10 години, при които е оценен IMPACT-III, общите скорове и всички поддомейни (включително чревни симптоми, системни симптоми, емоционално функциониране, социално функциониране и образни и други изследвания и лечение) показват клинично значими подобрения на седмица 44.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с устекинумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ювенилен идиопатичен артрит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Медианата на време за достигане на максимална серумна концентрация (tmax) е 8,5 дни след еднократно приложение на 90 mg подкожно при здрави пациенти. Медианата tmax на устекинумаб след еднократно приложение на 45 mg или 90 mg подкожно при пациенти с псориазис са сходни с наблюдаваните при здрави пациенти.

Абсолютната бионаличност на устекинумаб след еднократно подкожно приложение е изчислена на 57,2% при пациенти с псориазис.

Разпределение

Медианата на обема на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/kg.

Биотрансформация

Точният път на метаболизиране на устекинумаб не е известен.

Елиминиране

Медианата на системния клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 1,99 до 2,34 ml/ден/kg. Медианата на полуживота (t1/2) на устекинумаб е приблизително 3 седмици при пациенти с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn или улцерозен колит и варира от 15 до 32 дни във всички проучвания на псориазис и псориатичен артрит. Съгласно проведен фармакокинетичен анализ на популацията привидният клирънс (CL/F) и привидният обем на разпределение (V/F) са съответно 0,465 l/d и 15,7 l при пациенти с псориазис. CL/F на устекинумаб не е зависим от пола. Резултати от популационен фармакокинетичен анализ показват, че има тенденция към по-висок клирънс на устекинумаб при пациентите, дали положителен резултат на изследването за антитела срещу устекинумаб.

Линейност на дозата

Системната експозиция на устекинумаб (Cmax и AUC) се увеличава по начин, приблизително пропорционален на дозата, след еднократно интравенозно приложение на дози в границата между 0,09 mg/kg и 4,5 mg/kg или след еднократно подкожно приложение на дози в границата между 24 mg и 240 mg при пациенти с псориазис.

Единична срещу многократна доза

Профилите на серумна концентрация-време на устекинумаб са принципно предвидими след подкожното приложение на еднократни и многократни дози. При пациенти с псориазис стационарните серумни концентрации на устекинумаб са достигнати в седмица 28 след първоначални подкожни дози в седмици 0 и 4, последвани от дози на всеки 12 седмици.

Медианата на стационарната серумна концентрация е в границите между 0,21 μg/ml и 0,26 μg/ml (45 mg) и между 0,47 μg/ml и 0,49 μg/ml (90 mg). Няма очевидно кумулиране в серумната концентрация на устекинумаб с времето, когато се прилага подкожно на всеки 12 седмици.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит след интравенозна доза от ~6 mg/kg се прилага подкожна поддържаща терапия от 90 mg устекинумаб през 8 или 12 седмици, която започва на седмица 8. Концентрация на устекинумаб в стационарно състояние се достига към началото на втората поддържаща доза. При пациенти с болест на Crohn медианата на най-ниските концентрации в стационарно състояние варира от 1,97 μg/ml до 2,24 μg/ml и от

0,61 μg/ml до 0,76 μg/ml за устекинумаб 90 mg съответно през 8 седмици или през 12 седмици. При пациенти с улцерозен колит медианата на най-ниските концентрации в стационарно състояние варира от 2,69 μg/ml до 3,09 μg/ml и от 0,92 μg/ml до 1,19 μg/ml за 90 mg устекинумаб на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици. Най-ниските нива на устекинумаб в стационарно състояние, получени при 90 mg устекинумаб през 8 седмици, са свързани с по-висока честота на клинична ремисия в сравнение с най-ниските нива в стационарно състояние след 90 mg през 12 седмици.

Влияние на теглото върху фармакокинетиката

В проведен популационен фармакокинетичен анализ, където са използвани данни от пациенти с псориазис е констатирано, че телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху клирънса на устекинумаб. Медианата на CL/F при пациенти с тегло > 100 kg е приблизително с 55% по-висок в сравнение с пациенти с тегло ≤ 100 kg. Медианата на V/F при пациенти с тегло

• 100 kg е приблизително с 37% по-висок в сравнение с пациенти с тегло ≤ 100 kg. Медианата на минимални серумни концентрации на устекинумаб при пациенти с по-голямо тегло

(> 100 kg) в групата с доза 90 mg са подобни на тези при пациентите с по-малко тегло (≤ 100 kg) в групата с доза 45 mg. Подобни резултати са получени от потвърдителен фармакокинетичен популационен анализ, където са използвани данни от пациенти с псориатичен артрит.

Коригиране на честотата на приложение

Въз основа на наблюдаваните данни и популационните ФК анализи при пациенти с болест на Crohn и с улцерозен колит рандомизираните участници, които престанат да се повлияват от лечението, имат по-ниски серумни концентрации на устекинумаб във времето в сравнение с участниците, които не са загубили отговор. При болестта на Crohn коригирането на дозата от 90 mg на всеки 12 седмици на 90 mg на всеки 8 седмици е свързано с повишаване на най-ниските концентрации на устекинумаб, като това се съпътства с повишаване на ефикасността. При улцерозен колит популационен ФК модел показва, че коригирането на дозата от 90 mg на всеки 12 седмици на 8 седмици може да се очаква да доведе до 3-кратно увеличение на най-ниските концентрации на устекинумаб в стационарно състояние. Освен това, въз основа на данни от клиничните изпитвания, при пациенти с улцерозен колит е установена положителна връзка експозиция-отговор между най-ниските концентрации и клиничната ремисия и лигавичното оздравяване.

Специални популации

Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция. Не са проведени конкретни проучвания при пациенти в старческа възраст.

