Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия.

Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокрадия при възрастни с исхемична болест на сърцето с нормален синусов ритъм и сърдечна честота

≥ 70 удара в минута. Ивабрадин е показан:

• при възрастни, които имат непоносимост или противопоказание към бета-блокери

• или в комбинация с бета-блокери при пациенти, неадекватно контролирани с оптимална доза бета-блокер.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Ивабрадин е показан при хронична сърдечна недостатъчност клас II до IV по NYHA със систолна дисфункция, при пациенти в синусов ритъм, при които сърдечната честота е

≥75 удара в минута, в комбинация със стандартна терапия, включваща лечение с бета-блокер или когато лечението с бета-блокер е противопоказано или не се понася (вижте точка 5.1).

За различните дози се предлагат филмирани таблетки, съдържащи 5 mg и 7,5 mg ивабрадин.

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Препоръчва се решението за започване на лечение или за титриране на дозата да се извърши при наличието на поредица от измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24 часово проследяване.

Началната доза на ивабрадин не трябва да превишава 5 mg два пъти дневно при пациенти на възраст под 75 години. След три до четири седмици лечение, ако пациентът все още има симптоми, ако началната доза се понася добре и ако сърдечната честота в покой остава над 60 удара в минута, дозата може да се увеличи до следващата по-висока доза при пациенти, приемащи 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно. Поддържащата доза не трябва да превишава 7,5 mg два пъти дневно.

Ако няма подобрение на симптомите на стенокардия след 3 месеца от началото на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се прекрати.

В допълнение, прекратяване на лечението трябва да се обмисли в случай, че има само ограничен симптоматичен отговор и когато няма клинично значимо намаляване на сърдечната честота в покой в рамките на три месеца. Ако по време на лечението, сърдечната честота в покой се понижи под 50 удара в минута (удара/min) или пациентът получи симптоми свързани с брадикардия, като световъртеж, уморяемост или хипотония, дозата трябва да бъде постепенно намалена, включително до най-ниската допустима доза от 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно). След намаляване на дозата, сърдечната честота трябва да се проследява (вижте точка 4.4).Лечението трябва да бъде прекратено, ако сърдечната честота остане под 50 удара/min или при трайни прояви на брадикардия въпреки намаляването на дозата.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Лечението трябва да се започне само при пациенти със стабилна сърдечна недостатъчност. Препоръчително е лекуващия лекар да има опит в лечението на хроничната сърдечна недостатъчност.

Обичайната препоръчителна начална доза на ивабрадин е 5 mg два пъти дневно. След две седмици лечение, дозата може да се увеличи до 7,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой е трайно над 60 удара в минута или да се намали до 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно), ако сърдечната честота в покой е трайно под 50 удара в минута или в случай, че се появят симптоми,свързани с брадикардия като замайване, умора или хипотония. Ако сърдечната честота е между 50 и 60 удара в минута, трябва да се поддържа дозата от 5 mg два пъти дневно.

Ако по време на лечението, сърдечната честота се понижи трайно под 50 удара в минута в покой или ако пациентът получи симптоми, свързани с брадикардия, дозата трябва да се титрира с понижаване до следващата по-ниска доза при пациенти, приемащи 7,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно. Ако сърдечната честота нарасне трайно над 60 удара в минута в покой, дозата може да се титрира до следващата по-висока доза при пациенти

приемащи 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно.

Лечението трябва да се спре, ако сърдечната честота остава под 50 удара в минута или симптомите на брадикардията персистират (вижте точка 4.4).

Специална популация

Старческа възраст

При пациенти на възраст 75 или повече години, трябва да се има предвид по-ниска начална доза (2,5 mg два пъти дневно, т.е. половин таблетка от 5 mg два пъти дневно) преди увеличаване на дозата, ако това се налага.

Увреждане на бъбреците

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min (вижте точка 5.2).

Липсват данни при пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min. Следователно, сред тази популация ивабрадин трябва да бъде употребяван с повишено внимание.

