Sunosi 75 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: психоаналептици, симпатомиметици с централно действие, ATC

код: N06BA14

Механизъм на действие

Механизмът(ите) на солриамфетол за подобряване на състоянието на будност при пациенти с прекомерна дневна сънливост, свързвана с нарколепсия или обструктивна сънна апнея, не е(са) напълно изяснен(и). Неговата ефикасност обаче би могла да бъде медиирана посредством действието му като селективен инхибитор на обратното захващане на допамин и норепинефрин (норадреналин) (DNRI).

Фармакодинамични ефекти

Данни in vitro

При експерименти с радиолигандно свързване с клетки, експресиращи клонирани човешки рецептори/транспортери, солриамфетол показва афинитет към допаминовия (възпроизводима Ki=6,3 и 14,2 µM) и норепинефриновия (норадреналиновия) транспортер (възпроизводима Ki=3,7 и > 10 µM), но няма значителен афинитет към серотониновия транспортер.

Солриамфетол инхибира обратното захващане на допамин (възпроизводима IC50=2,9 и 6,4 µM)

и норепинефрин (норадреналин) (IC50= 4,4 µM), но не и на серотонин, от тези клетки.

Данни in vivo при животни

В парентерални дози, водещи до ясни поддържащи състоянието на будност ефекти при плъхове, солриамфетол повишава индивидуалните нива на допамин в стриатума и нивата на

норепинефрин (норадреналин) в префронталния кортекс и не показва значително свързване към допаминовия и норепинефриновия (норадреналиновия) транспортер при плъхове при авторадиографски експеримент.

Клинична ефикасност и безопасност

Нарколепсия

Проучване 1, 12-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово проучване, оценява ефикасността на солриамфетол при възрастни пациенти с нарколепсия (със или без катаплексия).

За да се включат в това проучване, пациентите е трябвало да имат скор за прекомерна дневна сънливост (по скалата за сънливост Epworth [Epworth Sleepiness Scale, ESS] по-голям или равен на 10) и затруднение да останат будни (средна сънна латентност по-малка от 25 минути), както е документирано от средната стойност от първите 4 изпитвания на 40-минутния тест за поддържане на състоянието на будност (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) на изходното ниво.

Измерителите за ефикасност са промяната от изходното ниво до Седмица 12 на способността за оставане в будно състояние, измерена посредством средната сънна латентност при MWT, прекомерната дневна сънливост, измерена посредством ESS, и подобрението в общото клинично състояние, оценено по скалата за глобално впечатление за промяна на пациента (Patient Global Impression of Change, PGIc). ESS представлява съобщаван от пациента

8-компонентен измерител на вероятността за заспиване при извършване на обичайни ежедневни дейности. PGIc представлява 7-точкова скала, варираща от „голямо подобрение“ до

„голямо влошаване“, която оценява съобщената от пациента промяна на неговото клинично състояние.

Пациентите с нарколепсия се характеризират с нарушена будност и прекомерна дневна сънливост, както е показано от скоровете съответно за средната сънна латентност при MWT на изходното ниво и по ESS (Таблица 1). Повечето пациенти са употребявали преди това психостимуланти. Катаплексия е налична общо взето при приблизително половината от пациентите; демографските характеристики и характеристиките на изходното ниво са подобни при пациентите с катаплексия и тези без катаплексия.

В това проучване пациентите с нарколепсия са рандомизирани да получават солриамфетол 75 mg, 150 mg или 300 mg (два пъти максималната препоръчителна дневна доза) или плацебо веднъж дневно. На Седмица 12 пациентите, рандомизирани в рамото с доза 150 mg, показват статистически значими подобрения при MWT и по ESS (съпървични крайни точки), а така също и по PGIc (основна вторична крайна точка) в сравнение с плацебо. Пациентите, рандомизирани да получават 75 mg, показват статистически значимо и клинично значимо подобрение по ESS, но не и при MWT или по PGIc (Таблица 1). Тези ефекти са дозозависими, наблюдавани на Седмица 1 и поддържани през цялата продължителност на проучването (Фигура 1). Общо взето при същите дози се наблюдава по-малка величина на ефекта при

пациенти с по-тежки нива на сънливост на изходното ниво в сравнение с по-леките случаи. На Седмица 12 пациентите, които са рандомизирани да получават 150 mg солриамфетол, показват трайни подобрения на състоянието на будност през целия ден, които са статистически значими в сравнение с плацебо за всяко едно от 5-те MWT изпитвания и обхващат приблизително 9 часа след приложението. Наблюдават се дозозависими подобрения в способността за извършване на ежедневни дейности, измерени по кратката версия на Функционалните резултати от въпросника за съня (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire, FOSQ-10). Дозите над 150 mg дневно не осигуряват достатъчна повишена ефективност, която да е по-значима от свързаните с дозата нежелани реакции.

Нощният сън, измерен посредством полисомнография, не се повлиява от употребата на солриамфетол.

Таблица 1. Преглед на резултатите за ефикасност на Седмица 12 при пациенти с нарколепсия в Проучване 1

SD = Стандартно отклонение; SE = Стандартна грешка; LS средна стойност = Средна стойност по метода на най-малките квадрати; Разлика от плацебо = разлика в LS средните стойности на промяната от изходното ниво между активното вещество и плацебо.

Резултатите при MWT са получени от първите 4 MWT изпитвания, а положителна промяна от изходното ниво представлява подобрение на времето на сънна латентност. По ESS негативна промяна от изходното ниво представлява подобрение на прекомерната дневна сънливост. *Процентът на пациентите с подобрение по PGIc включва онези, които съобщават много големи, големи и минимални подобрения;

†Номинална p-стойност.

Изходно ниво

1

4

12

Изходно ниво

1

4

8

12

Седмица

Седмица

LS средна стойност (SE) на промяната от изходното ниво

LS средна стойност (SE) Промяна от изходното ниво

Фигура 1: Съпървични крайни точки за ефикасност при пациенти с нарколепсия в Проучване 1

ОСА

Проучване 2, 12-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване, оценява ефикасността на солриамфетол при възрастни пациенти с ОСА. Съ-първични и основните вторични крайни точки в това проучване са еднакви с Проучване 1. Проучване 3 е 6-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване на ефикасността на солриамфетол с отнемане на активното лекарство при възрастни пациенти с ОСА. Измерителите за ефикасност в периода на рандомизирано отнемане са промяна от началото до края на периода на рандомизирано отнемане, при MWT, по ESS и влошаване на общото клинично състояние, оценено по PGIc.

За влизане и в двете проучвания пациентите трябва да имат прекомерна дневна сънливост (ESS скор ≥ 10) и затруднения да останат будни (средна сънна латентност < 30 минути, документирана от средната стойност за първите 4 изпитвания на MWT) на изходното ниво.

Пациентите са подходящи, ако: 1) в момента прилагат първична терапия за ОСА (на всякакво ниво на спазване на лекарските указания); 2) преди това са използвали първична терапия за най-малко един месец с най-малко една документирана корекция на терапията; или 3) са имали хирургична интервенция в опит за лечение на подлежащата обструкция. Пациентите са насърчавани да останат на текущата си първична терапия за ОСА на едно и също ниво на приложение през цялото проучване. Пациентите са изключвани единствено въз основа на използваната от тях първична терапия, ако са отказали да опитат първична терапия като CPAP, орален апарат или хирургична интервенция за премахване на подлежащата обструкция.

В Проучване 2 пациентите с ОСА се характеризират с нарушена будност и прекомерна дневна сънливост (ПДС), както е показано от скоровете съответно за средна сънна латентност на изходното ниво при MWT и по ESS (Таблица 2). Приблизително 71% от пациентите изпълняват

стриктно указанията на лекаря (напр. ≥ 4 часа на нощ в ≥ 70% нощите); демографските характеристики и характеристиките на изходното ниво са подобни между пациентите, независимо от степента на спазване на указанията при първична терапия за ОСА. На изходното ниво първична терапия за ОСА се използва от приблизително 73% от пациентите; от тях 92% използват положително налягане в дихателните пътища (positive airway pressure, PAP).

Пациентите са рандомизирани да получават солриамфетол 37,5 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg (два пъти максималната препоръчителна дневна доза) или плацебо веднъж дневно. На Седмица 12 пациентите, рандомизирани в рамената с доза 75 mg и 150 mg, показват статистически значими подобрения при MWT и по ESS (съпървични крайни точки), а така също и по PGIc (основна вторична крайна точка) в сравнение с плацебо (Таблица 2). Пациентите, рандомизирани на

37,5 mg солриамфетол, показват статистически значими подобрения на базата на MWT и ESS. Тези ефекти се наблюдават на Седмица 1, поддържат се през цялата продължителност на проучването и са дозозависими (Фигура 2). На Седмица 12 пациентите, които са рандомизирани да получават 75 mg и 150 mg Sunosi, показват трайни подобрения на състоянието на будност през целия ден, които са статистически значими в сравнение с плацебо за всяко от 5-те MWT изпитвания и обхващат приблизително 9 часа след приложението.

Наблюдават се дозозависими подобрения в способността за извършване на ежедневни дейности, измерена чрез FOSQ-10. Дозите над 150 mg дневно не осигуряват достатъчна повишена ефективност, която да е по-значима от свързаните с дозата нежелани реакции.

