KYGEVVI 2 g / 2 g - Powder for oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - KYGEVVI 2 g / 2 g
KYGEVVI е показан за лечение на педиатрични и възрастни пациенти с генетично потвърден дефицит на тимидин киназа 2 (thymidine kinase 2 deficiency, TK2d) с поява на симптомите на или преди 12-годишна възраст.
KYGEVVI е предназначен за употреба съгласно указанията и под наблюдението на лекари специалисти с опит в лечението на пациенти с митохондриални нарушения.
Дозировка
Дозирането на KYGEVVI се определя от теглото на пациента; преоценка на теглото трябва да се извърши от предписващия лекар.
KYGEVVI се титрира и дозира въз основа на индивидуалната поносимост на пациента, до максималната препоръчителна поддържаща доза 400 mg/kg/ден доксецитин и 400 mg/kg/ден доксрибтимин.
KYGEVVI трябва да се прилага всеки ден на 3 равни дози с храна.
| Таблица 1: Препоръчителна схема на прилагане на KYGEVVI1: | |
| Начална доза | 130 mg/kg/ден доксецитин и 130 mg/kg/ден доксрибтимин |
| Междинна доза на Ден 14 | 260 mg/kg/ден доксецитин и 260 mg/kg/ден доксрибтимин) |
| Поддържаща доза на Ден 28 | 400 mg/kg/ден доксецитин и 400 mg/kg/ден доксрибтимин |
1При пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане трябва да се използва по-бавно титриране (да има поне 4 седмици между всяко повишаване на дозата).
В таблици 2, 3, 4 и 5 е показн подходящият брой сашета с KYGEVVI прах и необходимият обем вода за разреждане, според телесното тегло, за получаване на препоръчителните дозови нива.
Закъснение на приема или пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме възможно най-скоро. Ако обаче до следващата доза остават до 2 часа, тя не трябва да се приема. Пациентът трябва да приеме следващата доза в обичайното време. Не трябва да се приема двойна или допълнителна доза, за да се компенсира пропуснатата доза.
Ако дозата бъде изплюта или ако има съмнение, че цялото количество от лекарството е прието, не трябва да се приема допълнителна доза. Изчакайте до следващата предвидена доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не са провеждани специфични фармакокинетични оценки при пациенти в старческа възраст. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст, въз основа на ограничени данни при пациенти на 65 и повече години.
Бъбречно увреждане
Няма опит с употребата на доксецитин и доксрибтимин при пациенти с TK2d с бъбречно увреждане. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека степен (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≥ 60 и ≤ 90 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане. Не могат да се направят специфични препоръки за дозировката при пациенти с умерена (eGFR
≥ 30 и ≤ 59 ml/min/1,73 m2) или тежка степен (eGFR ≥ 15 и ≤ 29 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Поради потенциал за висока експозиция при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2), трябва да се използва по-бавно титриране (да има поне 4 седмици между всяко повишаване на дозата), за да се направи оценка на поносимостта на дозата и да се смекчат потенциалните последици, свързани с безопасността на тази висока експозиция на KYGEVVI.
Чернодробно увреждане
Има ограничен опит от употребата на доксецитин и доксрибтимин при пациенти с чернодробно увреждане. Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (критерии на Националния институт по рака – Работна група по органна дисфункция (NCI-ODWG)) (вж. точка 4.4). Няма достатъчно данни, за да се предостави препоръка за коригиране на дозата при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.
Начин на приложение
KYGEVVI е за перорално приложение.
Приготвеният перорален разтвор, разделен на равни дози, трябва да се приема с храна 3 пъти дневно, приблизително през 6 часа ± 2 часа.
