IMJUDO 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - IMJUDO 20 mg/ml
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб е показан за първа линия на лечение на възрастни с авансирал или неоперабилен хепатоцелуларен карцином (ХЦК).
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина е показан за първа линия на лечение на възрастни с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK положителни мутации.
Лечението трябва да се започне и контролира от лекар с опит в лечението на рак. Дозировка
Препоръчителната доза IMJUDO е представена в Таблица 1. IMJUDO се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 1 час.
Когато IMJUDO се прилага в комбинация с други терапевтични средства, вижте кратката характеристика на продукта (КХП) на терапевтичните средства за допълнителна информация.
Таблица 1. Препоръчителна доза IMJUDO
| Показание | Препоръчителна доза IMJUDO | Продължителност на терапията |
| Авансирал или неоперабилен ХЦК | IMJUDO 300 mga като единична доза, приложена в комбинация с дурвалумаб1 500 mga в Цикъл 1/Ден 1, последвано от монотерапия с дурвалумаб на всеки4 седмици. | До прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност. |
| Метастатичен НДРБД | По време на химиотерапия с платина:75 mgб в комбинация с дурвалумаб 1 500 mg и химиотерапия на основата на платина на всеки 3 седмици (21 дни) в продължение на4 цикъла (12 седмици).След химиотерапия с платина:Дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици и основана на хистология поддържаща терапия с пеметрекседв на всеки 4 седмици.Пета доза IMJUDO 75 mgг,д трябва да се приложи на седмица 16 заедно с доза 6 на дурвалумаб. | До максимално 5 дози. Пациентите може да получат по-малко от пет дози IMJUDO в комбинация с дурвалумаб1 500 mg и химиотерапия на основата на платина, ако има прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. |
a За IMJUDO, пациентите с ХЦК и телесно тегло 40 kg или по-малко трябва да получават доза въз основа на теглото, еквивалентна на 4 mg/kg IMJUDO, докато теглото се повиши над 40 kg. За дурвалумаб, пациентите с телесно тегло 30 kg или по-малко трябва да получават доза въз основа на теглото, еквивалентна на 20 mg/kg дурвалумаб, докато теглото се повиши над 30 kg.
б За IMJUDO, пациентите с метастатичен НДРБД с телесно тегло 34 kg или по-малко трябва да
получават доза, съобразена с теглото, еквивалентна на 1 mg/kg IMJUDO, докато теглото се повиши до над 34 kg. За дурвалумаб, пациентите с телесно тегло 30 kg или по-малко трябва да получават доза, съобразена с теглото, еквивалентна на дурвалумаб 20 mg/kg, докато теглото се повиши до над 30 kg
в Обмислете поддържащо приложение на пеметрексед при пациенти с несквамозни тумори, които получават лечение с пеметрексед и карбоплатин/цисплатин по време на етапа на химиотерапия на основата на платина.
г В случай на отлагане на дозата(ите) може да се приложи пета доза IMJUDO след Седмица 16 заедно с дурвалумаб.
д Ако пациентите получават по-малко от 4 цикъла химиотерапия на основата на платина, останалите цикли от лечението с IMJUDO (до общо 5), заедно с дурвалумаб, трябва да се приложат по време на фазата след химиотерапията с платина.
Не се препоръчва повишаване или понижаване на дозата по време на лечение с IMJUDO в комбинация с дурвалумаб. Възможно е да се наложи отлагане или преустановяване на приложението въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост.
Указанията за овладяване на имуносвързани нежелани реакции са описани в Таблица 2 (за справка вж. точка 4.4, за допълнителни препоръки относно овладяване, наблюдение и информация за оценката). Вижте също КХП на дурвалумаб.
Таблица 2. Изменения на терапията с IMJUDO в комбинация с дурвалумаб
| Нежелани реакции | Тежестa | Изменение на лечението |
| Имуносвързан пневмонит/интерстициална белодробна болест | Степен 2 | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 3 или 4 | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързан хепатит | ALT или AST> 3 - ≤ 5 x ГГН или общ билирубин > 1,5 - ≤ 3 x ГГН | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| ALT или AST> 5 - ≤ 10 x ГГН | Отлагане на прилагането на дурвалумаб и трайно преустановяване на IMJUDO(когато е подходящо) | |
| Едновременно ALT или AST > 3 x ГГН и общ билирубин > 2 x ГГНв | Трайно преустановяване | |
| ALT или AST > 10 x ГГНилиобщ билирубин > 3 x ГГН | ||
| Имуносвързан хепатит при ХЦК (или вторично туморно засягане на черния дроб с отклонения на изходните стойности)г | ALT или AST> 2,5 - ≤ 5 x BLV и≤ 20 x ГГН | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| ALT или AST > 5 - 7 x BLVи ≤ 20 x ГГН илиедновременно ALT или AST 2,5 - 5 x BLV и≤ 20 x ГГН и общ билирубин> 1.5 - < 2 x ГГНв | Отлагане на прилагането на дурвалумаб и трайно преустановяване на IMJUDO (когато е подходящо) | |
| ALT или AST > 7 x BLVили > 20 x ГГН, което настъпи първо,или билирубин > 3 x ГГН | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързан колит или диария | Степен 2 | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 3 или 4 | Трайно преустановяванед |
| Нежелани реакции | Тежестa | Изменение на лечението |
| Перфорация на червата | ВСЯКА степен | Трайно преустановяване |
| Имуносвързан хипертиреоидизъм, тиреоидит | Степен 2 - 4 | Oтлагане на прилагането на дозата до клинична стабилност |
| Имуносвързан хипотиреоидизъм | Степен 2 - 4 | Без промени |
| Имуносвързана надбъбречна недостатъчност или хипофизит/хипопитуитаризъм | Степен 2 - 4 | Oтлагане на прилагането на дозата до клинична стабилност |
| Имуносвързан захарен диабет тип 1 | Степен 2 - 4 | Без промени |
| Имуносвързан нефрит | Степен 2 със серумен креатинин >1,5-3x (ГГН или изходното ниво) | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 3 със серумен креатинин >3 x изходното ниво или >3-6 x ГГН; Степен 4 със серумен креатинин >6 x ГГН | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързан обрив или дерматит (включително пемфигоид) | Степен 2 за > 1 седмицаили степен 3 | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 4 | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързан миокардит | Степен 2 - 4 | Трайно преустановяване |
| Имуносвързан миозит/полимиозит/ рабдомиолиза | Степен 2 или 3 | Oтлагане на прилагането на дозатаб,е |
| Степен 4 | Трайно преустановяване | |
| Реакции, свързани с инфузията | Степен 1 или 2 | Преустановяване или забавяне на скоростта на инфузията |
| Нежелани реакции | Тежестa | Изменение на лечението |
| Степен 3 или 4 | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързана миастения гравис | Степен 2 - 4 | Трайно преустановяване |
| Имуносвързан трансверзален миелит | Всяка степен | Трайно преустановяване |
| Имуносвързан менингит | Степен 2 | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 3 или 4 | Трайно преустановяване | |
| Имуносвързан енцефалит | Степен 2 - 4 | Трайно преустановяване |
| Имуносвързан синдром на Guillain-Barre | Степен 2 - 4 | Трайно преустановяване |
| Други имуносвързани нежелани реакцииж | Степен 2 или 3 | Oтлагане на прилагането на дозатаб |
| Степен 4 | Трайно преустановяване | |
| Нежелани реакции, несвързани с имунната система | Степен 2 и 3 | Oтлагане на прилагането надозата до степен ≤1 или връщане към изходно ниво |
| Степен 4 | Трайно преустановяванез |
a Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events), версия 4.03. ALT: аланин аминотрансфераза; AST: аспартат аминотрансфераза; ГГН: горна граница на нормата; BLV: изходна стойност.
б След отлагане на лечението приемът на IMJUDO и/или дурвалумаб може да бъде възобновен в рамките на 12 седмици, ако нежеланите реакции са се подобрили до степен ≤ 1 и дозата на кортикостероида е намалена до ≤ 10 mg преднизон или еквивалент на ден. IMJUDO и дурвалумаб трябва да бъдат трайно преустановени при рецидивиращи нежелани реакции от степен 3, както е приложимо.
в При пациенти с алтернативна причина следвайте препоръките при повишаване на AST или ALT без едновременно повишаване на билирубина.
г Ако на изходно ниво при пациенти със засягане на черния дроб стойностите на AST и ALT са по-малки или равни на ГГН, спрете или окончателно преустановете приложението на дурвалумаб въз основа на препоръките за хепатит без засягане на черния дроб.
д Трайно прекратете IMJUDO при степен 3; въпреки това лечението с дурвалумаб може да се възобнови след отшумяване на събитието.
е Трайно прекратете IMJUDO и дурвалумаб, ако нежеланата реакция не отшуми до степен ≤ 1 в рамките на 30 дни или ако има признаци на респираторна недостатъчност.
ж Включва имунна тромбоцитопения, панкреатит, неинфекциозен цистит, имуносвързан артрит, увеит и ревматична полимиалгия.