Нощният сън, измерен с полисомнография, не се засяга от употребата на солриамфетол в Проучване 2. Не се наблюдават клинично значими промени при използваната от пациентите първична терапия за ОСА през целия 12-седмичен период на проучването при никоя група на лечение. Стриктното спазване/неспазване на указанията при първична терапия за ОСА не предполага различна ефикасност.

В Проучване 3 демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходното ниво са подобни на популацията в Проучване 2. Дозата започва със 75 mg веднъж дневно с възможност за титриране с едно дозово ниво нагоре на интервали, не по-кратки от веднъж на 3 дни, според ефикасността и поносимостта, до 150 mg или 300 mg. При пациентите има възможност и за низходящо титриране до 75 mg или 150 mg. Пациентите, лекувани със солриамфетол, запазват подобрението, докато лекуваните с плацебо пациенти се влошават (разлика на LS средната стойност от 11,2 минути при MWT и -4,6 по ESS; и двете p< 0,0001) през периода на рандомизирано отнемане след 4 седмици на открито лечение. По-малък брой пациенти, лекувани със солриамфетол, съобщават влошаване по PGIc (процентна разлика

от -30%; p=0,0005).

Таблица 2. Преглед на резултатите за ефикасност на Седмица 12 при пациенти с ОСА в Проучване 2

SD = Стандартно отклонение; SE = Стандартна грешка; LS средна стойност = Средна стойност по метода на най-малките квадрати; Разлика от плацебо = разлика в LS средните стойности на промяната от изходното ниво между активното вещество и плацебо.

Резултатите при MWT са получени от първите 4 MWT изпитвания и положителна промяна от изходното ниво представлява подобрение на времето на сънна латентност. По ESS негативна промяна от изходното ниво представлява подобрение на прекомерната дневна сънливост. *Процентът на пациентите с подобрение за PGIc включва онези, които съобщават много големи, големи и минимални подобрения.

Изходно ниво

1

4

12

Изходно ниво

1

4

8

12

Седмица

Седмица

LS средна стойност (SE) на промяната от изходното ниво

LS средна стойност (SE) Промяна от изходното ниво

Фигура 2: Съ-първични крайни точки за ефикасност при пациенти с ОСА в Проучване 2

Дългосрочна ефикасност при нарколепсия и ОСА

Проучване 4 е дългосрочно проучване за безопасност и запазване на ефикасността до една година лечение със солриамфетол, включително 2-седмичен плацебо-контролиран период на рандомизирано отнемане след най-малко 6-месечно лечение със солриамфетол при възрастни пациенти с нарколепсия или ОСА, които са завършили предходно изпитване.

Измерителите за ефикасност в периода на рандомизирано отнемане са промяна от началото до края на периода на рандомизирано отнемане, по ESS, и влошаване на общото клинично състояние, оценено по PGIc. Започването и титрирането на дозата е еднакво с Проучване 3.

Пациентите, лекувани със солриамфетол, запазват подобрението, докато лекуваните с плацебо пациенти се влошават (разлика в LS средната стойност от -3,7 по ESS; p< 0,0001) по време на периода на рандомизирано отнемане след най-малко 6-месечно открито лечение. По-малко на брой пациенти, лекувани със солриамфетол, съобщават влошаване по PGIc (процентна разлика от -36,2%; p< 0,0001). Тези резултати показват дългосрочно поддържане на ефикасността при продължително лечение със солриамфетол и загуба на ползата от лечението при прекратяване на това лечение.

При пациентите, които използват първична терапия за ОСА в началото на проучването, първична терапия за ОСА не се променя в хода на дългосрочното проучване.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Sunosi в една или повече подгрупи на педиатричната популация от 6 до

18-годишна възраст при симптоматично лечение на прекомерната дневна сънливост при нарколепсия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Пероралната бионаличност на солриамфетол е приблизително 95% с пикови плазмени концентрации, които се достигат при медиана на Tmax 2 часа (диапазон 1,25 до 3 часа) на гладно.

Поглъщането на солриамфетол с храна с високо съдържание на мазнини довежда до минимални промени на Cmax и AUC; но при Tmax се наблюдава забавяне от приблизително 1 час. Резултатите показват, че солриамфетол може да се приема без оглед на храната.

Разпределение

Привидният обем на разпределение на солриамфетол е приблизително 198,7 l, което показва екстензивно тъканно разпределение отвъд съдовия компартимент. Свързването с плазмените протеини варира от 13,3% до 19,4% в рамките на диапазон на концентрация на солриамфетол от 0,059 до 10,1 µg/ml в човешката плазма. Средното съотношение кръв/плазма варира от 1,16 до 1,29, което предполага малка степен на свързване на солриамфетол с кръвните клетки.

Биотрансформация

Солриамфетол се метаболизира минимално при хората.

