Jardiance 25 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2), ATC код: A10BK03

Механизъм на действие

Емпаглифлозин е обратим, много мощен (IC50 1,3 nmol) и селективен конкурентен инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2). Емпаглифлозин не инхибира други значими глюкозни транспортери за транспорта на глюкозата в периферните тъкани и е 5 000 пъти по-селективен за SGLT2 спрямо SGLT1, основния транспортер, отговорен за абсорбцията на глюкоза в червата. SGLT2 има висока експресия в бъбреците, докато няма или има много ниска експресия в другите тъкани. Отговорен е, като преобладаващ транспортер, за реабсорбцията на

глюкоза от гломеруларния филтрат обратно в кръвообращението. По-голямо количество глюкоза се филтрира и реабсорбира при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия.

Емпаглифлозин подобрява гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 чрез намаляване на бъбречната реабсорбция на глюкоза. Количеството отделена чрез бъбреците глюкоза в резултат на глюкуретичния механизъм зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и GFR. Инхибирането на SGLT2 при пациенти със захарен диабет тип 2 и хипергликемия води до прекомерна екскреция на глюкоза в урината. В допълнение започването на прием на емпаглифлозин повишава екскрецията на натрий, което води до осмотична диуреза и понижен вътресъдов обем.

При пациенти със захарен диабет тип 2 екскрецията на глюкоза с урината се засилва веднага след първата доза емпаглифлозин и остава постоянна през 24-часовия дозов интервал.

Повишената екскреция на глюкоза с урината се запазва в края на 4-седмичния период на проследяване, като е средно около 78 g/ден. Засилената екскреция на глюкоза с урината води до незабавно понижение на плазмените нива на глюкозата при пациенти със захарен диабет тип 2.

Емпаглифлозин подобрява плазмените нива на глюкозата както преди, така и след хранене. Механизмът на действие на емпаглифлозин не зависи от функцията на бета-клетките и инсулиновия път и това спомага за нисък риск от хипогликемия. Наблюдавано e подобрение на сурогатните маркери за функцията на бета-клетките, включително на оценката на функцията на β-клетките с хомеостатичен модел (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). В допълнение, екскрецията на глюкоза с урината води до загуба на калории, свързана с редукция на мазнините в организма и намаление на телесното тегло. Наблюдаваната при употреба на емпаглифлозин глюкозурия е придружена от диуреза, която може да спомогне за трайно и умерено понижение на кръвното налягане.

Емпаглифлозин понижава също реабсорбцията на натрий и увеличава доставянето на натрий до дисталните тубули. Това може да повлияе няколко физиологични функции, включително, но не само: увеличаване на тубулогломерулния отговор и понижаване на интрагломерулното налягане, намаляване както на преднатоварването, така и на следнатоварването на сърцето, понижаване на симпатикусовата активност и намаляване на натоварването върху стената на лявата камера, както е видно от по-ниските стойности на NT-proBNP, които може да имат благоприятни ефекти върху сърдечното ремоделиране, налягането при пълнене и диастолната функция, както и върху запазването на бъбречната структура и функция. Други ефекти, като повишение на хематокрита, понижение на телесното тегло и кръвното налягане, може допълнително да допринесат за благоприятните ефекти върху сърцето и бъбреците.

Клинична ефикасност и безопасност

Захарен диабет тип 2

Както подобряването на контрола на гликемията, така и намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, представляват неразделна част от лечението на диабет тип 2.

Ефикасността по отношение на гликемията и сърдечносъдовите резултати са проучени при общо 14 663 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани в 12 двойнослепи, контролирани с плацебо и референтен продукт клинични проучвания, от които 9 295 получават емпаглифлозин (емпаглифлозин 10 mg: 4 165 пациенти; емпаглифлозин 25 mg: 5 130 пациенти). Пет проучвания сa с продължителност на лечението 24 седмици; при продълженията на тези проучвания и при други проучвания пациентите са с експозиция на емпаглифлозин до

102 седмици.

Лечението с емпаглифлозин като монотерапия и в комбинация с метформин, пиоглитазон, сулфонилурейно производно, DPP-4 инхибитори и инсулин води до клинично значимо подобрение на HbA1c, плазмената глюкоза на гладно (fasting plasma glucose, FPG), телесното тегло и систолното и диастолното кръвно налягане. Приложението на емпаглифлозин 25 mg води до по-висок дял на пациентите, при които се постига целта по отношение на HbA1c от под

7 % и до по-малко пациенти, които имат нужда от животоспасяваща гликемична терапия в сравнение с емпаглифлозин 10 mg и плацебо. По-висок изходен HbA1c се свързва с по-значително понижение на HbA1c. Освен това емпаглифлозин като допълнение към стандартната терапия понижава сърдечносъдовата смъртност при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване.

Монотерапия

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като монотерапия са оценени при едно двойносляпо, плацебо- и активно контролирано проучване с продължителност 24 седмици при пациенти без предходно лечение. Лечението с емпаглифлозин води до статистически значимо (p < 0,0001) понижение на HbA1c в сравнение с плацебо (Таблица 2) и клинично значимо понижение на FPG.

При предварително зададен анализ на пациенти (N = 201) с изходен HbA1c ≥ 8,5 % лечението води до понижение на HbA1c спрямо изходното ниво с -1,44 % при емпаглифлозин

10 mg, -1,43 % при емпаглифлозин 25 mg, -1,04 % при ситаглиптин и повишение с 0,01 % при плацебо.