з С изключение на лабораторни отклонения степен 4, при които решението за преустановяване на
лечението трябва да се основава на придружаващите клинични признаци/симптоми и на клинична преценка.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥65-годишна възраст) (вж. точка 5.2). Данните при пациенти на възраст 75 и повече години с метастатичен НДРБД са ограничени (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата на IMJUDO при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане са твърде ограничени, за да се направят заключения при тази популация (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата на IMJUDO при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. IMJUDO не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на IMJUDO при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени по отношение на ХЦК и НДРБД. Липсват данни. Извън неговите разрешени показания IMJUDO в комбинация с дурвалумаб е проучван при деца на възраст от 1 до
17 години с невробластом, солиден тумор и сарком, но резултатите от проучването не позволяват да се заключи, че ползите от такава употреба превишават рисковете. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2.
Начин на приложение
IMJUDO е предназначен за интравенозно приложение, прилага се като интравенозна инфузия след разреждане в продължение на 1 час (вж. точка 6.6).
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб
За напреднал или неоперабилен ХЦК, когато IMJUDO се прилага в комбинация с дурвалумаб, приложете IMJUDO като отделни интравенозни инфузии преди дурвалумаб в същия ден. Вижте КХП за информация относно приложението на дурвалумаб.
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина
За НДРБД, когато IMJUDO се прилага в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина, първо се прилага IMJUDO, след това дурвалумаб и след това химиотерапия на основата на платина в деня на приложението.
Когато IMJUDO се прилага като пета доза в комбинация с дурвалумаб и поддържаща терапия с пеметрексед на седмица 16, първо се прилага IMJUDO, последван от дурвалумаб и след това поддържаща терапия с пеметрексед в деня на приложението.
IMJUDO, дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина се прилагат като отделни интравенозни инфузии. IMJUDO и дурвалумаб се прилагат поотделно в продължение на 1 час. За информация относно приложението на химиотерапия на основата на платина вижте КХП. За информация относно приложението на поддържаща терапия с пеметрексед вижте КХП. Трябва да се използват отделни инфузионни сакове и филтри за всяка инфузия.
По време на цикъл 1 IMJUDO трябва да бъде последван от дурвалумаб, като вливането трябва да започне приблизително 1 час (максимум 2 часа) след края на инфузията на IMJUDO. Инфузията на химиотерапия на основата на платина трябва да започне приблизително 1 час
(максимум 2 часа) след края на инфузията на дурвалумаб. Ако по време на цикъл 1 няма клинично значими проблеми, то по преценка на лекаря, следващите цикли на прилагане на дурвалумаб може да започнат непосредствено след IMJUDO и периодът от време между края на инфузията на дурвалумаб и началото на химиотерапията може да се намали до 30 минути.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Вижте точка 4.2, таблица 2 за препоръчителни изменения на лечението. При съмнение за имуно- медиирани нежелани реакции, трябва да се направи подходяща оценка, за да се потвърди етиология или изключат алтернативни етиологии. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция приложението на IMJUDO в комбинация с дурвалумаб трябва да се спре и да се приложат кортикостероиди. При подобрение до ≤ степен 1 трябва да се започне намаляване на дозата на кортикостероида, което да продължи най-малко 1 месец. Обмислете увеличаванe на дозата на кортикостероидите и/или използване на допълнителни системни имуносупресанти, ако е налице влошаване или няма подобрение.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Имуносвързан пневмонит
При пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, възниква имуносвързан пневмонит или интерстициална белодробна болест, определена като изискваща употреба на системни кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на пневмонит. Съмнението за пневмонит трябва да се потвърдят с рентгенографско изследване, да се изключи друга инфекциозна и свързана със заболяването етиология и да се лекуват съгласно препоръките в точка 4.2. При събития степен 2 трябва да се започне преднизон с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от намаляване на дозата. При събития степен 3 или 4 трябва да се започне метилпреднизолон с първоначална доза 2–4 mg/kg/ден или еквивалент, последвано от намаляване на дозата.
Имуносвързан хепатит
Имуносвързан хепатит, дефиниран като изискващ употреба на системни кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология, възниква при пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8). Проследявайте нивата на аланин аминотрансферазата, аспартат аминотрансферазата, общия билирубин и алкалната фосфатаза преди започване на лечението и преди всяка последваща инфузия. Трябва да се има предвид допълнително наблюдение въз основа на клиничната оценка. Имуносвързаният хепатит трябва да се лекува съгласно препоръките в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата, отнася се за всички степени.
Имуносвързан колит
Имуносвързан колит или диария, дефинирани като изискващи употреба на системни кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология, възникват при пациенти, получавали
тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8). При пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб, се съобщава за чревна перфорация и перфорация на дебелото черво. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на колит/диария и чревна перфорация и да се лекуват, както е препоръчано в точка
4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване при степен 2–4. Консултирайте се незабавно с хирург при съмнение за каквато и да е степен на перфорация на червата.
Имуносвързани ендокринопатии
Имуносвързан хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и тиреоидит
Имуносвързан хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и тиреоидит възникват при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, като хипотиреоидизъм може да последва хипертиреоидизъм (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за отклонения в изследванията на функцията на щитовидната жлеза преди и периодично по време на лечението и както е показано въз основа на клиничната оценка.
Имуносвързаният хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм и тиреоидит трябва да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. При имуномедииран хипотиреоидизъм започнете заместителна терапия с тиреоиден хормон, както е клинично показано при степен 2-4. При имуномедииран хипертиреоидизъм/тиреоидит трябва да се приложи симптоматично лечение при степен 2-4.
Имуносвързана надбъбречна недостатъчност
При пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, възниква имуносвързана надбъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за клинични признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност. При симптоматична надбъбречна недостатъчност пациентите трябва да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата и хормонално заместване, както е клинично показано при степен 2-4.
Имуносвързан захарен диабет тип 1
Имуносвързан захарен диабет тип 1, който може да се прояви първо като диабетна кетоацидоза, която може да бъде летална, ако не се открие рано, възниква при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за клинични признаци и симптоми на захарен диабет тип
1. При симптоматичен захарен диабет тип 1 пациентите трябва да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Може да се започне лечение с инсулин, както е клинично показано при степен 2-4.
Имуносвързан хипофизит/хипопитуитаризъм
При пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, възниква имуномедииран хипофизит или хипопитуитаризъм (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за клинични признаци и симптоми на хипофизит или хипопитуитаризъм. При симптоматичен хипофизит или хипопитуитаризъм пациентите трябва да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата и хормонално заместване, както е клинично показано при степен 2-4.
Имуносвързан нефрит
При пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, възниква имуносвързан нефрит, определен като изискващ употреба на системни
кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват за отклонения в изследванията на бъбречната функция преди и периодично по време на лечението и да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата при степен 2-4.
Имуносвързан обрив
При пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, се наблюдава имуносвързан обрив или дерматит (включително пемфигоид), определен като изискващ употреба на системни кортикостероиди и без ясна алтернативна етиология (вж. точка 4.8). При пациенти, лекувани с инхибитори на PD-1 и инхибитори на CTLA-4, се съобщават събития на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на обрив или дерматит и да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата при степен 2 > 1 седмица или степен 3 и 4.
Имуносвързан миокардит
Имуносвързан миокардит, който може да бъде летален, възниква при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на имуносвързан миокардит и да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 2–4 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата при степен 2–4. Ако няма подобрение в рамките на 2 до 3 дни въпреки кортикостероидите, своевременно започнете допълнителна имуносупресивна терапия. При отшумяване (степен 0) трябва да се започне намаляване на дозата на кортикостероида, което да продължи най-малко 1 месец.
Имуносвързан панкреатит
Имуносвързан панкреатит възниква при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на имуносвързан панкреатит и да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2.
Други имуносвързани нежелани реакции
Като се има предвид механизмът на действие на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб, може да се появят и други потенциални имуносвързани нежелани реакции. При пациенти, лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб или с дурвалумаб и химиотерапия, се наблюдават следните имуносвързани нежелани реакции: миастения гравис, трансверзален миелит, миозит, полимиозит, рабдомиолиза, менингит, енцефалит, синдром на Guillain-Barré, имунна тромбоцитопения, неинфекциозен цистит, имуносвързан артрит, увеит и ревматична полимиалгия (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми и да се лекуват, както е препоръчано в точка 4.2. Кортикостероиди трябва да се прилагат с първоначална доза 1–2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване на дозата при степен 2–4.
Реакции, свързани с инфузията
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията. Съобщават се тежки реакции, свързани с инфузията, при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (вж. точка 4.8). Свързаните с инфузията реакции трябва да се овладяват, както е препоръчано в точка 4.2. При тежест степен 1 или 2, може да се обмисли използването на лекарства за премедикация за профилактика на последващи реакции,
свързани с инфузията. При степен 3 или 4, овладейте тежките реакции, свързани с инфузията, според стандарта на лечебното заведение, подходящите ръководства, приложими в клиничната практика и/или указанията на общността.
Специфична за заболяването предпазна мярка
Метастатичен НДРБД
Има ограничени данни при пациенти в старческа възраст (≥ 75 години), лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина (вж. точки 4.8 и 5.1). Препоръчва се на индивидуална основа внимателно да се обмисли потенциалното съотношение полза/риск на тази схема.
Пациенти, изключени от клиничните проучвания
Авансирал или неоперабилен ХЦК
От клиничните проучвания са изключени пациенти със: скор B или C по Child-Pugh, тромбоза на главната портална вена, чернодробна трансплантация, неконтролирана хипертония, анамнеза за или настоящи мозъчни метастази, компресия на гръбначния мозък, коинфекция с вирусен хепатит В и хепатит С, активно или предишно документирано гастроинтестинално (ГИ) кървене в рамките на 12 месеца, асцит, изискващ немедикаментозна интервенция в рамките на 6 месеца, чернодробна енцефалопатия в рамките на 12 месеца преди началото на лечението, активни или предишни документирани автоимунни или възпалителни нарушения. При липса на данни тремелимумаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателно обмисляне на съотношението потенциална полза/риск на индивидуална основа.