Таблица 2: Препоръчителна начална доза 130 mg/kg/ден доксецитин и 130 mg/kg/ден доксрибтимин перорален разтвор, приготвяне и дозиране въз основа на телесното тегло
| Телесно тегло (kg) | Приготвяне на перорален разтвор за деня | Обем на всяка отделна доза (ml)(прилага се 3 пъти дневно) | |
| Брой саше(а) за реконституиранеb | Обем на водата (ml)a | ||
| 3,0 – 3,4 | 1 | 40 | 2,5 |
| 3,5 - 3,9 | 3 | ||
| 4,0 – 4,4 | 3,5 | ||
| 4,5 – 4,9 | 4 | ||
| 5,0 - 5,9 | 4,5 | ||
| 6,0 – 6,9 | 5,5 | ||
| 7,0 – 7,9 | 6 | ||
| 8,0 – 8,9 | 7 | ||
| 9,0 – 10,4 | 8 | ||
| 10,5 – 11,9 | 10 | ||
| 12,0 – 13,9 | 11 | ||
| 14,0 – 15,9 | 13 | ||
| 16,0 – 17,4 | 2 | 80 | 14 |
| 17,5 – 18,9 | 16 | ||
| 19,0 – 20,9 | 17 | ||
| 21,0 – 24,9 | 20 | ||
| 25,0 – 27,9 | 22 | ||
| 28,0 – 31,9 | 25 | ||
| 32,0 – 34,9 | 3 | 120 | 28 |
| 35,0 – 37,9 | 30 | ||
| 38,0 - 41,9 | 35 | ||
| 42,0 – 47,9 | 40 | ||
| 48,0 - 54,9 | 4 | 160 | 45 |
| 55,0 – 61,9 | 50 | ||
| 62,0 - 72,9 | 55c | ||
| 73,0 – 84,9 | 5 | 200 | 65 |
| 85,0 – 92,9 | 6 | 240 | 75 |
| 93,0 - 109,9 | 7 | 280 | 85 |
| 110,0 - 120,0 | 8 | 320 | 100 |
| aОбем вода за реконституиране на праха за приготвяне на доза реконституиран перорален разтвор за деня. bЧислото показва броя сашета, необходими за приготвяне след реконституиране на разтвор за перорално приложение за един ден.cОбемът на всяка отделна доза, умножен по три, може да не съответства на посочения общ дневен обем вода; това не е грешка. Крайният обем на реконституирания перорален разтвор ще се увеличи, след като прахът от предписания брой сашета се добави към обема вода. | |||
Таблица 3: Препоръчителна междинна доза на ден 14: 260 mg/kg/ден доксецитин и 260 mg/kg/ден доксрибтимин перорален разтвор, приготвяне и дозиране въз основа на телесното тегло
| Телесно тегло (kg) | Приготвяне на перорален разтвор за деня | Обем на всяка отделна доза (ml)(прилага се 3 пъти дневно) | |
| Брой саше(а) за реконституиранеb | Обем на водата (ml)a | ||
| 3,0 - 3,4 | 1 | 40 | 5,5 |
| 3,5 – 3,9 | 6,5 | ||
| 4,0 – 4,4 | 7,5 | ||
| 4,5 - 4,9 | 8 | ||
| 5,0 - 5,9 | 9,5 | ||
| 6,0 – 6,9 | 11 | ||
| 7,0 – 7,9 | 13 | ||
| 8,0 – 8,9 | 2 | 80 | 14 |
| 9,0 – 10,4 | 17 | ||
| 10,5 – 11,9 | 19 | ||
| 12,0 – 13,9 | 22 | ||
| 14,0 – 15,9 | 26 | ||
| 16,0 – 17,4 | 3 | 120 | 29 |
| 17,5 - 18,9 | 30 | ||
| 19,0 – 20,9 | 35 | ||
| 21,0 – 24,9 | 40 | ||
| 25,0 – 27,9 | 4 | 160 | 45 |
| 28,0 – 31,9 | 50 | ||
| 32,0 – 34,9 | 55c | ||
| 35,0 – 37,9 | 5 | 200 | 65 |
| 38,0 – 41,9 | 70c | ||
| 42,0 – 47,9 | 6 | 240 | 75 |
| 48,0 – 54,9 | 7 | 280 | 90 |
| 55,0 – 61,9 | 8 | 320 | 100 |
| 62,0 – 72,9 | 9 | 360 | 115 |
| 73,0 – 84,9 | 10 | 400 | 135c |
| 85,0 – 92,9 | 11 | 440 | 155c |
| 93,0 – 109,9 | 13 | 520 | 175c |
| 110,0 – 120,0 | 15 | 600 | 200 |
| aОбем вода за разтваряне на праха за реконституиране на еднодневна доза реконституиран перорален разтвор. bЧислото показва броя сашета, необходими за приготвяне след реконституиране на разтвор за перорално приложение за един ден.cОбемът на всяка отделна доза, умножен по три, може да не съответства на посочения общ дневен обем вода;това не е грешка. Крайният обем на реконституирания перорален разтвор ще се увеличи, след като прахът от предписания брой сашета се добави към обема вода. | |||