Фармакокинетиката на устекинумаб като цяло е сравнима между пациенти с псориазис и улцерозен колит от азиатски и неазиатски произход.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит вариабилността на клирънса на устекинумаб се повлиява от телесното тегло, нивото на серумния албумин, пола и статуса по отношение на

антителата срещу устекинумаб, докато телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху обема на разпределение. Освен това при болестта на Crohn клирънсът се повлиява от С-реактивния протеин, статуса по отношение на неуспех на лечението с TNF-антагонисти и расата (азиатски спрямо неазиатски произход). Въздействието на тези ковариати е в рамките на

±20% от типичната или референтната стойност на съответния ФK параметър, поради това не е необходима корекция на дозата за тези ковариати. Едновременната употреба на имуномодулатори няма значително влияние върху разпределението на устекинумаб.

Резултати от фармакокинетичен анализ на популацията не показват влияние на тютюн или алкохол върху фармакокинетиката на устекинумаб.

Бионаличността на устекинумаб след приложение със спринцовка или предварително напълнена писалка е сравнима.

Регулиране на CYP450 ензими

Ефектите на IL-12 или IL-23 върху регулирането на CYP450 ензимите са оценени в in vitro проучване с използване на човешки хепатоцити, което показва, че IL-12 и/или IL-23 с нива от 10 ng/ml не променят активността на човешките CYP450 ензими (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4; вж. точка 4.5).

Проведено е открито проучване фаза 1 за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ CNTO1275CRD1003 за оценка на ефекта на устекинумаб върху ензимната активност на цитохром Р450 след индукция и поддържащо приложение при пациенти с активна болест на Crohn (n=18). Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на кофеин (субстрат на CYP1A2), варфарин (субстрат на CYP2C9), омепразол (субстрат на CYP2C19), декстрометорфан (субстрат на CYP2D6) или мидазолам (субстрат на CYP3A) при съпътстваща употреба с устекинумаб в одобрената препоръчителна доза при пациенти с болестта на Crohn (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти с псориазис, на възраст от 6 до 17 години, лекувани с препоръчителната доза според телесното тегло, са сравними с тези при възрастната популация с псориазис, лекувана с доза за възрастни. Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти на възраст 12-17 години с псориазис (CADMUS), лекувани с половината от препоръчителната доза според телесното тегло, са значително по-ниски от тези при възрастни пациенти.

Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит на възраст 2 и повече години с тегло най-малко 10 kg като цяло са сравними с тези при възрастните пациенти.

При пациенти със загуба на отговор и ниски нива на устекинумаб дозата е коригирана до поддържащо лечение на всеки 4 седмици. Серумните концентрации на устекинумаб се повишават след увеличаване на дозата и са в рамките на концентрациите при одобрената препоръчителна доза при възрастни, лекувани на всеки 8 седмици.

L-хистидин

L-хистидинов монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 (E433)

Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

STELARA 45 mg инжекционен разтвор 2 години

STELARA 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка 3 години

STELARA 90 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка 3 години

Отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30°C за максимум един период до 30 дни в оригиналната картонена опаковка, за да се предпазят от светлина. Запишете датата, на която предварително напълнената спринцовка е извадена за първи път от хладилника и датата на изхвърляне на обозначените на външната картонена опаковка места. Датата на изхвърляне не трябва да е след оригиналния срок на годност, отпечатан върху картонената опаковка. След като веднъж спринцовката е била съхранявана при стайна температура (до 30°C), тя не трябва да се връща в хладилника.

Изхвърлете спринцовката, ако не се използва след съхранение при стайна температура в рамките на 30 дни или след изтичане на оригиналния срок на годност, в зависимост от това, кое от двете настъпи по-рано.

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона или предварително напълнена спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Ако е необходимо, отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30°C (вж. точка 6.3).

STELARA 45 mg инжекционен разтвор

0,5 ml разтвор във флакон от стъкло тип I 2 ml, затворен със запушалка от бутилова гума с покритие.

STELARA 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,5 ml разтвор в спринцовка от стъкло тип I 1 ml с фиксирана игла от неръждаема стомана и предпазител на иглата, съдържащ сух естествен каучук (производно на латекс). Спринцовката е снабдена с устройство за пасивна защита.

STELARA 90 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в спринцовка от стъкло тип I 1 ml с фиксирана игла от неръждаема стомана и предпазител на иглата, съдържащ сух естествен каучук (производно на латекс). Спринцовката е снабдена с устройство за пасивна защита.

STELARA се разпространява в опаковка по 1 флакон или опаковка по 1 предварително напълнена спринцовка.

Флаконът или предварително напълнената спринцовка не трябва да се разклаща. Разтворът трябва да се провери визуално за наличието на твърди частици или промяна на цвета, преди да се приложи подкожно. Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт и може да съдържа няколко дребни полупрозрачни или бели частици протеин. Този външен вид не е необичаен за протеиновите разтвори. Лекарственият продукт не трябва да се употребява, ако разтворът е с променен цвят или мътен или ако в него се забелязват твърди чужди частици. Преди прилагане STELARA трябва да достигне стайна температура (приблизително за около половин час). Подробни указания за употреба са предоставени в листовката за пациента.

STELARA не съдържа консерванти, затова неизползваният лекарствен продукт, останал във флакона и спринцовката, не трябва да се използва. STELARA се доставя като стерилен флакон за еднократна употреба или предварително напълнената спринцовка за еднократна употреба. Спринцовката, иглата и флаконът не трябва да се използват повторно. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Когато се използва еднодозов флакон, препоръчва се използването на спринцовка от 1 ml с игла 27G, ½ инч (13 mm).