Метастатичен НДРБД
От клиничните проучвания са изключени пациенти със следните заболявания: активно или предходно документирано автоимунно заболяване, активни и/или нелекувани мозъчни метастази, анамнеза за имунен дефицит, прилагане на системна имуносупресия в рамките на 14 дни преди началото на лечението с тремелимумаб или дурвалумаб с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди (< 10 mg/ден преднизон или еквивалент), неконтролирано интеркурентно заболяване, активна туберкулоза или хепатит В или С или HIV инфекция или пациенти, получили жива атенюирана ваксина в рамките на 30 дни преди или след началото на приложението на тремелимумаб или дурвалумаб. При липса на данни тремелимумаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателно обмисляне на потенциалното съотношение полза/риск на индивидуална основа.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори преди започване на лечението с тремелимумаб, с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди (≤ 10 mg/ден преднизон или еквивалент), не се препоръчва поради потенциалната им намеса във фармакодинамичното действие и ефикасност на тремелимумаб. Системни кортикостероиди или други имуносупресори обаче може да се използват след започване на приема на тремелимумаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции (вж. точка 4.4).
Не са провеждани официални фармакокинетични (ФК) проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с тремелимумаб. Тъй като основните пътища за елиминиране на
тремелимумаб са катаболизъм на протеините чрез ретикулоендотелната система или таргет- медиирана диспозиция, не се очакват метаболитни взаимодействия от типа лекарство- лекарство. ФК лекарствени взаимодействия между тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина са оценени в проучването POSEIDON и при съпътстващо лечение не показват клинично значими ФК взаимодействия между тремелимумаб, дурвалумаб, nab-паклитаксел, гемцитабин, пеметрексед, карбоплатин или цисплатин.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с тремелимумаб и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза тремелимумаб.
Бременност
Липсват данни от употребата на тремелимумаб при бременни жени. Въз основа на механизма си на действие и преминаването на човешкия IgG2 през плацентарната бариера, тремелимумаб има потенциал да повлияе на поддържането на бременността и може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Проучвания при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). IMJUDO не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза.
Кърмене
Няма информация за наличието на тремелимумаб в кърмата, за абсорбцията и ефектите върху кърмачето, както и за ефектите върху образуването на кърма. Човешкият IgG2 се екскретира в кърмата. Не може, обаче да се изключи потенциален риск за кърменото дете Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с IMJUDO и най-малко 3 месеца след последната доза.
Фертилитет
Няма данни за потенциалните ефекти на тремелимумаб върху фертилитета при хора или животни. При проучвания за токсичност при многократно прилагане обаче е наблюдавана инфилтрация на мононуклеарни клетки в простатата и матката (вж. точка 5.3). Клиничното значение на тези находки за фертилитета не е известно.
Тремелимумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб
Безопасността на тремелимумаб 300 mg като единична доза в комбинация с дурвалумаб се основава на сборни данни при 462 пациенти с ХЦК от проучването HIMALAYA и от друго проучване при пациенти с ХЦК, Проучване 22. Най-често срещаните (> 10%) нежелани реакции са обрив (32,5%), сърбеж (25,5 %), диария (25,3 %), коремна болка (19,7 %), повишена аспартат аминотрансфераза/аланин аминотрансфераза (18,0 %), пирексия (13,9 %), хипотиреоидизъм
(13,0 %), кашлица/продуктивна кашлица (10,8 %) и периферен оток (10,4 %) (вж. Таблица 3).
Най-честите тежки (> 3%) нежелани реакции (NCI CTCAE степен ≥ 3) са повишена аспартат аминотрансфераза/повишена аланин аминотрансфераза (8,9%), повишена липаза (7,1%), повишена амилаза (4,3%) и диария (3,9%).
Най-честите (> 2%) сериозни нежелани реакции са колит (2,6%), диария (2,4%) и пневмония (2,2%).
Проучваното лечение е прекратено поради нежелани реакции при 6,5% от пациентите. Най- честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението, са хепатит (1,5 %) и повишена аспартат аминотрансфераза/повишена аланин аминотрансфераза (1,3 %).
IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия
Безопасността на тремелимумаб, прилаган в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия, се основава на данни при 330 пациенти с метастатичен НДРБД. Най-честите (> 10%) нежелани реакции са анемия (49,7%), гадене (41,5%), неутропения (41,2%), умора (36,1%), намален
апетит (28,2%), обрив (25,8%), тромбоцитопения (24,5%), диария (21,5%), левкопения (19,4%), запек (19,1%), повръщане (18,2%), повишена аспартат аминотрансфераза/повишена аланин аминотрансфераза (17,6%), пирексия (16,1%), инфекции на горните дихателни пътища (15,5%), пневмония (14,8%) , хипотиреоидизъм (13,3%), артралгия (12,4%), кашлица/продуктивна
кашлица (12,1%) и сърбеж (10,9%).
Най-честите (> 3%) тежки нежелани реакции (NCI CTCAE степен ≥ 3) са неутропения (23,9%), анемия (20,6%), пневмония (9,4%), тромбоцитопения (8,2%), левкопения (5,5%), умора (5,2%),
повишена липаза (3,9%), повишена амилаза (3,6%)
Най-честите (> 2%) сериозни нежелани реакции са пневмония (11,5%), анемия (5,5%), тромбоцитопения (3%), колит (2,4%), диария (2,4%), пирексия (2,4%) и фебрилна неутропения
(2,1%).
При 4,5% от пациентите лечението с тремелимумаб е преустановено поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на лечението, са пневмония (1,2 %) и колит (0,9 %).
Лечението с тремелимумаб е прекъснато поради нежелани реакции при 40,6% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до прекъсване на приложението, са неутропения (13,6%), тромбоцитопения (5,8%), левкопения (4,5%), диария (3,0%), пневмония (2,7%), повишена аспартат аминотрансфераза/повишена аланин аминотрансфераза (2,4%), умора (2,4%), повишена липаза (2,4%), колит (2,1%), хепатит (2,1%) и обрив (2,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Освен ако не е посочено друго, в таблица 3, е посочена честотата на нежеланите реакции (НЛР) при пациенти, лекувани с тремелимумаб 300 mg в комбинация с дурвалумаб в пула с ХЦК от 462 пациенти и с IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина в проучването POSEIDON, в което 330 пациенти са получили тремелимумаб. В проучването POSEIDON медианата на времето на експозиция на пациентите на тремелимумаб е 20 седмици.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас НЛР са представени по реда на намаляваща честота. Съответната категория по честота за всяка НЛР е определена като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко
групиране в зависимост от честотата НЛР са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3. Нежелани реакции при пациенти лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб
| Тремелимумаб 75 mg в комбинация с дурвалумаб ихимиотерапия на основата на платина | Тремелимумаб 300 mg в комбинация с дурвалумаб | |||||
| Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) | Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) | |||
| Инфекции и инфестации | ||||||
| Инфекции на горните дихателни пътищаa | Много чести | 15,5 | 0,6 | Чести | 8,4 | 0 |
| Пневмонияб | Много чести | 14,8 | 7,3 | Чести | 4,3 | 1,3 |
| Грип | Чести | 3,3 | 0 | Чести | 2,2 | 0 |
| Орална кандидоза | Чести | 2,4 | 0,3 | Нечести | 0,6 | 0 |
| Инфекции на зъбите и меките тъкани в устатав | Нечести | 0,6 | 0,3 | Чести | 1,3 | 0 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||||||
| Aнемия г | Много чести | 49,7 | 20,6 | |||
| Неутропения г,д | Много чести | 41,2 | 23,9 | |||
| Тромбоцитопения г,е | Много чести | 24,5 | 8,2 | |||
| Левкопения г,ж | Много чести | 19,4 | 5,5 | |||
| Фебрилна неутропения г | Чести | 3,0 | 2,1 | |||
| Панцитопения г | Чести | 1,8 | 0,6 | |||
| Имунна тромбоцитопения | Нечести | 0,3 | 0 | Нечести з | 0,3 | 0 |
| Нарушения на ендокринната система | ||||||
| Хипотиреоидизъми | Много чести | 13,3 | 0 | Много чести | 13,0 | 0 |
| Хипертиреоидизъмй | Чести | 6,7 | 0 | Чести | 9,5 | 0,2 |
| Надбъбречна недостатъчност | Чести | 2,1 | 0,6 | Чести | 1,3 | 0,2 |
| Хипопитуитаризъм/хипофизит | Чести | 1,5 | 0,3 | Нечести | 0,9 | 0 |
| Тиреоидитк | Чести | 1,2 | 0 | Чести | 1,7 | 0 |
| Безвкусен диабет | Нечести | 0,3 | 0,3 | Редки л | <0,1 | 0 |
| Захарен диабет тип 1 | Нечести | 0,3 | 0,3 | Нечести л | 0,3 | <0,1 |
| Нарушения на очите | ||||||
| Увеит Нечести 0,3 0 Редкил <0,1 0 | ||||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | ||||||