Взаимодействия

С изключение на слабото инхибиране на CYP2D6 (IC50 360 µM), солриамфетол не е субстрат или инхибитор на никой от основните CYP изоензими и не индуцира CYP1A2, 2B6, 3A4 или UGT1A1 ензимите в клинично значими концентрации. Солриамфетол вероятно не е субстрат или инхибитор на мембранните транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 или OAT3. Солриамфетол се екскретира предимно непроменен в урината и е субстрат с нисък афинитет на множество бъбречни лекарствени транспортери на органични катиони, без силен афинитет към нито един от отделните изпитвани транспортери (OCT2, MATE1, OCTN1 и OCTN2). Солриамфетол не е инхибитор на бъбречните транспортери OCT1, MATE2K, OCTN1 или OCTN2, но е слаб инхибитор на OCT2 (IC50 от 146 µM) и MATE1 (IC50 от 211 µM). Взети заедно, тези резултати показват, че не е вероятно да възникнат клинично значими ФК лекарствени взаимодействия при пациенти, приемащи солриамфетол.

Елиминиране

Привидният среден елиминационен полуживот на солриамфетол е 7,1 часа, а привидният общ клирънс е приблизително 19,5 l/час. Бъбречният клирънс на солриамфетол е приблизително 18,2 l/час.

В едно проучване за баланс на масите при хора приблизително 95% от дозата се открива в урината като непроменен солриамфетол и 1% или по-малко от дозата се открива като второстепенния неактивен метаболит N-ацетил солриамфетол. Бъбречният клирънс представлява по-голямата част от привидния общ клирънс и надвишава креатининовия клирънс приблизително 3-кратно, което показва, че активната тубулна секреция на изходното лекарство вероятно е основният път на елиминиране.

Линейност/нелинейност

Солриамфетол демонстрира линейна фармакокинетика в клиничния дозов диапазон. Стационарно състояние се достига за 3 дни, а приложение веднъж дневно на 150 mg се очаква да доведе до минимално кумулиране на солриамфетол (1,06 пъти експозицията на единична доза).

Специални популации

Бъбречно увреждане

В сравнение с участници с нормална бъбречна функция (eGFR≥ 90 ml/min/1,73 m²) AUC на ^{солриамфетол е по-висока приблизително 1,5, 2,3 и 4,4 пъти, а t}1/2 ^{се повишава приблизително} 1,2, 1,9 и 3,9 пъти при пациенти съответно с леко (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), умерено тежко (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) или тежко (eGFR< 30 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане. Общо ^{взето средната C}max ^{и медианата на T}max ^{не се повлияват от бъбречното увреждане.}

В сравнение с участници с нормална бъбречна функция (eGFR≥ 90 ml/min/1,73 m²) AUC на солриамфетол е по-висока съответно приблизително 6,2 и 4,6 пъти при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ESRD) без хемодиализа и при пациенти с ^{ESRD на хемодиализа, а t}1/2 ^{се повишава почти 13 пъти. Солриамфетол не се препоръчва за} употреба при пациенти с ESRD. При пациенти с ESRD средно 21% от солриамфетол се отстраняват посредством хемодиализа.

Кърмене и лактация

Проведено е проучване с единична доза за съдържание на солриамфетол в кърмата и плазмата при 6 здрави възрастни кърмещи жени, които са между 15-та и 37-ма седмица след раждането и са приели единична перорална доза 150 mg Sunosi. Кумулативно средното количество, екскретирано в кърмата за 24 часа, е 0,59 mg, което представлява около 4% от дозата, приложена на майката, коригирана спрямо телесното тегло. От общото количество солриамфетол, екскретирано в кърмата за 72 часа, приблизително 78% са екскретирани до 8-ия час, а 98% — до 24-ия час, със среден привиден полуживот на елиминиране в кърмата от около 5 часа.

Възраст, пол, расова принадлежност

Популационният ФК анализ показва, че присъщите ковариати възраст, пол и расова принадлежност нямат клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на солриамфетол.

Ядро на таблетката

Хидроксипропилцелулоза Магнезиев стеарат

Филмово покритие

Поли(винилов алкохол) Макрогол

Талк

Титанов диоксид (E171)

Железен оксид, жълт (E172)

Неприложимо

5 години

Бутилки след първо отваряне: 120 дни

Блистери: Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Бутилки: След отваряне да се използва в рамките на 4 месеца. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.

7 х 1 филмирани таблетки в PVC/PCTFE/алуминиеви перфорирани блистери с единични дози. PVC/PCTFE/алуминиев блистер.

Опаковки, съдържащи 7, 28 или 56 филмирани таблетки.

Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE), с полипропиленова (PP) защитена от деца запушалка с вграден сушител силикагел. Всяка бутилка съдържа 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Няма специални изисквания за изхвърляне.