Таблица 4: Препоръчителна поддържаща доза на ден 28: 400 mg/kg/ден доксецитин и 400 mg/kg/ден доксрибтимин перорален разтвор, приготвяне и дозиране въз основа на телесното тегло
| Телесно тегло (kg) | Приготвяне на перорален разтвор за деня | Обем на всяка отделна доза (ml)(прилага се 3 пъти дневно) | |
| Брой саше(а) за реконституиранеb | Обем на водата (ml)a | ||
| 3,0 - 3,4 | 1 | 40 | 9 |
| 3,5 - 3,9 | 10 | ||
| 4,0 - 4,9 | 12 | ||
| 5,0 - 5,9 | 2 | 80 | 15 |
| 6,0 – 6,9 | 17 | ||
| 7,0 – 7,9 | 20 | ||
| 8,0 – 8,9 | 22 | ||
| 9,0 – 10,4 | 26 | ||
| 10,5 – 11,9 | 3 | 120 | 30 |
| 12,0 – 13,9 | 35 | ||
| 14,0 – 15,9 | 40 | ||
| 16,0 - 17,4 | 4 | 160 | 45 |
| 17,5 – 18,9 | 50 | ||
| 19,0 – 20,9 | 55c | ||
| 21,0 – 24,9 | 5 | 200 | 60 |
| 25,0 – 27,9 | 70c | ||
| 28,0 – 31,9 | 6 | 240 | 80 |
| 32,0 – 34,9 | 7 | 280 | 90 |
| 35,0 – 37,9 | 8 | 320 | 100 |
| 38,0 – 41,9 | 110c | ||
| 42,0 – 47,9 | 9 | 360 | 120c |
| 48,0 – 54,9 | 10 | 400 | 140c |
| 55,0 – 61,9 | 12 | 480 | 160 |
| 62,0 – 72,9 | 13 | 520 | 180c |
| 73,0 – 85,0 | 15 | 600 | 210c |
| aОбем вода за разтваряне на праха за приготвяне на еднодневна доза реконституиран перорален разтвор. bЧислото показва броя сашета, необходими за реконституиране на след реконституиране на разтвор за перорално приложение за един ден.cОбемът на всяка отделна доза, умножен по три, може да не съответства на посочения общ дневен обем вода; това не е грешка. Крайният обем на реконституирания перорален разтвор ще се увеличи, след като прахът от предписания брой сашета се добави към обема вода. | |||
ЗАБЕЛЕЖКА: Има много ограничен опит с пациенти с тегло > 85 kg. В случай на пациент с тегло > 85,0 kg, общият дневен обем ще надвиши 640 ml и индивидуалната доза перорален разтвор трябва да се приготвя три пъти дневно, вместо разтворът да се приготвя веднъж дневно.
Когато обемът на индивидуалната доза надвиши 225 ml, той трябва да се раздели на две отделни порции, приемани веднага една след друга. За точно отмерване и прилагане на всяка порция трябва да се използва мерителната чашка от комплекта за приложение.
Таблица 5: Препоръчителна поддържаща доза на ден 28 за приготвяне и дозиране на перорален разтвор KYGEVVI за пациенти с тегло > 85,0 kg
| Телесно тегло (kg) | Брой саше(а) за приготвянеb | Обем на водата (ml)a | Обем на всяка отделна доза (ml)(прилага се 3 пъти дневно) |
| 85,1 – 92,9 | 6 | 240 | 230 |
| 93,0 – 99,9 | 250c | ||
| 100,0 – 109,9 | 7 | 280 | 270 |
| 110,0 – 120,0 | 8 | 320 | 300 |
| aОбем вода за разтваряне на праха за приготвяне на реконституиран перорален разтвор.bЧислото показва броя сашета, необходими за приготвяне след реконституиране на разтвор за перорално приложение за един денcОбемът на всяка отделна доза може да не съвпада с посочения общ обем вода, това не е грешка. Крайниятобем на реконституирания перорален разтвор ще се увеличи, след като прахът от предписания брой сашета се добави към обема вода. | |||
Ако пациентът не може да преглъща, предписаната доза KYGEVVI може да се приложи през сонда за хранене. Следвайте указанията на сондата за хранене, за да приложите лекарството.