| Намален апетит г | Много чести | 28,2 | 1,5 | |||
| Нарушения на нервната система | ||||||
| Периферна невропатия г,м | Чести | 6,4 | 0 | |||
| Енцефалитн | Нечести | 0,6 | 0,6 | Редки л | <0,1 | 0 |
| Миастения гравис | Редки о | <0,1 | <0,1 | Нечести | 0,4 | 0 |
| Синдром на Guillain-Barré | Редки п | <0,1 | 0 | Редки п | <0,1 | 0 |
| Менингит | Редки о | 0,1 | 0 | Нечести | 0,2 | 0,2 |
| Трансверзален миелитр | С неизвестна честота | - | - | С неизвестна честота | - | - |
| Тремелимумаб 75 mg в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата наплатина | Тремелимумаб 300 mg в комбинация с дурвалумаб | |||||
| Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) | Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) | |||
| Сърдечни нарушения | ||||||
| Миокардитс | Нечести | 0,3 | 0 | Нечести | 0,4 | 0 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||||
| Кашлица/продуктив на кашлица | Много чести | 12,1 | 0 | Много чести | 10,8 | 0,2 |
| Пневмонитт | Чести | 4,2 | 1,2 | Чести | 2,4 | 0,2 |
| Дисфония | Чести | 2,4 | 0 | Нечести | 0,9 | 0 |
| Интерстициална белодробна болест | Нечести | 0,6 | 0 | Нечести | 0,2 | 0 |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||||
| Гаденег | Много чести | 41,5 | 1,8 | |||
| Диария | Много чести | 21,5 | 1,5 | Много чести | 25,3 | 3,9 |
| Запекг | Много чести | 19,1 | 0 | |||
| Повръщанег | Много чести | 18,2 | 1,2 | |||
| Стоматитг,у | Чести | 9,7 | 0 | |||
| Повишена амилаза | Чести о | 8,5 | 3,6 | Чести | 8,9 | 4,3 |
| Коремна болкаф | Чести | 7,3 | 0 | Много чести | 19,7 | 2,2 |
| Повишена липаза | Чести о | 6,4 | 3,9 | Чести | 10,0 | 7,1 |
| Колитх | Чести | 5,5 | 2,1 | Чести | 3,5 | 2,6 |
| Панкреатитц | Чести | 2,1 | 0,3 | Чести | 1,3 | 0,6 |
| Чревна перфорация | Редки п | <0,1 | <0,1 | Редки п | <0,1 | <0,1 |
| Перфорация на дебелото черво | Нечести п | 0,1 | <0,1 | Нечестип | 0,1 | <0,1 |
| Цьолиакия | Редки п | 0,03 | 0,03 | Редки п | 0,03 | 0,03 |
| Хепатобилиарни нарушения | ||||||
| Повишена аспартат аминотрансфераза / повишена аланинаминотрансферазач | Много чести | 17,6 | 2,1 | Много чести | 18,0 | 8,9 |
| Хепатитш | Чести | 3,9 | 0,9 | Чести | 5,0 | 1,7 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||||
| Алопецияг | Много чести | 10,0 | 0 | |||
| Обривщ | Много чести | 25,8 | 1,5 | Много чести | 32,5 | 3,0 |
| Сърбеж | Много чести | 10,9 | 0 | Много чести | 25,5 | 0 |
| Дерматитаа | Нечести | 0,6 | 0 | Чести | 1,3 | 0 |
| Нощни изпотявания | Нечести | 0,6 | 0 | Чести | 1,3 | 0 |
| Пемфигоид | Нечести | 0,3 | 0,3 | Нечести | 0,2 | 0 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||||||
| Артралгия | Много чести | 12,4 | 0,3 | |||
| Миалгия | Чести | 4,2 | 0 | Чести | 3,5 | 0,2 |
| Миозитбб | Нечести | 0,3 | 0,3 | Нечести | 0,6 | 0,2 |
| Полимиозитбб | Нечести | 0,3 | 0,3 | Нечести | 0,2 | 0,2 |
| Имуносвързан артрит | Нечестиo | 0,2 | 0 | Нечести | 0,6 | 0 |
| Ревматичнаполимиалгия | С неизвестначестотавв | - | - | Нечести | 0,6 | 0,2 |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||||||
| Повишен креатинин в кръвта | Чести | 6,4 | 0,3 | Чести | 4,5 | 0,4 |
| Дизурия | Чести | 1,5 | 0 | Чести | 1,5 | 0 |
| Нефритгг | Нечести | 0,6 | 0 | Нечести | 0,6 | 0,4 |
| Неинфекциозен цистит | Нечести | 0,3 | 0 | Редкил | <0,1 | 0 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||||
| Умораг | Много чести | 36,1 | 5,2 | |||
| Пирексия | Много чести | 16,1 | 0 | Много чести | 13,9 | 0,2 |
| Периферен отокдд | Чести | 8,5 | 0 | Много чести | 10,4 | 0,4 |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||||||
| Реакция, свързана с инфузиятаее | Чести | 3,9 | 0,3 | Чести | 1,3 | 0 |
a Включва ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синузит, тонзилит, трахеобронхит и инфекция на горните дихателни пътища.
б Включва пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, пневмония и бактериална пневмония.
в Включва периодонтит, зъбен пулпит, зъбен абсцес и зъбна инфекция.
г Нежеланата реакция се отнася само за НЛР при химиотерапия в проучването POSEIDON.
д Включва неутропения и намален брой неутрофили.
е Включва намален брой тромбоцити и тромбоцитопения.
ж Включва левкопения и намален брой бели кръвни клетки.
з Съобщава се в проучвания извън пула с ХЦК. Честотата се основава на проучването POSEIDON.
и Включва повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта, хипотиреоидизъм и имуносвързан хипотиреоидизъм.
й Включва понижен тиреостимулиращ хормон в кръвта и хипертиреоидизъм.
к Включва автоимунен тиреоидит, имуносвързан тиреоидит, тиреоидит и субакутен тиреоидит.
л Съобщава се в проучвания извън пула с ХЦК. Честотата се основава на сборни данни от пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб.
м Включва периферна невропатия, парестезия и периферна сензорна невропатия.
н Включва енцефалит и автоимунен енцефалит.
о Съобщава се в проучвания извън проучването POSEIDON. Честотата се основава на сборни данни от пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб.
п Съобщава се в проучвания извън проучването POSEIDON и пула с ХЦК. Честотата се основава на сборни данни от пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб.
р Съобщава се в проучвания извън проучването POSEIDON и пула с ХЦК.
с Включва автоимунен миокардит.
т Включва имуномедииран пневмонит и пневмонит.
у Включва възпаление на лигавиците и стоматит.
ф Включва болка в корема, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и болка в хълбока.
х Включва колит, ентерит и ентероколит.
ц Включва автоимунен панкреатит, панкреатит и остър панкреатит.
ч Включва повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими и повишени трансаминази.
ш Включва автоимунен хепатит, хепатит, хепатоцелуларно увреждане, хепатотоксичност, остър хепатит и имуномедииран хепатит.
щ Включва екзема, еритем, обрив, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, сърбящ обрив и пустулозен обрив.
аа Включва дерматит и имуномедииран дерматит.
бб Включва рабдомиолиза, миозит и полимиозит.
вв Нежеланата реакция не е наблюдавана в проучването POSEIDON, но е съобщена при пациенти, лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб, в клинични проучвания извън базата данни на POSEIDON.
гг Включва автоимунен нефрит и имуномедииран нефрит.
дд Включва периферен оток и периферно подуване.
ее Включва реакция, свързана с инфузията, и уртикария.
Описание на избрани нежелани реакции
Тремелимумаб се свързва с имуносвързани нежелани реакции. Повечето от тях, включително тежките реакции, отшумяват след започване на подходящо медикаментозно лечение или спиране на тремелимумаб. Данните за следните имуносвързани нежелани реакции се основават на 2 280 пациенти от девет проучвания, върху множество видове тумори, които са получавали тремелимумаб 75 mg на всеки 4 седмици или 1 mg/kg на всеки 4 седмици в комбинация с дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици, 20 mg/kg на всеки 4 седмици или 10 mg/kg на всеки
2 седмици. Данните от комбинираната база данни за безопасност изключват проучването POSEIDON (и пациенти лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина). Повече информация за значимите нежелани реакции на тремелимумаб, когато се прилага в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина, се представят, ако са отбелязани клинично значими разлики в сравнение с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб.
Данните по-долу също отразяват информацията за значими нежелани реакции на тремелимумаб 300 mg в комбинация с дурвалумаб в пула с ХЦК (n=462).
Указанията за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.
Имуносвързан пневмонит
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб прилаган в комбинация с дурвалумаб (n==2 280), имуносвързан пневмонит възниква при 86 (3,8%) пациенти, включително степен 3 при 30 (1,3%) пациенти, степен 4 при 1 (< 0,1%) пациент и степен 5 (летален) при 7 (0,3%) пациенти. Медианата на времето до началото е 57 дни (диапазон: 8 - 912 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 79 от 86-те пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Седем пациенти са получили и други имуносупресори. При 39 пациенти лечението е преустановено. Реакцията е отзвучала при 51 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан пневмонит възниква при 6 (1,3%) пациенти, включително степен 3 при 1 (0,2%) пациент и степен 5 (летален) при 1 (0,2%) пациент. Медианата на времето до началото е 29 дни (диапазон: 5-774 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 5 от 6-имата пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Един пациент е получил и други имуносупресори. Лечението е преустановено при 2 пациенти. Реакцията е отзвучала при 3 пациенти.