При двойносляпото плацебо-контролирано продължение на това проучване, понижението на HbA1c, телесното тегло и кръвното налягане се запазват до Седмица 76.

Таблица 2: Резултати за ефикасност от 24-седмично плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин като монотерапия^а

а Пълен набор за анализ (full analysis set - FAS), като се използва последното проведено екстраполирано наблюдение (last observation carried forward, LOCF) преди животоспасяваща гликемична терапия.

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 Не е провеждана оценка за статистическа значимост като резултат от последващата процедура за потвърждаване на теста.

3 95 % ДИ

4 LOCF, стойностите след антихипертензивна животоспасяваща терапия са цензурирани.

* p-стойност < 0,0001

Комбинирана терапия

Емпаглифлозин като допълнение към метформин, сулфонилурейно производно, пиоглитазон Емпаглифлозин като допълнение към метформин, метформин и сулфонилурейно производно или пиоглитазон, със или без метформин, води до статистически значимо (p < 0,0001) понижение на HbA1c и телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 3). В допълнение той води до клинично значимо понижение на FPG, на систолното и на диастолното кръвно налягане в сравнение с плацебо.

При двойносляпото плацебо-контролирано продължение на тези проучвания понижението на HbA1c, телесното тегло и кръвното налягане се запазват до Седмица 76.

Таблица 3: Резултати за ефикасност от 24-седмични плацебо-контролирани проучвания^а

а Пълен набор за анализ (FAS), като се използва последно проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди спасителна гликемична терапия.

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 Не е провеждана оценка за статистическа значимост в резултат на последващата процедура за потвърждаване на теста.

3 LOCF, стойностите след антихипертензивна спасителна терапия са цензурирани

* p-стойност < 0,0001

В комбинция с метформин при пациенти без предходно лечение

Проведено е едно проучване с факториален дизайн и продължителност 24 седмици за оценка на ефикасността и безопасността на емпаглифлозин при пациенти без предходно лечение.

Лечението с емпаглифлозин в комбинация с метформин (5 mg и 500 mg; 5 mg и 1 000 mg; 12,5 mg и 500 mg, и 12,5 mg и 1 000 mg, прилагани два пъти дневно) води до статистически

значимо подобрение на HbA1c (Таблица 4) и до по-изразено понижение на FPG (в сравнение с отделните компоненти) и на телесната маса (в сравнение с метформин).

Таблица 4: Резултати за ефикасност към седмица 24 сравняващи емпаглифлозин в комбинация с метформин с отделните компоненти^а

Мет = метформин; емпа = емпаглифлозин

1 средна стойност, коригирана спрямо изходна стойност

а Анализите са извършени върху пълния набор за анализ (FAS) с използване на подхода на наблюдаваните случаи (observed cases - OC)

б Приложен в две поравно разделени дози на ден, когато се прилага заедно с метформин

в Приложен в две поравно разделени дози на ден

* p ≤ 0,0062 за HbA1c

Емпаглифлозин при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин

При пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин 5 mg, лечението както с емпаглифлозин 10 mg, така и с 25 mg води до статистически значимо (р < 0,0001) понижение на HbA1c и на телесното тегло в сравнение с плацебо (Таблица 5). Освен това води до клинично значимо понижение на FPG, систолното и диастолното кръвно налягане в сравнение с плацебо.

Таблица 5: Резултати за ефикасност от 24-седмично плацебо-контролирано проучване при пациенти, недостатъчно контролирани с метформин и линаглиптин 5 mg

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 Не е правена оценка за статистическа значимост; не е част от поетапната тестова процедура за вторичните крайни точки

3 Моделът MMRM на FAS (OC) включва изходен HbA1c, изходна eGFR (MDRD), географски регион, визита, лечение и взаимодействие визита-лечение. За теглото е включено изходното тегло

4 Моделът MMRM включва изходно СКН и изходен HbA1c като линейна(и) ковариата(и) и изходна eGFR, географски регион, лечение, визита и взаимодействие визита-лечение като фиксирани ефекти

5 Пациентите, рандомизирани в групата на лечение с плацебо, получават плацебо плюс линаглиптин 5 mg на фона на метформин

6 Пациентите, рандомизирани в групите на лечение с емпаглифлозин 10 mg или 25 mg, получават емпаглифлозин 10 mg или 25 mg и линаглиптин 5 mg на фона на метформин

* p-стойност < 0,0001

В една предварително дефинирана подгрупа пациенти с изходен HbA1c, по-висок или равен на 8,5 %, понижението спрямо изходното ниво на HbA1c е -1,3 % при емпаглифлозин 10 mg или 25 mg към седмица 24 (p < 0,0001) в сравнение с плацебо.

24-месечни данни за емпаглифлозин като допълнение към метформин в сравнение с глимепирид При едно проучване, сравняващо ефикасността и безопасността на емпаглифлозин 25 mg спрямо глимепирид (до 4 mg на ден) при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол, които са на лечение само с метформин, лечението с емпаглифлозин, приеман ежедневно, води до по-голямо понижение на HbA1c (Таблица 6) и клинично значимо понижение на FPG в сравнение с глимепирид. Емпаглифлозин, приеман ежедневно, води до статистически значимо понижение на телесното тегло, систолното и диастолното кръвно налягане и статистически значимо по-

нисък дял на пациентите с хипогликемични събития в сравнение с глимепирид (2,5 % при емпаглифлозин, 24,2 % при глимепирид, p < 0,0001).