Увреждане на черния дроб

При пациенти с увреждане на черния дроб в лека степен не се изисква корекция на дозата. Необходимо е повишено внимание при употреба на ивабрадин при пациенти с увреждане на черния дроб в умерена степен. Ивабрадин е противопоказан за употреба при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, тъй като не е изучен при тази популация и се очаква голямо нарастване на системната експозиция (вижте точки 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ивабрадин при лечението на хронична сърдечна недостатъчност при деца на възраст под 18 години не са установени.

Наличните данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не може да бъдат направени.

Таблетките трябва да бъдат приемани перорално два пъти дневно, т.е. веднъж сутрин и веднъж вечер по време на хранене (вижте точка 5.2).

• Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества (изброени в точка 6.1).

• Сърдечна честота в покой под 70 удара/min преди началото на лечението

• Кардиогенен шок

• Остър миокарден инфаркт

• Тежка хипотония (< 90/50 mm Hg)

• Тежка чернодробна недостатъчност

• Синдром на болния синусов възел

• Сино-атриален блок

• Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност

• Зависимост от пейсмейкър (сърдечна честота определена само от пейсмейкъра)

• Нестабилна стенокардия

• AV блок III степен

• Комбиниране със силни инхибитори на цитохром Р450 ЗА4, като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин перорално приети, йозамицин, телитромицин), HIV-протезни инхибитори (нелфиновир ритонавир) и нефазодон (вижте точки 5.2)

• Комбиниране сверапамил или дилтиазем, които са умерени CYP3A4 инхибиори, които имат понижаващи сърдечната честота свойства (вижте точка 4.5)

• Бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вижте точка 4.6)

Специални предупреждения

Липса на полза по отношение на клиничния изход при пациенти със симптоматична хронична стабилна стенокардия

Иврабадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин не носи ползи във връзка с клиничния изход по отношение на сърдечносъдовата система (напр. инфаркт на миокарда или сърдечно-съдова смъртност) (вижте точка 5.1).

Измерване на сърдечната честота

Предвид това, че сърдечната честота може да варира значително във времето, трябва да се обмисли извършването на поредица измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24 часово проследяване, когато се определя сърдечната честота в покой преди започването на лечението с ивабрадин и при пациенти на лечение с ивабрадин, когато се обмисля титриране на дозата. Това се отнася и за пациенти с ниска сърдечна честота, по-специално когато сърдечната честота се понижи под 50 удара/min, или след намаляване на дозата (вижте. точка 4.2).

Сърдечни аритмии

Ивабрадин не е ефективен при лечението или превенцията на сърдечни аритмии и вероятно губи ефекта си при настъпване на тахиаритмия (напр. камерна или надкамерна тахикардия). Следователно, ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или други сърдечни аритмии, които пречат на функцията на синусовия възел.

При пациенти, лекувани с ивабрадин, се повишава риска от развиване на предсърдно мъждене (вижте точка 4.8). Предсърдното мъждене е по-често при пациенти, използващи едновременно амиодарон или мощни антиаритмитици клас I. Препоръчва се редовно клинично наблюдение на пациенти, лекуващи се с ивабрадин, за поява на предсърдно мъждене (трайно или пристьпно), което трябва да включва ЕКГ мониториране, ако е клинично показано (напр. в случай на влошаваща се стенокардия, палпитации, неравномерен пулс).Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на предсърдно мъждене и да бъдат посъветвани да се свържат с техния лекар, ако те се появят.

Ако по време на лечението настъпи предсърдно мъждене, съотношението полза/риск за продължаване на лечението с ивабрадин трябва да се обсъди внимателно.

Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност, с дефекти на интравентрикуларната проводимост (ляв бедрен блок, десен бедрен блок) и вентрикуларна диссинхрония трябва да се наблюдават внимателно.

Употреба при пациентиcAVблок П степен

Ивабрадин не се препоръчва при пациенти с AV блок II степен.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Ивабрадин не трябва да се започва при пациенти със сърдечна честота в покой преди лечението под 70 удара/min (вижте точка 4.3).