Имуносвързан хепатит
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан хепатит възниква при 80 (3,5%) пациенти, включително степен 3 при
48 (2,1%) пациенти, степен 4 при 8 (0,4%) пациенти и степен 5 (летален) при 2 (< 0,1%) пациенти. Медианата на времето до началото е 36 дни (диапазон: 1 - 533 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 68 от 80-те пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Осем пациенти са получили и други имуносупресори. Лечението е преустановено при 27 пациенти. Реакцията е отзвучала при 47 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан хепатит възниква при 34 (7,4%) пациенти, включително степен 3 при 20 (4,3%) пациенти, степен 4 при 1 (0,2%) пациент и степен 5 (летален) при 3 (< 0,6%) пациенти. Медианата на времето до началото е 29 дни (диапазон: 13-313 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 32 от 34-мата пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден).
Деветима пациенти са получили и други имуносупресори. Лечението е преустановено при 10 пациенти. Реакцията е отзвучала при 13 пациенти.
Имуносвързан колит
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан колит или диария възникват при 167 (7,3%) пациенти, включително степен 3 при 76 (3,3%) пациенти и степен 4 при 3 (0,1%) пациенти. Медианата на времето до началото е 57 дни (диапазон: 3 - 906 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 151 от 167-те пациенти са получили лечение с високи дози
кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Двадесет и двама пациенти са получили и други имуносупресори. Лечението е преустановено при 54 пациенти. Реакцията е отзвучала при 141 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан колит или диария възникват при 31 (6,7%) пациенти, включително степен 3 при 17 (3,7%) пациенти. Медианата на времето до началото е 23 дни (диапазон: 2-479 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 28 от 31 пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Четирима пациенти са получили и други имуносупресори. Лечението е преустановено при 5 пациенти. Реакцията е отзвучала при 29 пациенти.
Чревна перфорация е наблюдавана при пациенти, получаващи тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (рядко), в проучвания извън пула с ХЦК.
Имуносвързани ендокринопатии
Имуносвързан хипотиреоидизъм
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан хипотиреоидизъм възниква при 209 (9,2%) пациенти, включително степен 3 при 6 (0,3%) пациенти. Медианата на времето до началото е 85 дни (диапазон:
1-624 дни). Тринадесет пациенти са получили системни кортикостероиди, а 8 от тях са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Лечението е преустановено при 3 пациенти. Реакцията е отзвучала при 52 пациенти.
Имуносвързаният хипотиреоидизъм е предшестван от имуносвързан хипертиреоидизъм при 25 пациенти или имуносвързан тиреоидит при 2 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан хипотиреоидизъм възниква при 46 (10,0%) пациенти. Медианата на времето до началото е 85 дни (диапазон: 26-763 дни). Един пациент е получил лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Всички пациенти са имали нужда от друго лечение, включително хормонозаместителна терапия. Реакцията е отзвучала при 6 пациенти. Имуносвързаният хипотиреоидизъм е предшестван от имуносвързан хипертиреоидизъм при 4 пациенти.
Имуносвързан хипертиреоидизъм
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан хипертиреоидизъм възниква при 62 (2,7%) пациенти, включително степен 3 при 5 (0,2%) пациенти. Медианата на времето до началото е 33 дни (диапазон: 4 - 176 дни). Осемнадесет пациенти са получили системни кортикостероиди, а 11 от тях са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден).
Петдесет и трима пациенти са имали нужда от друга терапия (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, калциев антагонист или бета-блокер), eдин пациент е прекратил лечението поради хипертиреоидизъм. Реакцията е отзвучала при 47 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан хипертиреоидизъм възниква при 21 (4,5%) пациенти, включително степен 3 при 1 (0,2%) пациент. Медианата на времето до началото е 30 дни (диапазон: 13-60 дни). Четирима пациенти са получили системни кортикостероиди, като
всичките са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Двадесет пациенти са се нуждаели от друга терапия (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, калциев антагонист или бета-блокер). Един пациент е преустановил лечението поради хипертиреоидизъм. Реакцията е отзвучала при 17 пациенти.
Имуносвързан тиреоидит
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб
(n=2 280) имуносвързан тиреоидит възниква при 15 (0,7%) пациенти, включително степен 3 при 1 (< 0,1%) пациент. Медианата на времето до началото е 57 дни (диапазон: 22 - 141 дни).
Петима пациенти са получили системни кортикостероиди, а 2 от тях са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Тринадесет пациенти са имали нужда от друга терапия, включително хормонозаместителна терапия, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, калциев антагонист или бета-блокер. Нито един пациенти не е прекъснал лечението поради имуносвързан тиреоидит. Реакцията е отзвучала при 5 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан тиреоидит възниква при 6 (1,3%) пациенти. Медианата на времето до началото е 56 дни (диапазон: 7-84 дни). Двама пациенти са получили системни кортикостероиди, а 1 от двамата пациенти е получил лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Всички пациенти са имали нужда от друга терапия, включително хормонозаместителна терапия. Реакцията е отзвучала при 2 пациенти.
Имуносвързана надбъбречна недостатъчност
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързана надбъбречна недостатъчност възниква при 33 (1,4%) пациенти,
включително степен 3 при 16 (0,7%) пациенти и степен 4 при 1 (< 0,1%) пациент. Медианата на времето до началото е 105 дни (диапазон: 20-428 дни). Тридесет и двама пациенти са получили системни кортикостероиди, а 10 от тях са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Лечението е преустановено при един пациент. Реакцията е отзвучала при 11 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързана надбъбречна недостатъчност възниква при 6 (1,3%) пациенти, включително степен 3 при 1 (0,2%) пациент. Медианата на времето до началото е 64 дни (диапазон: 43-504 дни). Всички пациенти са получили високи дози системни кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Реакцията е отзвучала при 2 пациенти.
Имуносвързан захарен диабет тип 1
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан захарен диабет тип 1 възниква при 6 (0,3%) пациенти, включително
степен 3 при 1 (< 0,1%) пациент и степен 4 при 2 (< 0,1%) пациенти. Медианата на времето до началото е 58 дни (диапазон: 7 - 220 дни). Всички пациенти са имали нужда от инсулин. При 1 пациент лечението е преустановено. Реакцията е отзвучала при 1 пациент.
Имуносвързан захарен диабет тип 1 е наблюдаван при пациенти, получавали тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (нечести) в проучвания извън пула с ХЦК.
Имуносвързан хипофизит/хипопитуитаризъм
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан хипофизит/хипопитуитаризъм възниква при 16 (0,7%) пациенти,
включително степен 3 при 8 (0,4%) пациенти. Медианата на времето до началото на събитията е 123 дни (диапазон: 63 - 388 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 8 от 16-те пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Четирима пациенти са имали нужда и от ендокринна терапия.
Лечението е преустановено при 2 пациенти. Реакцията е отзвучала при 7 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан хипофизит/хипопитуитаризъм възниква при 5 (1,1%) пациенти. Медианата на времето до настъпването на събитията е 149 дни (диапазон: 27-242 дни). Четирима пациенти са получили системни кортикостероиди, а 1 от 4-мата пациенти е получил лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Трима пациенти са имали нужда и от ендокринна терапия. Реакцията е отзвучала при 2 пациенти.
Имуносвързан нефрит
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан нефрит възниква при 9 (0,4%) пациенти, включително степен 3 при 1 (< 0,1%) пациент. Медианата на времето до началото е 79 дни (диапазон: 39 - 183 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 7 пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Лечението е преустановено при 3 пациенти. Реакцията е отзвучала при 5 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан нефрит възниква при 4 (0,9%) пациенти, включително степен 3 при 2 (0,4%) пациенти. Медианата на времето до началото е 53 дни (диапазон: 26-242 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 3 от 4-мата пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Лечението е преустановено при 2 пациенти. Реакцията е отзвучала при 3 пациенти.
Имуносвързан обрив
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), имуносвързан обрив или дерматит (включително пемфигоид) възниква при 112 (4,9%) пациенти, включително степен 3 при 17 (0,7%) пациенти. Медианата на времето до началото е 35 дни (диапазон: 1 - 778 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, а 57 от 112-те пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (поне 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Лечението е преустановено при 10 пациенти.
Реакцията е отзвучала при 65 пациенти.
В пула с ХЦК (n=462), имуносвързан обрив или дерматит (включително пемфигоид) възниква при 26 (5,6%) пациенти, включително степен 3 при 9 (1,9%) пациенти и степен 4 при 1 (0,2%) пациент. Медианата на времето до началото е 25 дни (диапазон: 2-933 дни). Всички пациенти са получили системни кортикостероиди, като 14 от 26-мата пациенти са получили лечение с високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg преднизон или еквивалент на ден). Един пациент е получил други имуносупресори. Лечението е преустановено при 3 пациенти.
Реакцията е отзвучала при 19 пациенти.
Реакции, свързани с инфузията
В комбинираната база данни за безопасност на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб (n=2 280), реакции, свързани с инфузията, възникват при 45 (2,0%) пациенти, включително степен 3 при 2 (< 0,1%) пациенти. Не са наблюдавани събития степен 4 или 5.