-
Пригответе пероралния разтвор, като използвате предложения комплект за приложение.
-
Разтворете предписания брой сашета с прах с вода, която е със стайна температура.
-
Използвайте 40 ml вода за всяко саше.
-
Не смесвайте с други лекарствени продукти, течности, прахове или храни.
-
-
Приготвяйте всяка сутрин дневен запас от перораления разтвор или ако общият обем за деня е над 640 ml при пациентите с тегло > 85,0 kg, разтворът трябва да се приготвя за всяка индивидуална доза поотделно.
-
Първо изсипете предписаното количество вода в бутилката за смесване. След това добавете праха от сашетата.
-
Затворете бутилката за смесване с мерителната чашка и я обърнете с дъното нагоре и после обратно надолу поне 20 пъти, за да се смеси.
-
След приложение съхранявайте бутилката за смесване на стайна температура или в хладилник.
-
-
Преди всяко приложение бавно обръщайте бутилката за смесване с дъното нагоре и после обратно надолу поне 3 пъти.
Изхвърлете остатъка след приема на третата доза за деня.
За подробни указания относно разтварянето и приложението на лекарствения продукт вижте точка 6.6.
Наблюдавани са повишени чернодробни ензими и чернодробна дисфункция/недостатъчност като клинична проява на TK2d. В клинични проучвания са наблюдавани повишения на аланин аминотрансфераза [ALT] и/или аспартат аминотрансфераза [AST] при пациенти с TK2d след лечение с KYGEVVI. Нивата на трансаминазите трябва да се проверяват преди започване на лечението, а промените в чернодробната функция да се проследяват периодично по време на лечението с KYGEVVI и съгласно рутинното лечение на пациента.
Диарията е симптом, свързан с TK2d, както и известен нежелан ефект на KYGEVVI (вж.
точка 4.8). Диарията може да се лекува съгласно рутинното лечение на пациента, включително с антидиарийни лекарства. В зависимост от тежестта на диарията, дозата KYGEVVI трябва да се намали или временно да се спре, докато диарията се подобри или дозата да се върне до
изходно ниво, след което да се възобнови постепенно (вж. точка 4.2) - до поносимо дозово ниво.
Не са провеждани in vivo проучвания за взаимодействия при възрастни или педиатрични пациенти. Някои цитотоксични и антивирусни лекарства (напр. цедазуридин, цисплатин, типирацил, бривудин, ставудин, рибаварин, флударабин) могат да взаимодействат с доксецитин и доксрибтимин, повлиявайки ензимите, които метаболизират доксецитин или доксрибтимин, или нуклеозидните транспортери. Такива взаимодействия не са наблюдавани при пациенти с TK2d, лекувани с доксецитин и доксрибтимин; тяхното клинично значение е неизвестно.
Бременност
Има ограничени данни за употребата на доксецитин и доксрибтимин при бременни жени. Ендогенните пиримидинови нуклеозиди се транспортират през плацентата чрез плацентарни нуклеозидни транспортери, за да се подсигурят нуждите на фетуса от нуклеозиди.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Употребата на KYGEVVI при планиране на бременност и по време на бременност може да се обмисли, ако клиничната полза надвишава риска.
Кърмене
Не е известно дали доксецитин и доксрибтимин се екскретират в кърмата, но ендогенните пиримидинови нуклеозиди и нуклеотиди присъстват естествено в кърмата. При терапевтични дози KYGEVVI не се очакват ефекти при кърмените новородени. KYGEVVI може да се използва в периода на кърмене.
Фертилитет
Ефектът на доксецитин и доксрибтимин върху фертилитета при хора не е оценяван. Проучванията върху животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).
Доксецитин и доксрибтимин нямат или оказват незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Честотата на нежеланите реакции се основава на сборните данни от клинични проучвания (MT-1621-101 и TK0102) с 50 пациенти, които са с експозиция на KYGEVVI с медиана на продължителността 78,2 месеца (мин. 4, макс. 157), с медиана на поддържащата доза 387,2 mg/kg/ден доксецитин и 387,2 mg/kg/ден доксрибтимин (мин. 170; макс. 400).
Най-често съобщаваните нежелани реакции са диария (86%), повръщане (28%), коремна болка (включително болка в горната част на корема) (26%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции от клинични проучвания се класифицират според системо-органен клас по MedDRA, предпочитан термин и честота, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). Малкото разпространение на TK2d и малкият размер на базата данни за безопасност на лекарствените продукти не позволяват откриването на нежелани реакции, които са класифицирани като редки или много редки.
Таблица 6: Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, Повръщане,Коремна болка (включително болка в горната част на корема) |
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревни нарушения като диария, повръщане и коремна болка (включително болка в горната част на корема) са много често съобщавани нежелани реакции при лечение с доксецитин и доксрибтимин. В сборната популация за безопасност 37 от 50 участници (74%) са получили диария скоро след започване на лечението (< 3 месеца). По-голямата част от случаите на диария са леки до умерени по степен на тежест и като цяло самоограничаващи се или са се подобрили при временно намаляване на дозата. От 133 събития на диария при 12% (16/133) се е налагало намаляване на дозата при медиана на продължителността 80 дни (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Никой от 50-те участници не е прекратил участието си поради стомашно-чревни нарушения, включително диария.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма данни за симптоми, свързани с предозиране.
В клинични проучвания са прилагани дози от 130 mg/kg/ден доксецитин и 130 mg/kg/ден доксрибтимин, титрирани до поддържаща доза от 400 mg/kg/ден доксецитин и 400 mg/kg/ден доксрибтимин с междинна доза от 260 mg/kg/ден доксецитин и 260 mg/kg/ден доксрибтимин в 3 равни дневни дози, без дозо-лимитираща токсичност.
В случай на предозиране се препоръчва пациентите да бъдат внимателно наблюдавани за всякакви признаци и симптоми на нежелани реакции и незабавно да се започне подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - KYGEVVI 2 g / 2 g
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, различни лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX29
Механизъм на действие
Основният механизъм на действие на доксецитин и доксрибтимин е вмъкването на нуклеозидите дезоксицитидин (dC) и дезокситимидин (dT) в митохондриална дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) на скелетните мускули, за да се възстанови броят на копията на митохондриалната ДНК и да се подобри функцията на скелетните мускули при пациенти с TK2d. Доксецитин и доксрибтимин вероятно използват остатъчна TK2 активност, както и цитозолни фосфорилиращи пътища, като тимидин киназа 1 и дезоксицитидин киназа, за да увеличат количеството на митохондриалните ДНК прекурсори дезоксицитидин трифосфат и дезокситимидин трифосфат в митохондриите.
Фармакодинамични ефекти
Не са провеждани официални фармакодинамични проучвания с доксецитин и доксрибтимин. Ефектите на доксецитин и доксрибтимин върху сърдечната електрофизиология не са установени в официално клинично изпитване, тъй като доксецитин и доксрибтимин са химически идентични с обичайните ендогенни нуклеозиди.
Клинична ефикасност
Данните от две клинични проучвания (MT-1621-101 и TK0102) са обединени, за да се проучи ефикасността и безопасността на доксецитин и доксрибтимин при пациенти с генетично потвърден TK2d.
MT-1621-101, ретроспективно проучване с преглед на медицински карти, събра данни за 38 лекувани в проучването педиатрични и възрастни участници с TK2d, лекувани с
пиримидинови нуклеозиди и нуклеотиди. TK0102 е отворено, клинично проучване с едно рамо при участници с TK2d, лекувани преди това с пиримидинови нуклеозиди и нуклеотиди. Общо 47 участници в проучването са включени в TK0102; 35 са от MT-1621-101. След включване в проучване TK0102 участниците в проучването са започнали лечение с (или преминали към него) доксецитин и доксрибтимин.
Заедно MT-1621-101 и TK0102 включват 39 участници с възраст с поява на симптомите на TK2d ≤ 12 години. Общо 26 пациенти (67%) са мъже; медианата на възрастта, при която се появяват симптомите на TK2d е 1,89 години (Q1, Q3 = 1,2; 2,7), а медианата на продължителността на лечението е 91,4 месеца (Q1, Q3 = 80,2; 117,8; всички лекувани >5 години).
Етапите в двигателното развитие, механичната белодробна вентилация и хранителната поддръжка са сравнени преди и след лечението.
Етапи в двигателното развитие
Таблица 7 представя данни за загубата и възстановяването на етапи от двигателното развитие преди и след лечението при подгрупа от популацията на лечение в MT-1621-101 + TK0102, при която възрастта на поява на симптомите на TK2d е ≤ 12 години .
Таблица 7: Загубени и възстановени етапи от двигателното развитие в оценяваната популация в MT-1621-101 + TK0102, при която възрастта на поява на симптоми на TK2d е ≤ 12 години,
| ЗАГУБЕНИ | ВЪЗСТАНОВЕНИ | |||
| Преди началото на лечението(а) | След началото на лечението(б) | Преди началото на лечението(в) | След началото на лечението(г) | |
| Способности ≥1 етап | 32/39 (82,1%) | 10/38 (26,3%) | 1/32 (3,1%) | 26/31 (83,9%) |
| Способност за развитие на двигателните етапи | ||||
| Държане на главата изправена, без помощ | 16/39 (41,0%) | 1/38 (2,6%) | 0/16 | 15/17 (88,2%) |
Таблица 7: Загубени и възстановени етапи от двигателното развитие в оценяваната популация в MT-1621-101 + TK0102, при която възрастта на поява на симптоми на TK2d е ≤ 12 години,
| ЗАГУБЕНИ | ВЪЗСТАНОВЕНИ | |||
| Преди началото на лечението(а) | След началото на лечението(б) | Преди началото на лечението(в) | След началото на лечението(г) | |
| Способности ≥1 етап | 32/39 (82,1%) | 10/38 (26,3%) | 1/32 (3,1%) | 26/31 (83,9%) |
| Седене изправени, без помощ | 13/38 (34,2%) | 1/36 (2,8%) | 0/13 | 10/14 (71,4%) |
| Стоене с помощ | 13/36 (36,1%) | 3/31 (9,7%) | 0/13 | 8/15 (53,3%) |
| без помощ | 14/34 (41,2%) | 4/29 (13,8%) | 0/14 | 7/15 (46,7%) |
| Ходене с помощ | 15/36 (41,7%) | 3/30 (10,0%) | 0/15 | 9/16 (56,3%) |
| без помощ | 15/34 (44,1%) | 1/27 (3,7%) | 0/15 | 6/16 (37,5%) |
| Изкачване на стълбис помощ | 18/31 (58,1%) | 2/26 (7,7%) | 0/18 | 9 ,/19 (47,4%) |
| без помощ | 16/19 (84,2%) | 0/20 | 0/16 | 6/16 (37,5%) |
| Тичане | 17/21 (81,0%) | 2/20 (10,0%) | 1/17 (5,9%) | 7/17 (41,2%) |
(а) За обобщението преди лечението, знаменателят представлява броя на участниците, които първоначално са постигнали двигателен етап в развитието в периода преди лечението.
(б) За обобщението след лечението, знаменателят представлява броя на участниците, които първоначално са постигнали двигателен етап в развитието преди лечението и не са го загубили преди лечението или са постигнали двигателен етап след лечението.
(в) Знаменателят представлява броя на участниците, които първоначално са постигнали двигателен етап в развитието и са го загубили в периода преди лечението.
(г) Знаменателят представлява броя на участниците, които са загубили двигателен етап в развитието преди лечението и не са го възстановили преди лечението или са загубили двигателен етап след лечението.
Механична вентилация и хранителна поддръжка
В популацията на лечение в MT-1621-101 + TK0102, при която възрастта на поява на симптоми на TK2d е ≤ 12 години, преди началото на лечението, при 18/39 (46%) от участници е инициирана механична вентилация и при нито един участник не е прекратена механичната вентилация. След започване на терапията: при 5/21 (24,0%) участници е инициирана механична вентилация, докато при 5/23 (22%) е прекратена.
По отношение на хранителната поддръжка, преди началото на лечението на 12/39 (31%) от участниците е поставена хранителна сонда. След започване на лечението, при 4/28 (14%) от участниците е започната хранителна поддръжка, като при 2 от тези участници впоследствие тя е прекратена.
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.
Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетичните свойства на доксецитин и доксрибтимин са проучени при здрави доброволци, при участници с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, както и при педиатрични и възрастни участници с TK2d. Фармакокинетиката на доксецитин и доксрибтимин се характеризира с умерена до висока интра- и интериндивидуална вариабилност.
Абсорбция
Абсолютната перорална бионаличност на доксецитин и доксрибтимин при хора не е известна, но се очаква да бъде ниска (<10%). След перорално приложение на доксецитин и доксрибтимин, средните пикови концентрации (Cmax) на dC и dT се достигат в рамките на приблизително 1,5 часа (Tmax) на гладно. Системните експозиции (коригирани спрямо Cmax и AUC0-t на изходното ниво) след увеличаване на единичните перорални дози доксецитин и доксрибтимин (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg и 266,6 mg/kg) при здрави доброволци се увеличават по-малко от пропорционално на дозата за dC (средни геометрични [%geoCV] стойности на AUC0-t съответно 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] и 30,79 [76,5] ng*hr/ml) и повече от пропорционално на дозата за dT (средни геометрични [%geoCV] стойности на AUC0-t съответно 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] и 91,15 [94,1] ng*hr/ml).
Прилагането на 266,6 mg/kg доксецитин и доксрибтимин с храна с високо съдържание на мазнини и калории е увеличило коригираните спрямо изходното ниво Cmax и AUC0-t съответно със 79% и 137% за плазмения dC и съответно с 27% и 74% за плазмения dT в сравнение с приема на гладно, което потвърждава, че храната има значим ефект. Храната с високо съдържание на мазнини и калории е има тенденцията да удължава Tmax на dC и dT до средни стойности от 2,02 часа за dC и 4,00 часа за dT, съответно.
KYGEVVI трябва да се приема с храна, за да се осигури по-висока бионаличност на доксецитин и доксрибтимин и да се сведе до минимум вариабилността във фармакокинетиката поради непоследователно прилагане с храна и на гладно.
Разпределение
Свързването на доксецитин и доксрибтимин с плазмените протеини е относително слабо (по-малко от 10% свързване).
Биотрансформация
Дезоксицитидинът и dT се разграждат (катаболизират) предимно от цитидин деаминаза и тимидин фосфорилаза, съответно, до нуклеобази и 2-дезокси-α-Д-рибоза-1-фосфатна част. Междинните продукти на катаболизма на дезоксицитидина са дезоксиуридин, урацил и дихидроурацил с крайни продукти β-аланин, амоняк и CO2. Тиминът, пиримидинова нуклеобаза на дезокситимидин, впоследствие се катаболизира до дихидротимин и в крайна сметка до γ-амино-изобутирова киселина и CO2. Доксецитинът и доксрибтимин не са субстрати на известни CYP ензими.
Елиминиране
Балансът на масите на dC и dT след перорално приложение на доксецитин и доксрибтимин не е определен. Хепаталният и екстрахепаталният метаболизъм се считат за основен път на очистване на dC и dT при плазмени концентрации, съответстващи на предложения дозов диапазон на доксецитин и доксрибтимин.
Уринната екскреция на непроменен dC и dT е изключително ниска (< 1% от дозата) при здрави доброволци след еднократно перорално приложение на доксецитин и доксрибтимин. Въпреки това, като се има предвид очакваната ниска перорална бионаличност, бъбречното елиминиране може да бъде по-изразено. Бъбречното елимниране на непроменен dC и dT вероятно е второстепенен път в предложения дозов диапазон.
Специални популации
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, възрастта (диапазон: от 0,8 до
81 години), полът и расата не са значими ковариати на вариабилността във фармакокинетиката на доксецитин и доксрибтимин; възрастта е значима ковариата на изчислените изходни
плазмени концентрации на dT. Не се препоръчва коригиране на дозата според възрастта, пола или расата.
Бъбречно увреждане
В специално клинично проучване, бъбречното увреждане е свързано със значително повишаване на системните експозиции (Cmax, AUC0-t) на dC и dT след еднократно перорално приложение на 266,6 mg/kg доксецитин и доксрибтимин (133,3 mg/kg доксецитин и 133,3 mg/kg доксрибтимин) при възрастни доброволци без TK2d с умерена (eGFR между ≥ 30 и
≤ 59 ml/min/1,73 m2) или тежка степен (eGFR ≥ 15 и ≤ 29 ml/min/1,73 m2) на бъбречно увреждане в сравнение със съответстващи здрави доброволци с нормална бъбречна функция. Системните експозиции на dC и dT се характеризират с висока вариабилност между отделните участници. Плазмената AUC0-t (средно геометрична стойност) на dC, коригирана спрямо изходното ниво, е съответно със 122% (56,4 спрямо 25,4 ng*hr/ml) и 66% (52,8 спрямо 31,8 ng*hr/ml) по-висока при участници с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, в сравнение със съответстващите контролни групи от здрави участници в проучването.
Плазмената AUC0-t (средно геометрична стойност) на dT, коригирана спрямо изходното ниво, е съответно с 447% (23,7 спрямо 4,34 ng*hr/ml) и 148% (31,5 спрямо 12,7 ng*hr/ml) по-висока при участници с умерена и тежка степен на бъбречно увреждане, в сравнение със съответстващите здрави участници. Уринната екскреция на интактни dC и dT е ниска (< 1% от дозата) във всички групи. Въпреки това, се очаква абсолютната перорална бионаличност да бъде ниска и следователно влиянието на бъбречната функция може да бъде подценено, ако оценката се основава само на данните за екскрецията в урината.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано специално проучване за оценка на фармакокинетиката на доксецитин и доксрибтимин при чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
На педиатрични участници с TK2d в клиничната програма са прилагани доксецитин и доксрибтимин със същата дозова схема (базирана на телесното тегло), както при възрастни. Систематични разлики в експозициите на dC и dT не са очевидни между педиатричните и възрастните участници, когато се взема предвид интериндивидуалната вариабилност и ограниченият брой участници. Не може да се изключи влиянието на процесите на съзряване, засягащи метаболитните пътища.
Фармацевтични данни - KYGEVVI 2 g / 2 g
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, течности, прахове или храни.
30 месеца
След разтваряне
Да не се съхранява над 25 °C. Може да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Ако не се използва в рамките на 16 часа, пероралният разтвор трябва да се изхвърли.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Саше от ламинирано фолио, изработено от PET/Al/полиетилен с ниска плътност. Вид опаковка: 30 сашета.
Приготвяне
-
Приготвяйте пероралния разтвор на доксецитин и доксрибтимин на стайна температура.
-
Използвайте бутилката за смесване и чашката („дозираща система“), предоставени в комплекта за приложение.
-
Разтворете предписания брой сашета с прах с вода, която е със стайна температура.
-
Всяко саше съдържа 2 g доксецитин и 2 g доксрибтимин.
-
Използвайте 40 ml вода за всяко саше.
-
-
Приготвяйте всяка сутрин необходимото количество за деня перорален разтвор или ако общият обем за деня е над 640 ml при пациентите с тегло > 85,0 kg, разтворът трябва да се приготвя за всяка индивидуална доза поотделно.
-
Първо изсипете предписаното количество вода в бутилката за смесване. След това добавете праха от сашетата.
-
Затворете бутилката за смесване с мерителната чашка и я обърнете с дъното нагоре и после обратно надолу поне 20 пъти, за да се смеси.
-
-
След приготвяне, пероралният разтвор трябва да се приеме в рамките на 16 часа.
-
Преди всяко приложение бавно обръщайте бутилката за смесване с дъното нагоре и после обратно надолу поне 3 пъти.
-
Изхвърлете остатъка след приема на третата доза за деня.
Сонди за хранене
Реконституираният перорален разтвор KYGEVVI е съвместим с най-често използваните назогастрални и гастростомични сонди (полиуретан, поливинилхлорид, силикон), с размер 4 French и нагоре, с максимална дължина 125 cm. За промиване на сондата е достатъчна една стъпка на промиване с обем вода, еквивалентен на обема на зареждане на сондата. Следвайте инструкциите на сондата, за да приложите лекарството.
Реконституираният разтвор е опалесциращ и безцветен и може да съдържа остатъци от прах на дъното или повърхността.
Вижте указанията за употреба, предоставени в края на листовката. Изхвърляне
Всеки неизползван лекарствен продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.