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой се понижи трайно под 50 удара в минута или пациентът получи симптоми свързани с брадикардия, като световъртеж, уморяемост или хипотония, дозата трябва да се намали постепенно или лечението да се прекрати, ако сърдечната честота остане под 50 удара/min или симптомите на брадикардия персистират (вижте точка 4.2).

Комбинация с калциеви антагонисти

Едновременната употреба на ивабрадин с понижаващи сърдечната честота калциеви антагонисти, като верапамил или дилтиазем е противопоказана (вижте точки 5.1).

Хронична сърдечна недостатъчност

Сърдечната недостатъчност трябва да е стабилна, преди да се обмисли за лечение с ивабрадин. Ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност от функционален клас IV по NYHA, поради ограничено количество данни за тази популация.

Инсулт

Употребата на ивабрадин не се препоръчва непосредствено след инсулт, поради липса на данни при това състояние.

Зрителна функция

Ивабрадин повлиява функцията на ретината. Липсват доказателства за токсичен ефект при дългосрочно лечение с ивабрадин върху ретината (вижте точка 5.1). При поява на неочаквано влошаване на зрителната функция трябва да се обсъди спиране на лечението с ивабрадин. При пациенти с пигментозен ретинит е необходимо повишено внимание.

Предпазни мерки при употреба

Пациенти с хипотония

Данните при пациенти с лека до умерена хипотония са ограничени и следователно, ивабрадин трябва да бъде използван с повишено внимание при тези пациенти. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка хипотония (кръвно налягане < 90/50 mmHg) (вижте точка 4.3).

Предсърдно мъждене - сърдечни аритмии

Липсват доказателства за риск от (прекомерна) брадикардия при възстановяване на синусовия ритъм, когато при пациенти лекувани с ивабрадин се предприеме фармакологична кардиоверсия. Все пак, поради отсъствие на достатъчно данни, неспешна кардиоверсия с прав ток трябва да се предвижда 24 часа след последния прием на ивабрадин.

Употреба при пациенти с вроденQTсиндром или лекувани с лекарствени продукти удължаващиQT

Употребата на ивабрадин при пациенти с вроден QT синдром или лекувани с лекарствени продукти удължаващи QT трябва да се избягва (вижте точка 4.5). Ако комбинацията се счете за необходима, тогава се налага чест кардиологичен контрол.

Намаляването на сърдечния ритъм, причинено от ивабрадин, може да усили удължаването на QT интервала, което може да доведе до тежки аритмии, по-специално Torsadedepointes.

Пациенти с хипертония, при които се налага промяна в лечението на кръвното налягане При проучването SHIFT, повечето пациенти са имали епизоди на повишено кръвно налягане, когато са били лекувани с ивабрадин (7,1%), в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (6,1%). Тези епизоди са се появили най-често скоро след промяна в терапията на кръвното налягане, били са преходни и не са засегнали лечебния ефект на ивабрадин. Когато са направени промени в лечението при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин, кръвното налягане трябва да се мониторира на подходящи интервали (вижте точка 4.8)

Помощни вещества с известно действие

Тъй като това лекарство съдържа лактоза, пациенти с редките наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Фармакодинамични взаимодействия

Едновременна употреба не се препоръчва

Лекарствени продукти удължаващи QT

• Сърдечносъдови лекарствени продукти удължаващи QT (напр. хинидни, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

• Не-сърдечносъдови лекарствени продукти удължаващи QT (напр. пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлокин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, интравенозно еритромицин).

Едновременната употреба на сърдечносъдови и не-сърдечносъдови лекарствени продукти удължаващи QT с ивабрадин трябва да се избягва, тъй като удължаването на QT може да екзацербира при забавяне на сърдечната честота. Ако комбинацията се счете за необходима, тогава се налага чест кардиологичен контрол (вижте точка 4.4).

Едновременна употреба с повишено внимание

Калий-изчерпващи диуретици (тиазидни или бримкови диуретици): хипокалемията може да увеличи риска от аритмия. Тъй като ивабрадин може да предизвика брадикардия, крайната комбинация от хипокалемия и брадикардия е предразполагащ фактор за появата на тежки аритмии, особено при пациенти със синдром на удължен QT интервал, независимо дали е от конгенитален произход или предизвикан от активно вещество.