Лабораторни отклонения
При пациенти, лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина в проучването POSEIDON (n=330), процентът на пациентите с лабораторни отклонения, при които е настъпила промяна от изходното ниво към степен 3 или 4, е както следва: 6,2 % за повишена аланин аминотрансфераза, 5,2 % за повишена аспартат аминотрансфераза, 4,0 % за повишен креатинин в кръвта, 9,4 % за повишена амилаза и 13,6 % за повишена липаза. Процентът на пациентите, при които се наблюдава промяна на TSH от изходното ниво, която е ≤ ГГН до > ГГН, е 24,8%, а промяна на TSH от изходното ниво, която е
≥ ДГН до < ДГН, е 32,9%.
Ефекти на класа инхибитори на имунната контролна точка
По време на лечение с други инхибитори на имунната контролна точка са съобщени случаи на поява на следните нежелани реакции, които могат да възникнат и по време на лечение с тремелимумаб: панкреасна екзокринна недостатъчност.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. Имуногенността на тремелимумаб се основава на обобщени данни при 2 075 пациенти, които са лекувани с тремелимумаб 75 mg или 1 mg/kg и са оценени за наличие на антилекарствени антитела (АЛА). Двеста петдесет и двама пациенти (12,1 %) са дали положителен резултат за наличие на АЛА, възникнали в хода на лечението. Неутрализиращи антитела срещу тремелимумаб се откриват при 10,0% (208/2075) от пациентите. Наличието на АЛА не повлиява фармакокинетиката на тремелимумаб и няма видим ефект върху безопасността.
В проучването HIMALAYA от 182 пациенти, лекувани с тремелимумаб 300 mg единична доза в комбинация с дурвалумаб и подлежащи на оценка за наличие на АЛА срещу тремелимумаб, 20 (11,0 %) пациенти показват положителен резултат за АЛА, възникнали в хода на лечението.
Неутрализиращи антитела срещу тремелимумаб са открити при 4,4% (8/182) от пациентите. Наличието на АЛА не оказва видим ефект върху фармакокинетиката или безопасността.
В проучването POSEIDON от 278 пациенти, лекувани с тремелимумаб 75 mg в комбинация с дурвалумаб 1 500 mg на всеки 3 седмици и химиотерапия на основата на платина и подлежащи на оценка за наличие на АЛА, 38 (13,7 %) пациенти показват положителен резултат за АЛА, възникнали в хода на лечението. Неутрализиращи антитела срещу тремелимумаб са открити при 11,2% (31/278) от пациентите. Наличието на АЛА не оказва видим ефект върху фармакокинетиката или безопасността.
Старческа възраст
Данните при пациенти с ХЦК на 75 или повече години са ограничени.
В проучването POSEIDON при пациенти, лекувани с тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина, се съобщават някои разлики по отношение на безопасността между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти.
Данните за безопасност при пациенти на 75 или повече години са ограничени до общо 74 пациенти. Наблюдава се по-висока честота на сериозни нежелани реакции и на преустановяване на което и да е от проучваните лечения поради нежелани реакции при 35 пациенти на възраст 75 или повече години, лекувани с тремелимумаб в комбинация с
дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина (съответно 45,7% и 28,6%), в сравнение с 39 пациенти на възраст 75 или повече години, които са получавали само химиотерапия на основата на платина (съответно 35,9% и 20,5%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - IMJUDO 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство. ATC код: L01FX20
Механизъм на действие
Свързаният с цитотоксичните Т лимфоцити антиген (CTLA-4) се експресира основно на повърхността на Т лимфоцитите. Взаимодействието на CTLA-4 с неговите лиганди, CD80 и CD86, ограничава активирането на ефекторните Т-клетки чрез редица потенциални механизми, но най-вече чрез ограничаване на костимулаторната сигнализация чрез CD28.
Тремелимумаб е селективно, изцяло човешко IgG2 антитяло, което блокира взаимодействието на CTLA-4 с CD80 и CD86, като по този начин засилва активирането и пролиферацията на Т- клетките, което води до увеличаване на Т-клетъчното разнообразие и засилване на противотуморната активност.
Комбинацията от тремелимумаб, инхибитор на CTLA-4, и дурвалумаб, инхибитор на PD-L1, води до подобрен противотуморен отговор при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб и хепатоцелуларен карцином.
Клинична ефикасност
ХЦК – проучване HIMALAYA
Ефикасността на IMJUDO 300 mg като единична доза в комбинация с дурвалумаб е оценена в проучването HIMALAYA - рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при пациенти с потвърден нХЦК, които не са получавали предишно системно лечение за ХЦК. В проучването са включени пациенти в стадий С или В (неподлежащи на локорегионална терапия) според класификацията на рак на черния дроб на клиниката в Барселона (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) и с клас А по скалата на Child-Pugh.
От проучването са изключени пациенти с метастази в мозъка или анамнеза за мозъчни метастази, коинфекция с вирусен хепатит В и хепатит С, активно или предишно документирано гастроинтестинално (ГИ) кървене в рамките на 12 месеца, асцит, изискващ немедикаментозна интервенция в рамките на 6 месеца, чернодробна енцефалопатия в рамките на 12 месеца преди началото на лечението, активни или предишни документирани автоимунни или възпалителни нарушения.
Включени са пациенти с варици на хранопровода, с изключение на тези с активно или предишно документирано ГИ кървене в рамките на 12 месеца преди включването в проучването.
Рандомизацията е стратифицирана по макроваскуларна инвазия (MVI) (да спрямо не), етиология на чернодробното заболяване (потвърден вирус на хепатит В спрямо потвърден вирус на хепатит С спрямо други) и функционален статус по ECOG (0 спрямо 1). В проучването HIMALAYA 1 171 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 за получаване на:
-
Дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици
-
IMJUDO 300 mg като единична доза + дурвалумаб 1 500 mg, последвано от дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици
-
Сорафениб 400 mg два пъти дневно
Оценката на тумора се извършва на всеки 8 седмици през първите 12 месеца, а след това на всеки 12 седмици. Оценките на преживяемостта се извършват всеки месец през първите
3 месеца след преустановяване на лечението, а след това на всеки 2 месеца.
Първичната крайна точка е общата преживяемост (ОП) за сравнение на IMJUDO 300 mg, като единична доза в комбинация с дурвалумаб, спрямо сорафениб. Вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от изследователя обективна степен на отговор (ORR) и продължителност на отговора (DoR) съгласно RECIST v1.1.
Демографските данни и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани между отделните рамена на проучването. Изходните демографски данни на общата изследвана популация са следните: мъже (83,7%), възраст < 65 години (50,4%), от бялата раса (44,6 %), азиатци (50,7 %), чернокожи или афроамериканци (1,7 %), друга раса (2,3 %), ФС по ECOG 0 (62,6 %), клас А по Child-Pugh (99,5 %), макроваскуларна инвазия (25,2 %), екстрахепатално разпространение (53,4 %), AFP на изходно ниво < 400 ng/ml (63,7 %), AFP на изходно ниво
≥ 400 ng/ml (34,5 %), вирусна етиология: хепатит В (30,6%), хепатит С (27,2%), неинфектирани (42,2%), оценими данни за PD-L1 (86,3%), позитивност за PD-L1 в туморната зона (TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [тест Ventana PD-L1 (SP263)].
Резултатите са представени в Таблица 4 и на Фигура 1.
Таблица 4. Резултати от проучването HIMALAYA на IMJUDO 300 mg с дурвалумаб спрямо сорафениб
| IMJUDO 300 mg +дурвалумаб (n= 393) | сорафениб (n= 389) | |
| Продължителност на проследяването | ||
| Медиана на проследяването (месеци)a | 33,2 | 32,2 |
| ОП | ||
| Брой смъртни случаи (%) | 262 (66,7) | 293 (75,3) |
| Медиана на ОП (месеци) | 16,4 | 13,8 |
| (95% CI) | (14,2; 19,6) | (12,3; 16,1) |
| HR (95% CI) | 0,78 (0,66; 0,92) | |
| p-стойностб | 0,0035 | |
| ПБП | ||
| Брой събития (%) | 335 (85,2) | 327 (84,1) |
| Медиана на ПБП (месеци) | 3,78 | 4,07 |
| (95% CI) | (3,68; 5,32) | (3,75; 5,49) |
| HR (95% CI) | 0,90 (0,77; 1,05) | |
| ORR | ||
| ORR n (%)в | 79 (20,1) | 20 (5,1) |
| Пълен отговор n (%) | 12 (3,1) | 0 |
| Частичен отговор n (%) | 67 (17,0) | 20 (5,1) |
| DoR | ||
| Медиана на DoR (месеци) | 22,3 | 18,4 |
a Изчислено с помощта на обратния метод на Kaplan-Meier (с обратен индикатор на цензуриране).
б Въз основа на алфа разходна функция на Lan-DeMets с граница тип O'Brien Fleming и действителния брой наблюдавани събития, границата за обявяване на статистическа значимост за IMJUDO 300 mg + дурвалумаб спрямо сорафениб е 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983).
в Потвърден обективен отговор. CI = доверителен интервал
| Медиана на ОП | (95% CI) | |
| IMJUDO 300 mg+ дурвалумаб | 16,4 | (14,2-19,6) |
| сорафениб | 13,8 | (12,3-16,1) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,78 (0,66, 0,92) | |
Фигура. 1 Криви на ОП по Kaplan-Meier
Вероятност за обща преживяемост
IMJUDO 300 mg + d
сорафениб
IMJUDO 300 mg + d
сорафениб Цензурирано
Време от рандомизацията (месеци)
НДРБД – проучване POSEIDON
Целта на проучването POSEIDON е да оцени ефикасността на дурвалумаб със или без IMJUDO в комбинация с химиотерапия на основата на платина. POSEIDON е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при 1 013 пациенти с метастатичен НДРБД без сенсибилизираща мутация на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) или геномни туморни аберации на анапластичната лимфомна киназа (ALK). Пациенти с хистологично или цитологично документиран метастатичен НДРБД са подходящи за включване в проучването.