Таблица 6: Резултати за ефикасност към седмица 104 при активно контролирано проучване, сравняващо емпаглифлозин с глимепирид като допълнение към метформин^а

а Пълен набор за анализ (FAS), като се използва последно проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди спасителна гликемична терапия.

б До 4 mg глимепирид

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност

2 LOCF, стойностите след антихипертензивна спасителна терапия са цензурирани.

* p-стойност < 0,0001 за не по-малка ефикасност и p-стойност = 0,0153 за по-голяма ефикасност

** p-стойност < 0,0001

Допълнение към терапия с инсулин

Емпаглифлозин като допълнение към инсулин с няколко приема на ден

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като допълнение към инсулин с няколко приема на ден, със или без съпътстващо лечение с метформин, са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване с продължителност 52 седмици. По време на първите 18 седмици и на последните 12 седмици дозата инсулин не се променя, а между седмици 19 и 40 се коригира с цел постигане на нива на глюкозата преди хранене < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], а след хранене - < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

Към седмица 18 емпаглифлозин води до статистически значимо подобрение на HbA1c в сравнение с плацебо (Таблица 7).

Към седмица 52 лечението с емпаглифлозин води до статистически значимо понижение на HbA1c и намаляване на количествата инсулин в сравнение с плацебо, както и до понижение на FPG и телесното тегло.

Таблица 7: Резултати за ефикасност към седмици 18 и 52 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин като допълнение към лечение с прием на няколко дози инсулин на ден, със или без метформин

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност.

2 Седмица 19-40: схема на лечение до постигане на целта чрез коригиране на дозата инсулин с цел постигане на предварително дефинираните прицелни нива на глюкозата (преди хранене < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), след хранене < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност = 0,0003

*** p-стойност = 0,0005

# p-стойност = 0,0040

Емпаглифлозин като допълнение към базален инсулин

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като допълнение към лечение с базален инсулин, със или без метформин и/или сулфонилурейно производно, са оценени при едно

двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност от 78 седмици. По време на първите 18 седмици дозата инсулин не се променя, а след това се коригира до постигане на FPG

< 110 mg/dl през следващите 60 седмици.

Към седмица 18 емпаглифлозин води до статистически значимо подобрение на HbA1c (Таблица 8).

Към седмица 78 емпаглифлозин води до статистически значимо понижение на HbA1c и намаляване на количествата на инсулина в сравнение с плацебо. Освен това емпаглифлозин води до понижение на FPG, телесното тегло и кръвното налягане.

Таблица 8: Резултати за ефикасност към седмици 18 и 78 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин като допълнение към базален инсулин, със или без метформин или сулфонилурейно производно^а

а Пълен набор за анализ (FAS) - завършващи, като се използва последно проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди спасителна гликемична терапия.

1 cредна стойност, коригирана спрямо изходната стойност.

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност < 0,025

Пациенти с бъбречно увреждане, плацебо-контролирани данни към седмица 52 Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин като допълнение към противодиабетна терапия са оценени при пациенти с бъбречно увреждане при едно двойносляпо, плацебо-

контролирано проучване с продължителност 52 седмици. Лечението с емпаглифлозин води до статистически значимо понижение на HbA1c (Таблица 9) и клинично значимо подобрение на FPG към седмица 24 в сравнение с плацебо. Подобрението на HbA1c, телесното тегло и кръвното налягане се запазват до 52 седмици.

Таблица 9 Резултати към седмица 24 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин при пациенти с бъбречно увреждане и захарен диабет тип 2^а

а Пълен набор за анализ (FAS), като се използва последно проведено екстраполирано наблюдение (LOCF) преди спасителна гликемична терапия.

1 Средна стойност, коригирана спрямо изходната стойност.

2 Не е провеждана оценка за статистическа значимост в резултат на последващата процедура за потвърждаване на теста.

* p < 0,0001

Сърдечносъдов резултат

Двойносляпото, плацебо-контролирано проучване EMPA-REG OUTCOME сравнява сборните данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg с данните при пациенти приемали плацебо, като допълнение към стандартната терапия при пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечносъдово заболяване. Общо 7 020 пациенти са лекувани (емпаглифлозин

10 mg: 2 345, емпаглифлозин 25 mg: 2 342, плацебо: 2 333) и са проследявани за период с медиана 3,1 години. Средната възраст е 63 години, средната стойност на HbA1c е 8,1 % и 71,5 % са мъже. На изходното ниво 74 % от пациентите са лекувани с метформин, 48 % - с

инсулин, и 43 % - със сулфонилурейно производно. Около половината от пациентите (52,2 %) са с eGFR 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % - 45-60 ml/min/1,73 m² и 7,7 % - 30-45 ml/min/1,73 m².

Към седмица 12 се наблюдава подобрение на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c спрямо изходното ниво с 0,11 % (0,02) в групата на плацебо, с 0,65 % (0,02) и 0,71 % (0,02) в групите на eмпаглифлозин 10 и 25 mg. След първите 12 седмици гликемичният контрол се оптимизира независимо от изследователското лечение. Следователно ефектът отслабва към седмица 94, като подобрението на коригираната средна стойност (SE) на HbA1c е 0,08 % (0,02) в групата на плацебо, 0,50 % (0,02) и 0,55 % (0,02) в групите на емпаглифлозин 10 и 25 mg.

Емпаглифлозин е с по-голяма ефикасност от плацебо по отношение на предотвратяване на събития, включени в комбинираната крайна точка - сърдечносъдова смърт, нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Ефектът от лечението се дължи на значимо намаляване на случаите на сърдечносъдова смърт без значима промяна в случаите на нелетален инфаркт на миокарда или нелетален инсулт. Намаляването на случаите на сърдечносъдова смърт е сравнимо при емпаглифлозин 10 mg и 25 mg (Фигура 1) и потвърдено от подобрена обща преживяемост (Таблица 10). Ефектът от емпаглифлозин по отношение на първичната комбинирана крайна точка - СС смърт, нелетален ИМ или нелетален инсулт, в голяма степен не зависи от гликемичния контрол или бъбречната функция (eGFR) и общо взето е сходен в групите според eGFR до eGFR 30 ml/min/1,73 m² при проучването EMPA-REG OUTCOME.

Ефикасността за предотвратяване на сърдечносъдова смъртност не е категорично установена при пациенти, използващи емпаглифлозин съпътстващо с DPP-4 инхибитори, или при чернокожи пациенти, тъй като участието на тези групи пациенти при проучването EMPA-REG OUTCOME е ограничено.

Таблица 10:Ефект от лечението по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и смъртността^а

СС = сърдечносъдова, ИМ = инфаркт на миокарда

а Лекувана група (Treated set - TS), т.е. пациенти, получили поне една доза от изпитваното лекарство

б Сборни данни от лечението с емпаглифлозин при дози 10 mg и 25 mg

* Тъй като данните от изпитването са включени в междинния анализ, е приложен двустранен 95,02 % доверителен интервал, който съответства на р-стойност, по-малка от 0,0498 за значимост.

Фигура 1 Време до поява на сърдечносъдова смърт при проучването EMPA-REG OUTCOME

Сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация

При проучването EMPA-REG OUTCOME емпаглифлозин намалява риска от сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, в сравнение с плацебо (емпаглифлозин 2,7 %; плацебо 4,1 %; коефициент на риск (КР) 0,65; 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

При проучването EMPA-REG OUTCOME за времето до първото събитие на нефропатия КР е 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) при емпаглифлозин (12,7 %) спрямо плацебо (18,8 %).

В допълнение, емпаглифлозин показва по-висока (КР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) честота на поява на трайна нормо- или микроалбуминурия (49,7 %) при пациенти с макроалбуминурия на изходното ниво, в сравнение с плацебо (28,8 %).

Плазмена глюкоза на гладно

При четири плацебо-контролирани проучвания лечението с емпаглифлозин като монотерапия или като допълнителна терапия към метформин, пиоглитазон или метформин плюс сулфонилурейно производно води до средна промяна на FPG спрямо изходното

ниво -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] при емпаглифлозин 10 mg и -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] при емпаглифлозин 25 mg в сравнение с плацебо (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Този ефект се наблюдава след 24 седмици и се запазва в продължение на 76 седмици.

Глюкоза 2-часа след хранене

Лечението с емпаглифлозин като допълнение към метформин или метформин и сулфонилурейно производно води до клинично значимо намаление на нивото на глюкозата 2 часа след хранене (тест за хранителен толеранс) на 24-тата седмица (допълнение към метформин: плацебо +5,9 mg/dl, емпаглифлозин 10 mg: -46,0 mg/dl, емпаглифлозин

25 mg: -44,6 mg/dl, допълнение към метформин и сулфонилурейно производно:

плацебо -2,3 mg/dl, емпаглифлозин 10 mg: -35,7 mg/dl, емпаглифлозин 25 mg: -36,6 mg/dl).

Пациенти с висок изходен HbA1c > 10 %

При един предварително определен сборен анализ на три проучвания от фаза 3 откритото лечение с емпаглифлозин 25 mg при пациенти с тежка хипергликемия (N = 184, средна

стойност на изходния HbA1c 11,15 %) води до клинично значимо понижение на HbA1c спрямо изходното ниво с 3,27 % към седмица 24; в тези проучвания не са включвани рамена на лечение с плацебо или емпаглифлозин 10 mg.

Телесно тегло

При един предварително определен сборен анализ на 4 плацебо-контролирани проучвания лечението с емпаглифлозин води до понижение на телесното тегло (-0,24 kg при

плацебо, -2,04 kg при емпаглифлозин 10 mg и -2,26 kg при емпаглифлозин 25 mg) към седмица 24, което се запазва до седмица 52 (-0,16 kg при плацебо, -1,96 kg при емпаглифлозин 10 mg

и -2,25 kg при емпаглифлозин 25 mg).

Кръвно налягане

Ефикасността и безопасността на емпаглифлозин са оценени при едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 12 седмици при пациенти със захарен диабет тип 2 и високо кръвно налягане на различни противодиабетни и на до две антихипертензивни терапии. Лечението с емпаглифлозин веднъж дневно води до статистически значимо подобрение на HbA1c и на средното систолно и диастолно кръвно налягане за период от

24 часа, определено чрез амбулаторно проследяване на кръвното налягане (Таблица 11). Лечението с емпаглифлозин води до намаление на СКН и ДКН в седнало положение.

Таблица 11 Резултати за ефикасност към седмица 12 при плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин при пациенти със захарен диабет тип 2 и неконтролирано кръвно налягане^а

а Пълен набор за анализ (FAS)

1 LOCF, стойностите след прием на противодиабетна спасителна терапия са цензурирани

2 Средна стойност, коригирана спрямо изходния Hba1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

3 LOCF, стойностите след прием на противотидиабетна спасителна терапия или след промяна на антихипертензивната спасителна терапия са цензурирани

4 Средна стойност, коригирана спрямо изходното СКН, изходния Hba1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

5 Средна стойност, коригирана спрямо изходното ДКН, изходния Hba1c, изходната eGFR, географския регион и броя на антихипертензивните лекарствени продукти

* p-стойност < 0,0001

** p-стойност < 0,001

При един предварително определен сборен анализ на 4 плацебо-контролирани проучвания лечението с емпаглифлозин води до понижаване на систолното кръвно налягане (емпаглифлозин 10 mg: -3,9 mmHg; емпаглифлозин 25 mg: -4,3 mmHg) в сравнение с плацебо (-0,5 mmHg) и на диастолното кръвно налягане (емпаглифлозин 10 mg: -1,8 mmHg;

емпаглифлозин 25 mg: -2,0 mmHg) в сравнение с плацебо (-0,5 mmHg) към седмица 24, които се запазват до седмица 52.

Сърдечна недостатъчност

Емпаглифлозин при пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване

Едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (EMPEROR-Reduced) е проведено при 3 730 пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (клас II-IV по класификацията на Нюйоркската сърдечна асоциация [New York Heart Association, NYHA]) и намалена фракция на изтласкване (Left ventricular ejection fraction [LVEF] ≤ 40 %) за оценка на ефикасността и безопасността на емпаглифлозин 10 mg веднъж дневно като допълваща терапия към стандартна терапия за лечение на сърдечна недостатъчност. Първичната крайна точка е времето до потвърдено първо събитие или на сърдечносъдова (CC) смърт, или на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (hospitalisation for heart failure, HHF).

Възникването на потвърдена HHF (първа и повторна) и наклонът на кривата на промяната на eGFR (CKD-EPI)cr спрямо изходното ниво са включени в тестовете за потвърждение. Терапията при сърдечна недостатъчност на изходно ниво включва ACE инхибитори/ангиотензин рецепторни блокери/ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор (88,3 %), бета-блокери (94,7 %), минералкортикоидни рецепторни антагонисти (71,3 %) и диуретици (95,0 %).

Общо 1 863 пациенти са рандомизирани да приемат емпаглифлозин 10 mg (плацебо: 1 867) и проследявани за период с медиана 15,7 месеца. Популацията в проучването се състои от 76,1 % мъже и 23,9 % жени със средна възраст 66,8 години (диапазон: 25-94 години), 26,8 % са на възраст 75 години или повече. 70,5 % от популацията в проучването са от бялата раса, 18,0 % - от азиатски произход и 6,9 % - афроамериканци. При рандомизирането 75,1 % от пациентите са с клас II по NYHA, 24,4 % са с клас III и 0,5 % са с клас IV. Средната LVEF е 27,5 %. На изходно ниво средната eGFR е 62,0 ml/min/1,73 m², а медианата на съотношението албумин спрямо креатинин в урината (albumin to creatinine ratio, UACR) е 22 mg/g. Около половината от пациентите (51,7 %) са с eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², 24,1 % - 45 до < 60 ml/min/1,73 m², 18,6 % - 30 до < 45 ml/min/1,73 m² и 5,3 % - 20 до < 30 ml/min/1,73 m².

Емпаглифлозин има по-голяма ефикасност по отношение на понижаването на риска от възникване на събитие, включено в първичната съставна крайна точка - сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, в сравнение с плацебо. В допълнение, емпаглифлозин понижава значимо риска от възникване на HHF (първа или повторна) и скоростта на влошаване на eGFR (Таблица 12; Фигура 2).

Таблица 12:Терапевтичен ефект по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и двете ключови вторични крайни точки, включени в предварително определените тестове за потвърждение

CC = сърдечносъдова, HHF = хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация, CKD-EPI = Chronic kidney disease epidemiology collaboration equation (уравнение на Изследователската група за епидемиологично сътрудничество при хронични бъбречни заболявания)

* Събитията на CC смърт и HHF са потвърдени от независима комисия за клинични събития и анализирани на базата на набора от рандомизирани участници.

** Наклонът на кривата на eGFR е анализиран на базата на набора от лекувани участници. Пресечната точка е -0,95 ml/min/1,73 m2 за плацебо и -3,02 ml/min/1,73 m2 за емпаглифлозин. Пресечната точка представлява острия ефект върху eGFR, докато наклонът на кривата представлява дългосрочния ефект.

Фигура 2 Време до първо събитие на потвърдена CC смърт или HHF

Резултатите по отношение на първичната съставна крайна точка като цяло са съвместими с коефициент на риск (hazard ratio, HR) под 1 в предварително определените подгрупи,

включително пациенти със сърдечна недостатъчност, със или без захарен диабет тип 2 и със или без бъбречно увреждане (до eGFR 20 ml/min/1,73 m²).

Емпаглифлозин при пациенти със сърдечна недостатъчност и запазена фракция на изтласкване

Едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (EMPEROR-Preserved) е проведено при 5 988 пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (клас II-IV по NYHA) и запазена фракция на изтласкване (LVEF > 40 %) за оценка на ефикасността и безопасността на емпаглифлозин 10 mg веднъж дневно като допълваща терапия към стандартна терапия.

Първичната крайна точка е времето до потвърдено първо събитие или на сърдечносъдова (CC) смърт, или на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HHF). Възникването на потвърдена HHF (първа и повторна) и наклонът на кривата на промяната на eGFR (CKD-EPI)cr спрямо изходното ниво са включени в тестовете за потвърждение. Терапията на изходно ниво включва ACE инхибитори/ангиотензин рецепторни блокери/ангиотензин рецепторен неприлизинов инхибитор (80,7 %), бета-блокери (86,3 %), минералкортикоидни рецепторни антагонисти (37,5 %) и диуретици (86,2 %).

Общо 2 997 пациенти са рандомизирани да приемат емпаглифлозин 10 mg (плацебо: 2 991) и проследявани за период с медиана 26,2 месеца. Популацията в проучването се състои от 55,3 % мъже и 44,7 % жени със средна възраст 71,9 години (диапазон: 22-100 години), 43,0 % са на възраст 75 години или повече. 75,9 % от популацията в проучването са от бялата раса, 13,8 % - от азиатски произход и 4,3 % - афроамериканци. При рандомизирането 81,5 % от пациентите са с клас II по NYHA, 18,1 % са с клас III и 0,3 % са с клас IV. Популацията в проучването EMPEROR-Preserved включва пациенти с LVEF < 50 % (33,1 %), с LVEF 50 до < 60 % (34,4 %) и с LVEF ≥ 60 % (32,5 %). На изходно ниво средната eGFR е 60,6 ml/min/1,73 m², а медианата на съотношението албумин спрямо креатинин в урината (UACR) е 21 mg/g. Около половината от пациентите (50,1 %) са с eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², 26,1 % - 45 до < 60 ml/min/1,73 m², 18,6 %

- 30 до < 45 ml/min/1,73 m² и 4,9 % - 20 до < 30 ml/min/1,73 m².

Емпаглифлозин има по-голяма ефикасност по отношение на понижаването на риска от възникване на събитие, включено в първичната съставна крайна точка - сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, в сравнение с плацебо. В допълнение, емпаглифлозин понижава значимо риска от възникване на HHF (първа или повторна) и скоростта на влошаване на eGFR (Таблица 13; Фигура 3).

Таблица 13:Терапевтичен ефект по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и двете ключови вторични крайни точки, включени в предварително определените тестове за потвърждение

CC = сърдечносъдова, HHF = хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация, CKD-EPI = уравнение на Изследователската група за епидемиологично сътрудничество при хронични бъбречни заболявания

* Събитията на CC смърт и HHF са потвърдени от независима комисия за клинични събития и анализирани на базата на набора от рандомизирани участници.

** Наклонът на кривата на eGFR е анализиран на базата на набора от лекувани участници. Пресечната точка е -0,18 ml/min/1,73 m2 за плацебо и -3,02 ml/min/1,73 m2 за емпаглифлозин. Пресечната точка представлява бързия ефект върху eGFR, докато наклонът на кривата представлява дългосрочния ефект.

Фигура 3 Време до първо събитие на потвърдена CC смърт или HHF

Резултатите по отношение на първичната съставна крайна точка са сходни във всяка от предварително определените подгрупи, категоризирани напр. по LVEF, диабетен статус или бъбречна функция (до eGFR 20 ml/min/1,73 m²).

Хронично бъбречно заболяване

Проведено е едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, (EMPA-KIDNEY) при 6 609 пациенти с хронично бъбречно заболяване (eGFR ≥ 20 - < 45 ml/min/1,73 m²; или eGFR ≥ 45 -

< 90 ml/min/1,73 m² със съотношение на албумин спрямо креатинин в урината (UACR)

≥ 200 mg/g) за оценка на резултатите по отношение на сърдечната дейност и бъбречната функция при приложение като допълнение към стандартната терапия. Първичната крайна точка е времето до първото възникване на прогресия на бъбречното заболяване (трайно ≥ 40 % намаляване на eGFR от рандомизацията, трайна eGFR < 10 ml/min/1,73 m², терминален стадий на бъбречна болест или бъбречна смърт) или СС смърт. Първите случаи на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или СС смърт, хоспитализация (първа и повторна) по всякаква причина и смъртност по всякаква причина са включени в тестовете за потвърждение. Терапията на изходно ниво включва подходяща употреба на RAS-инхибитор (85,2 % ACE инхибитор или ангиотензин рецепторен блокер).

Общо 3 304 пациенти са рандомизирани да приемат емпаглифлозин 10 mg (плацебо: 3 305) и проследявани за период с медиана 24,3 месеца. Популацията в проучването се състои от 66,8 % мъже и 33,2 % жени със средна възраст 63,3 години (диапазон: 18-94 години), като 23,0 % са на възраст 75 години или повече. 58,4 % от популацията в проучването са от бялата раса, 36,2 % - от азиатски произход и 4,0 % - афроамериканци.

На изходно ниво средната eGFR е 37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % от пациентите са с

eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % - 30 до < 45 ml/min/1,73 m² и 34,5 % - < 30 ml/min/1,73 m², включително 254 пациенти с eGFR < 20 ml/min /1,73 m². Медианата на UACR е 329 mg/g, 20,1 % от пациентите са с UACR < 30 mg/g, 28,2 % са с UACR 30 до ≤ 300 mg/g и 51,7 % са с UACR > 300 mg/g; 41,1 % от пациентите са с UACR < 200 mg/g. Основните причини за хронично бъбречно заболяване (CKD) са диабетна нефропатия/диабетна бъбречна болест (31 %), гломерулна болест (25 %), хипертонична/реноваскуларна болест (22 %) и други/неизвестни (22 %).

Емпаглифлозин има по-голяма ефикасност по отношение на понижаването на риска от възникване на събитие, включено в първичната съставна крайна точка - прогресия на бъбречното заболяване или СС смърт в сравнение с плацебо (вж. Таблица 14). В допълнение, емпаглифлозин понижава значимо риска от хоспитализация (първа и повторна) по всякаква причина.

Таблица 14:Терапевтичен ефект по отношение на първичната съставна крайна точка и ключовите вторични крайни точки, включени в предварително определените тестове за потвърждение

СС = сърдечносъдова, eGFR = изчислена скорост на гломерулна филтрация

* Терминалният стадий на бъбречна болест (ESKD) се дефинира като започване на поддържаща диализа или получаване на бъбречен трансплантат.

** Има твърде малко събития на бъбречна смърт за изчисление на достоверен коефициент на риск.

# Предварително определени като един от двата критерия за спиране на проучването при предварително планирания междинен анализ.

Фигура 4 Време до първо събитие на прогресия на бъбречното заболяване или потвърдена СС смърт, изчислена функция на кумулативна честота

Резултатите по отношение на първичната съставна крайна точка като цяло са сходни във всяка от предварително определените подгрупи, включително по eGFR категории, основна причина за бъбречното заболяване, диабетен статус или фоновата употреба на RAS инхибитори.

Ползите от лечението са по-ясно забележими при пациенти с по-високи нива на албуминурия.

По време на лечението влошаването на eGFR във времето е по-бавно в групата на емпаглифлозин в сравнение с групата на плацебо (Фигура 5). Емпаглифлозин забавя годишната скорост на влошаване на eGFR в сравнение с плацебо с 1,37 ml/min/1,73 m²/година (95 % ДИ 1,16; 1,59) на базата на предварително определен анализ на всички измервания на eGFR, взети от визитата на 2-рия месец до последната визита за проследяване. Пациентите, лекувани с емпаглифлозин, имат първоначално понижение на eGFR, чиято стойност се връща към изходното ниво след прекратяване на лечението, както е демонстрирано в няколко от проучванията с емпаглифлозин, което подкрепя тезата, че хемодинамичните промени играят роля при острите ефекти на емпаглифлозин върху eGFR.

Фигура 5 Промяна на eGFR във времето*

* Резултати от анализа на eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) с помощта на MMRM модел във времето – набор от рандомизирани участници.

Педиатрична популация

Захарен диабет тип 2

Клиничната ефикасност и безопасност на емпаглифлозин (10 mg с възможно увеличение на дозата до 25 mg) и линаглиптин (5 mg), прилагани веднъж дневно, са проучени при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2 в едно плацебо-контролирано проучване (DINAMO) в продължение на 26 седмици, с период на продължение на проучването за безопасност до 52 седмици. Основните терапии, като допълнение към диета и упражнения, включват метформин (51 %), комбинация от метформин и инсулин (40,1 %), инсулин (3,2 %) или нищо (5,7 %).

Коригираната средна промяна на HbA1c към седмица 26 между пациентите на лечение с емпаглифлозин (N = 52) и пациентите, приемали плацебо (N = 53), -0,84 % е клинично и статистически значима (95 % ДИ -1,50; -0,19; p = 0,0116). Освен това лечението с емпаглифлозин, спрямо плацебо, води до клинично значима коригирана средна промяна на FPG -35,2 mg/dl (95 % ДИ -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)].

Сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Jardiance във всички подгрупи на педиатричната популация при сърдечна недостатъчност и при лечение на хронично бъбречно заболяване (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Фармакокинетиката на емпаглифлозин е добре характеризирана при здрави доброволци и при пациенти със захарен диабет тип 2. След перорално приложение емпаглифлозин се абсорбира бързо, като пиковите плазмени концентрации се достигат при медиана на tmax 1,5 часа след прилагане на дозата. След това плазмените концентрации спадат по бифазен модел с бърза фаза на разпределение и относително бавна терминална фаза. Средната AUC и Cmax в плазмата в стационарно състояние са 1 870 nmol.h/l и 259 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg и 4 740 nmol.h/l и 687 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно. Системната експозиция на емпаглифлозин нараства пропорционално на дозата. Фармакокинетичните параметри на емпаглифлозин при единична доза и в стационарно състояние са сходни, което предполага линейна фармакокинетика във времето. Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на емпаглифлозин между здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2.