Фармакокинетични взаимодействия

Цигохром Р450 ЗА4 (CYP3A4)

Ивабрадин се метаболизира само от CYP3A4 и е много слаб инхибитор на този цитохром. Има данни, че ивабрадин не повлиява метаболизма и концентрациите на други субстрати на CYP3A4 (слаби, умерени и мощни инхибитори) в плазмата. Инхибиторите и индукторите на CYP3A4 са склонни да взаимодействат с ивабрадин и да повлияват неговия метаболизъм и фармакокинетика до клинично значима степен. При проучвания за лекарствени взаимодействия е установено, че инхибиторите на CYP3A4 повишават концентрациите на ивабрадин в плазмата, докато индукторите ги понижават. Повишените концентрации на ивабрадин в плазмата може да бъдат свързани с риск от прекомерна брадикардия (вижте точка 4.4).

Противопоказание за едновременна употреба

Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4, като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин перорално, йозамицин, телитромицин), инхибитори на HIV протеазата (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон е противопоказано (вижте точка 4.3). Мощните инхибитори на CYP3A4 кетоконазол (200 mg веднъж дневно) и йозамицин (1g два пъти дневно) увеличиват 7- до 8-кратно средната концентрацияна ивабрадин в плазмата.

Умерени инхибитори на CYP3A4: проучвания за специфично взаимодействие при здрави доброволци и пациенти са показали, че комбинацията от ивабрадин и средствата забавящи сърдечната честота дилтиазем или верапамил е довела до нарастване на експозицията на ивабрадин (2- до 3-кратно нарастване на AUC) и допълнително забавяне на сърдечната дейност

с 5 удара/min. Едновременната употреба на ивабрадин с тези лекарствени продукти противопоказана (вижте точка 4.3).

Едновременна употреба, която не се препоръчва

Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин нараства двукратно след едновременно приложение със сок от грейпфрут. Следователно приемът на сок от грейпфрут трябва да се избягва.

Едновременна употреба с повишено вимание

• Умерени инхибитори на CYP3A4: едновременната употреба на ивабрадин с други умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. флуконазол) може да се обсъжда, при начална доза 2,5 mg два пъти дневно и ако сърдечната честота в покой е над 70 удара/min, с проследяване на сърдечната честота.

• Индуктори на CYP3A4 : индукторите на CYP3A4 (напр. рифампицин, барбитурати, фенитоин, Hypericumperforatum [жълт кантарион]) може да понижат експозицията на ивабрадин и неговото действие. Едновременната употреба на лекарствени продукти индуктори на CYP3A4 може да наложи корекция на дозата на ивабрадин. Доказано е, че комбинацията от ивабрадин 10 mg два пъти дневно с жълт кантарион намалява AUC на ивабрадин наполовина. По време на лечение с ивабрадин приемът на жълт кантарион трябва да бъде ограничен.

Едновременна употреба с други средства

Специфични проучвания за лекарствени взаимодействия не са показали значим ефект на следните лекарствени продукти върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ивабрадин: инхибитори на протонната помпа (омепразол, лансопразол), силденафил, инхибитори на HMG СоА редуктазата (симвастатин), дихидропиридинови калциеви антагонисти (амлодипин, ласидипин), дигоксин и варфарин. Освен това, не е настъпил клинично значим ефект на ивабрадин върху фармакокинетиката на симвастатин, амлодипин, ласидипин, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин и върху фармакодинамиката на аспирин.

В основните клинични проучвания фаза III следните лекарствени продукти са били комбинирани рутинно с ивабрадин, без данни за проблеми свързани с лекарствената безопасност: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензин II-рецепторни блокери, бета-блокери, диуретици, антагонисти на алдостерона, нитрати с кратко и дългодействие, инхибитори на HMG СоА редуктазата, фибрати, инхибитори на протонната помпа, перорални противодиабетци, аспирин и други антитромбоцитни лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни мерки по време на лечението (вижте точка 4.3).