Пациентите нямат предшестваща химиотерапия или друга системна терапия за метастатичен НДРБД. Преди рандомизацията пациентите имат PD-L1 статус на тумора, потвърден с помощта на теста Ventana PD-L1 (SP263). При включването пациентите имат функционален статус по Световната здравна организация (СЗО)/Европейската кооперативна онкологична група (ECOG) 0 или 1.
От проучването са изключени пациенти с активно или предшестващо документирано автоимунно заболяване, активни и/или нелекувани мозъчни метастази, анамнеза за имунодефицит, прилагане на системна имуносупресия в рамките на 14 дни преди започване на лечение с IMJUDO или дурвалумаб (с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди), активна туберкулоза, хепатит В или С или HIV инфекция или пациенти, получили жива атенюирана ваксина в рамките на 30 дни преди или след началото на приложението на IMJUDO и/или дурвалумаб (вж. точка 4. 4).
Рандомизацията е стратифицирана по PD-L1 експресия от туморните клетки (ТК) (ТК ≥ 50 % спрямо ТК < 50 %), стадий на заболяването (стадий IVA спрямо стадий IVB, според 8-ото издание на Американския съвместен комитет по рака (American Joint Committee on Cancer)) и хистология (несквамозен спрямо сквамозен).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 за получаване на:
-
Рамо 1: IMJUDO 75 mg с дурвалумаб 1 500 mg и химиотерапия на основата на платина на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла, последвани от дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия. Пета доза IMJUDO 75 mg е приложена на Седмица 16 заедно с доза 6 дурвалумаб.
-
Рамо 2: Дурвалумаб 1 500 mg и химиотерапия на основата на платина на всеки
-
седмици в продължение на 4 цикъла, последвани от дурвалумаб 1 500 mg на всеки
-
седмици като монотерапия.
-
-
Рамо 3: Химиотерапия на основата на платина на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла. Пациентите може да получат 2 допълнителни цикъла (общо 6 цикъла след рандомизацията), според клиничните показания по преценка на изследователя.
Пациентите са получили една от следните химиотерапевтични схеми на основата на платина:
-
Несквамозен НДРБД
-
Пеметрексед 500 mg/m2 с карбоплатин AUC 5-6 или цисплатин 75 mg/m2 на всеки 3 седмици. Може да се прилага поддържаща терапия с пеметрексед, освен ако изследователят не счита, че е противопоказана.
-
-
Сквамозен НДРБД
-
Гемцитабин 1 000 или 1 250 mg/m2 в Дни 1 и 8 с цисплатин 75 mg/m2 или карбоплатин AUC 5-6 в Ден 1 на всеки 3 седмици.
-
-
Несквамозен или сквамозен НДРБД
-
Nab-паклитаксел 100 mg/m2 в Дни 1, 8 и 15 с карбоплатин AUC 5-6 в Ден 1 на
-
всеки 3 седмици.
IMJUDO се прилага до максимум 5 дози, освен ако няма прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Поддържащата терапия с дурвалумаб и пеметрексед, основаваща се на хистология (когато е приложимо), продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Оценките на тумора се извършват на Седмица 6 и 12 от датата на рандомизиране, а след това на всеки 8 седмици до потвърждаване на обективна прогресия на заболяването. Оценките на преживяемостта се извършват на всеки 2 месеца след преустановяване на лечението.
Двойните първични крайни точки на проучването са преживяемост без прогресия (progression- free survival, PFS) и обща преживяемост (overall survival, OS) за дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина (Рамо 2) спрямо само химиотерапия на основата на платина (Рамо 3).
Ключовите вторични крайни точки на проучването са PFS и OS за IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина (Рамо 1) и само химиотерапия на основата на платина (Рамо 3). Вторичните крайни точки включват честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителност на отговора (duration of response, DoR). PFS ORR и DoR са оценени с помощта на заслепен независим централен преглед (BICR) в съответствие с RECIST v1.1.
Демографските данни и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани между отделните рамена на проучването. Изходните демографски данни на общата популация на проучването са следните: мъже (76,0%), възраст ≥ 65 години (47,1%), възраст ≥ 75 години (11,3%), медиана на възрастта 64 години (диапазон: 27 до 87 години), от бялата раса (55,9 %), от азиатски произход (34,6 %), чернокожи или афроамериканци (2,0 %), други (7,6 %), хора, които не са от испански или латиноамерикански произход (84,2 %), настоящи или бивши пушачи (78,0 %), ФС по СЗО/ECOG 0 (33,4 %), ФС по СЗО/ECOG 1 (66,5 %). Характеристиките на заболяването са следните: стадий IVA (50,0 %), стадий IVB (49,6 %), хистологични подгрупи сквамозен рак (36,9 %), несквамозен рак (62,9 %), мозъчни метастази (10,5 %) експресия на
PD-L1 ТК ≥ 50 % (28,8 %), експресия на PD-L1 ТК < 50 % (71,1 %).
Проучването показва статистически значимо подобрение на OS с IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина (Рамо 1) спрямо само химиотерапия на основата на платина (Рамо 3). IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина показва статистически значимо подобрение на PFS спрямо само химиотерапия на основата на платина. Резултатите са обобщени по-долу.
Таблица 5. Резултати за ефикасност в проучването POSEIDON
| Рамо 1: IMJUDO+дурвалумаб +химиотерапия на основата на платина (n=338) | Рамо 3: Химиотерапия на основата на платина (n=337) | |
| OSa | ||
| Брой смъртни случаи (%) | 251 (74,3) | 285 (84,6) |
| Медиана на OS (месеци)(95% CI) | 14,0(11,7; 16,1) | 11,7(10,5; 13,1) |
| HR (95% CI) б | 0,77 (0,650; 0,916) | |
| p-стойноств | 0,00304 | |
| PFS a | ||
| Брой събития (%) | 238 (70,4) | 258 (76,6) |
| Медиана на PFS (месеци)(95% CI) | 6,2(5,0; 6,5) | 4,8(4,6; 5,8) |
| HR (95% CI) б | 0,72 (0,600; 0,860) | |
| p-стойноств | 0,00031 | |
| ORR n (%)г,д | 130 (38,8) | 81 (24,4) |
| Пълен отговор n (%) | 2 (0,6) | 0 |
| Частичен отговор n (%) | 128 (38,2) | 81 (24,4) |
| Медиана на DoR (месеци) (95% CI) г,д | 9,5(7,2; NR) | 5,1(4,4; 6,0) |
a Анализ на PFS към дата на заключване на данните 24 юли 2019 г. (медиана на проследяване до 10,15 месеца). Анализ на OS към дата на заключване на данните 12 март 2021 г. (медиана на проследяване до 34,86 месеца). Границите за обявяване на ефикасност (Рамо 1 спрямо Рамо 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; 2-странно) са определени чрез Lan-DeMets alpha spending function, която се
доближава до подхода на O'Brien Fleming. PFS е оценена от BICR в съответствие с RECIST v1.1. PFS е оценена от BICR в съответствие с RECIST v1.1.
б HR са получени с помощта на модел на Cox pH, стратифициран по PD-L1, хистология и стадий на заболяването..
в Двустранна р-стойност въз основа на log-rank тест, стратифициран по PD-L1, хистология и стадий на заболяването.
г Потвърден обективен отговор
д Post hoc анализ
NR=не е постигнато, CI = доверителен интервал
Вероятност за OS
Фигура 2. Криви на OS по Kaplan-Meier
| Медиана наPFS | 95% CI | |
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основатана платина | 6,2 | (5,0; 6,5) |
| Химиотерапия на основата на платина | 4,8 | (4,6; 5,8) |
| Коефициент на риск (95% CI) | ||
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина | 0,72 | (0,600;0,860) |
Време от рандомизацията (месеци)
| Брой пациенти в риск | |||||||||||||||
| Месец | |||||||||||||||
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 |
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина | |||||||||||||||
| 338 | 298 | 256 | 217 | 183 | 159 | 137 | 120 | 109 | 95 | 88 | 64 | 41 | 20 | 9 | 0 |
| Химиотерапия на основата на платина | |||||||||||||||
| 337 | 284 | 236 | 204 | 160 | 132 | 111 | 91 | 72 | 62 | 52 | 38 | 21 | 13 | 6 | 0 |
Фигура 3. Криви на PFS по Kaplan-Meier
| Медиана на ОП | (95% CI | |
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина | 14,0 | (11,7; 16,1) |
| Химиотерапия на основата на платина | 11,7 | (10,5; 13,1) |
| Коефициент на риск (95% CI) | ||
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основатана платина | 0,77 | (0,650; 0,916) |
Вероятност за PFS
Време от рандомизацията (месеци)
| Брой пациенти в риск | ||||||||
| Месец | ||||||||
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| IMJUDO + дурвалумаб + химиотерапия на основата на платина | ||||||||
| 338 | 243 | 161 | 94 | 56 | 32 | 13 | 5 | 0 |
| Химиотерапия на основата на платина | ||||||||
| 337 | 219 | 121 | 43 | 23 | 12 | 3 | 2 | 0 |
На Фигура 4 са обобщени резултатите за ефикасност по отношение на OS според туморната експресия на PD-L1 в предварително определени подгрупови анализи.