Приложението на емпаглифлозин 25 mg след прием на богата на мазнини и висококалорична храна води до малко по-ниска експозиция; AUC намалява с около 16 %, а Cmax - с около 37 % в сравнение със стойностите на гладно. Приема се, че наблюдаваният ефект на храната върху фармакокинетиката на емпаглифлозин не е клинично значим и емпаглифлозин може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Изчислено е, че привидният обем на разпределение в стационарно състояние е 73,8 l на базата на популационния фармакокинетичен анализ. След приложение на перорален разтвор на

[¹⁴C]-емпаглифлозин при здрави доброволци разпределението в червените кръвни клетки е приблизително 37 %, а свързването с плазмените протеини е 86 %.

Биотрансформация

Не се установяват важни метаболити на емпаглифлозин в плазмата при хора, като метаболитите в най-голямо количество са три глюкуронидни конюгата (2-, 3-, и 6-O глюкуронид). Системната експозиция на всеки метаболит е по-малка от 10 % от общото свързано с лекарството вещество. In vitro проучвания показват, че основният път на метаболизиране на емпаглифлозин при хора е глюкуронидиране чрез уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазите UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Елиминиране

На базата на популационния фармакокинетичен анализ е изчислено, че привидният терминален елиминационен полуживот на емпаглифлозин е 12,4 часа, а привидният перорален клирънс е 10,6 l/час. Интериндивидуалната и остатъчната вариабилност за пероралния клирънс на емпаглифлозин е съответно 39,1 % и 35,8 %. При приложение веднъж дневно стационарни плазмени концентрации на емпаглифлозин се достигат при петата доза. В съответствие с полуживота се наблюдава до 22 % кумулиране по отношение на плазмената AUC в стационарно състояние. След приложение на перорален разтвор на [¹⁴C]-емпаглифлозин при здрави доброволци, приблизително 96 % от свързаната с лекарството радиоактивност се елиминира с фекалиите (41 %) или урината (54 %). Преобладаващата част от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с фекалиите, е непроменено изходно лекарство и приблизително половината от свързаната с лекарството радиоактивност, която се излъчва с урината, е непроменено изходно лекарство.

Специални популации Бъбречно увреждане

При пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане

(eGFR < 30 - < 90 ml/min/1,73 m²) и пациенти с бъбречна недостатъчност/терминален стадий на бъбречна болест (ESKD) AUC за емпаглифлозин се повишава съответно с приблизително 18 %, 20 %, 66 % и 48 % в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Пиковите плазмени нива на емпаглифлозин са сходни при участници с умерена степен на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност/ESKD в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.

Пиковите плазмени концентрации на емпаглифлозин са приблизително 20 % по-високи при участници с лека и тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че привидният перорален клирънс на емпаглифлозин намалява с понижаването на eGFR, което води до повишаване на експозицията на лекарството.

Чернодробно увреждане

При участници с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане по класификацията на Child-Pugh AUC на емпаглифлозин се повишава съответно с приблизително 23 %, 47 % и

75 %, а Cmax - с приблизително 4 %, 23 % и 48 % в сравнение с участници с нормална чернодробна функция.

Индекс на телесната маса

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ индексът на телесната маса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин. При този анализ е изчислено, че AUC е съответно с 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % по-малка при участници с индекс на телесната маса (Body Mass Index, BMI) 30, 35 и 45 kg/m² в сравнение с участници с индекс на телесната маса 25 kg/m².

Пол

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на емпаглифлозин.

Раса

При популационния фармакокинетичен анализ е изчислено, че AUC е с 13,5 % по-голяма при хора от азиатски произход с индекс на телесната маса 25 kg/m² в сравнение с хора, които не са с азиатски произход, с индекс на телесната маса 25 kg/m².

Старческа възраст

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ възрастта не оказва клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на емпаглифлозин.

Педиатрична популация

При едно педиатрично проучване фаза 1 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката на емпаглифлозин (5 mg, 10 mg и 25 mg) при деца и юноши на възраст ≥ 10 до < 18 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваните фармакокинетични и фармакодинамични отговори са сходни с наблюдаваните при възрастни участници.

При едно педиатрично проучване фаза 3 е изследвана фармакокинетиката и фармакодинамиката (промяна на HbA1c спрямо изходното ниво) на емпаглифлозин 10 mg, с възможно увеличаване на дозата до 25 mg, при деца и юноши на възраст от 10 до 17 години със захарен диабет тип 2. Наблюдаваната връзка експозиция-отговор е като цяло сходна при възрастни и при деца и юноши. Пероралното приложение на емпаглифлозин води до експозиция в рамките на диапазона, наблюдаван при възрастни пациенти.

Наблюдаваните средногеометрични стойности на най-ниските концентрации и средногеометричните стойности на концентрациите 1,5 часа след приложение в стационарно състояние са 26,6 nmol/l и 308 nmol/l при емпаглифлозин 10 mg, прилаган веднъж дневно, и 67,0 nmol/l и 525 nmol/l при емпаглифлозин 25 mg, прилаган веднъж дневно.

Ядро на таблетката

Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий

Силициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Хипромелоза

Титанов диоксид (Е171) Талк

Макрогол (400)

Железен оксид, жълт (Е172)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Перфорирани блистери с единични дози от PVC/алуминий.

Опаковки от 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 и 100 × 1 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.