Липсват или има ограничени данни за употребата на ивабрадин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания са показали ембриотоксичен и тератогенен ефект (вижте точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. Поради това, ивабрадин е противопоказан по време на бременност (вижте точка 4.3).

Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в кърмата. Поради това, ивабрадин е противопоказан по време на кърмене (вижте точка 4.3).

Жени, които се нуждаят от лечение с ивабрадин, трябва да спрат да кърмят и да изберат друг начин за хранене на тяхното дете.

Проучванията при плъхове не са показали ефект върху фертилитета при мъжките и женските индивиди (вижте точка 5.3)

Специфично проучване за оценка на възможното влияние на ивабрадин върху способността за шофиране при здрави доброволци не показа нарушения на способността за шофиране. Обаче, при пост-маркетинговия опит, са съобщени случаи на нарушена способност за шофиране, в резултат на зрителни симптоми. Ивабрадин може да предизвика преходни светлинни възприятия състоящи се главно от фосфени (вижте точка 4.8). Възможната поява на такива светлинни възприятия трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини в ситуации, при които може да настъпи внезапна промяна на интензитета на светлината, особено при нощно кормуване.

Ивабрадин не повлиява способността за работа с машини.

Резюме на профила за безопасност

Ивабрадин е проучен в клинични проучвания обхващащи почти 45 000 участници.

Най-честите нежелани реакции с ивабрадин, светлинни феномени (фосфени) и брадикардия, са дозозависими и свързани с фармакологичния ефект на лекарствения продукт.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Следните нежелани реакции се съобщават по време на клинични проучвания и са представени по следната класифицират за честота: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до < 1/10); нечести (≥1/1 000 до < 1/100); редки (≥1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* Честота на нежелани събития от спонтанни доклади, изчислена при клиничните проучвания

Описание на избраните нежелани реакции

Светлинни феномени (фосфени) са били съобщени от 14,5% от пациентите, описани като преходна увеличена яркост в ограничена зона от зрителното поле. Те обикновено се провокират от внезапни промени в интензивността на светлината. Фосфените може също да се опишат като ореол, разпадане на изображението (стробоскопски или калейдоскопски ефекти), цветни ярки светлини или двойно виждане (ретинална персистенция). Появата на фосфени е обикновено в първите два месеца от лечението, след което те може да се появявят многократно. В повечето случаи се съобщава за фосфени с лека до умерена интензивност. Всички фосфени отзвучават по време на или след прекратяване на лечението, в по-голямата си част (77,5%) по време на лечението. По-малко от 1% от пациентите са променили ежедневните си навици или са преустановили лечението във връзка с фосфени.

Брадикардия е била съобщена от 3,3% от пациентите особено през първите 2 до 3 месеца от започване на лечението. Половин процент от пациентите са получили изразена брадикардия 40 или по-малко удара/min.

В проучването SIGNIFY, предсърдно мъждене е било наблюдавано в 5,3% от пациентите, приемащи ивабрадин в сравнение с 3,8% в плацебо групата. В сборни анализи на всички двойнослепи контролирани клинични проучвания фази II/III с продължителност от най-малко 3 месеца, включващи повече от 40 000 пациенти, честотата на предсърдно мъждене е била 4,86% при пациентите, лекувани с ивабрадин, в сравнение с 4,08% при контролите, съответстващи на коефицент на риск 1,26, 95% С1 [1,15-1,39].

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, в Изпълнителната агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8, 1303 София, Тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Предозирането може да доведе до тежка и продължителна брадикардия (вижте точка 4.8).

Тежката брадикардия трябва да бъде лекувана симптоматично в специализирани условия. В случай на брадикардия с лоша хемодинамична поносимост може да бъде обсъдено симптоматично лечение включващо интравенозни бета-стимулиращи лекарствени продукти, като изопреналин. При нужда може да се предприеме временна сърдечна електростимулация.