Фигура 4. Диаграма на Forsest за OS според PD-L1 експресията за IMJUDO + дурвалумаб
Всички пациенти
PD-L1 ≥ 50%
PD-L1 < 50%
PD-L1 ≥ 1%
PD-L1 < 1%
+ химиотерапия на основата на платина, спрямо химиотерапия на основата на платина
| Бр. събития/пациенти (%) | ||
| IMJUDO + дурвалумаб+ химиотерапия на основата на платина | Химиотерапия на основата на платина | HR (95% CI) |
| 251/338 (74,3%) | 285/337 (84,6%) | 0,77 (0,65; 0,92) |
| 69/101 (68,3%) | 80/97 (82,5%) | 0,65 (0,47; 0,89) |
| 182/237 (76,8%) | 205/240 (85,4%) | 0,82 (0,67; 1,00) |
| 151/213 (70,9%) | 170/207 (82,1%) | 0,76 (0,61; 0,95) |
| 100/125 (80,0%) | 115/130 (88,5%) | 0,77 (0,58; 1,00) |
Коефициент на риск (95% CI)
Старческа възраст
Общо 75 пациенти на възраст ≥ 75 години са включени в рамото с IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина (n=35) и само химиотерапия на основата на платина (n=40) на проучването POSEIDON. В рамките на тази подгрупа на проучването се наблюдава експлораторен HR 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71) за OS при IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и химиотерапия на основата на платина спрямо химиотерапия на основата на платина. Поради експлораторния характер на този подгрупов анализ не може да се направят окончателни заключения, но се препоръчва повишено внимание, когато се обмисля този режим за пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на IMJUDO в комбинация с дурвалумаб при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Проучване D419EC00001 е многоцентрово, открито проучване за установяване на дозата и с разширяване на обхвата на дозата за оценка на безопасността, предварителната ефикасност и фармакокинетиката на IMJUDO в комбинация с дурвалумаб, последвана от монотерапия с дурвалумаб, при педиатрични пациенти с авансирали злокачествени солидни тумори (с изключение на тумори на централната нервна система), които са имали прогресия на заболяването и за които не съществува стандартно лечение. В проучването са включени 50 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години с основни категории на туморите: невробластом, солиден тумор и сарком. Пациентите получават или IMJUDO 1 mg/kg в комбинация с дурвалумаб 20 mg/kg, или дурвалумаб 30 mg/kg на всеки
4 седмици за 4 цикъла, последвано от дурвалумаб като монотерапия на всеки 4 седмици. Във фазата за установяване на дозата комбинираната терапия с IMJUDO и дурвалумаб се предшества от един цикъл на дурвалумаб; 8 пациенти в тази фаза обаче преустановяват лечението, преди да получат IMJUDO. Така от 50-те пациенти, включени в проучването, 42 получават IMJUDO в комбинация с дурвалумаб и 8 получават само дурвалумаб. Във фазата с разширяване на обхвата на дозата се съобщава за ORR 5,0 % (1/20 пациенти) в оценимата за отговор група за анализ. Не са наблюдавани нови сигнали, свързани с безопасността, спрямо известните профили на безопасност на IMJUDO и дурвалумаб при възрастни. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетиката (ФК) на тремелимумаб е оценена за тремелимумаб като монотерапия, в комбинация с дурвалумаб и в комбинация с химиотерапия на основата на платина.
ФК на тремелимумаб е проучена при пациенти с дози, вариращи от 75 mg до 750 mg или
10 mg/kg, прилагани интравенозно веднъж на всеки 4 или 12 седмици като монотерапия или като единична доза 300 mg. ФК експозиция се увеличава пропорционално на дозата (линейна ФК) при дози ≥ 75 mg. Стационарно състояние се постига приблизително след 12 седмици. Въз основа на популационен ФК анализ, включващ пациенти (n = 1 605), които са получавали тремелимумаб като монотерапия или в комбинация с други лекарствени продукти в дозовия диапазон ≥ 75 mg (или 1 mg/kg) на всеки 3 или 4 седмици, изчисленият клирънс (CL) и обем на разпределение (Vd) са съответно 0,309 l/ден и 6,33 l. Терминалният полуживот е приблизително 14,2 дни. Основните пътища на елиминиране на тремелимумаб са катаболизъм на протеините чрез ретикулоендотелната система или таргет-медиирана диспозиция.
Специални популации
Възрастта (18-87 години), телесното тегло (34-149 kg), полът, положителният статус по отношение на антилекарствените антитела (AЛA), нивата на албумина, нивата на LDH, нивата на креатинина, типът на тумора, расовата принадлежност или статусът по ECOG/СЗО нямат клинично значим ефект върху ФК на тремелимумаб.
Бъбречно увреждане
Леката (креатининов клирънс (CrCL) 60 до 89 ml/min) и умерената степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCL) 30 до 59 ml/min) нямат клинично значим ефект върху ФК на тремелимумаб. Ефектът на тежкото бъбречно увреждане (CrCL 15 до 29 ml/min) върху ФК на тремелимумаб не е известен. Потенциалната необходимост от коригиране на дозата не може да се определи. Тъй като бъбреците не са основен път за oчистване на IgG моноклоналните антитела, не се очаква промяната в бъбречната функция да повлияе експозицията на тремелимумаб.
Чернодробно увреждане
Леката степен на чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин > 1,0 до 1,5 × ГГН и всякакви стойности на AST) и умерената степен на чернодробно увреждане (билирубин > 1,5 до 3 x ГГН и всякакви стойности на AST) не оказват клинично значим ефект върху ФК на тремелимумаб. Ефектът на тежката степен на чернодробно увреждане (билирубин
> 3,0 x ГГН и всякакви стойности на AST) върху ФК на тремелимумаб е неизвестен. Потенциалната необходимост от корекция на дозата не може да се определи. Тъй като обаче IgG моноклоналните антитела не се очистват основно по чернодробен път, не се очаква промяна в чернодробната функция да повлияе експозицията на тремелимумаб.
Педиатрична популация
ФК на тремелимумаб в комбинация с дурвалумаб е оценена в проучване при 50 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години в проучване D419EC00001. Пациентите получават тремелимумаб 1 mg/kg или в комбинация с дурвалумаб 20 mg/kg, или в комбинация с дурвалумаб 30 mg/kg на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от монотерапия с дурвалумаб на всеки 4 седмици. Въз основа на популационния ФК анализ системната експозиция на тремелимумаб при педиатрични пациенти ≥ 35kg, получаващи тремелимумаб 1 mg/kg на всеки 4 седмици, е сходна с експозицията при възрастни, получаващи 1 mg/kg на всеки 4 седмици, докато при педиатрични пациенти < 35kg експозицията е по-ниска спрямо възрастните.
Фармацевтични данни - IMJUDO 20 mg/ml
Хистидин
Хистидинов хидрохлорид монохидрат Трехалоза дихидрат
Двунатриев едетат дихидрат Полисорбат 80
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
4 години при 2 °C до 8 °C.
Разреден разтвор
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване в продължение на до 28 дни при 2 °C до 8 °C и в продължение на до 48 часа на стайна температура (до 25 °C) от времето на приготвяне.
От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се употреби незабавно. Ако не се приложи незабавно, времето и условията на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2 °C до 8 °C или 12 часа на стайна температура (до 25 °C), освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Липса на микробен растеж в приготвения инфузионен разтвор е доказана в продължение на до 28 дни при 2 °C до 8 °C и в продължение на до 48 часа на стайна температура (до 25 °C) от времето на приготвяне.
а се съхранява в хладилник (2 °C-8 °C). Да не се замразява.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Има два вида опаковки IMJUDO:
-
1,25 ml (общо 25 mg тремелимумаб) концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и виолетова отчупваща се алуминиева обкатка. Опаковка по 1 еднодозов флакон.
-
15 ml (общо 300 mg тремелимумаб) концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна
запушалка и тъмносиня отчупваща се алуминиева обкатка. Опаковка по 1 еднодозов флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Приготвяне на разтвора
IMJUDO се доставя като еднодозов флакон и не съдържа консерванти, трябва да се спазва асептична техника.
-
Прегледайте визуално лекарствения продукт за наличие на видими частици и промяна на цвета. IMJUDO е бистър до слабо опалесцентен, безцветен до светложълт разтвор. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или се наблюдават видими частици. Не разклащайте флакона.
-
Изтеглете необходимия обем от флакона(ите) IMJUDO и го прехвърлете в инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор. Смесете разредения разтвор чрез леко обръщане. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 0,1 mg/ml и 10 mg/ml. Не замразявайте и не разклащайте разтвора.
-
Трябва да се внимава за осигуряване на стерилността на приготвените разтвори.
-
Не въвеждайте отново игла във флакона след изтегляне на лекарствения продукт.
-
Изхвърлете всяка неизползвана част, останала във флакона.
Приложение
-
Прилагайте инфузионния разтвор интравенозно в продължение на 60 минути чрез интравенозна линия, съдържаща стерилен вграден филтър 0,2 или 0,22 микрона с ниско свързване с протеини.
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна линия.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация
Лекарствен списък
ДДД
C34.0: Главни бронхи,
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация