Eylea 40 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, Антинеоваскуларизиращи средства ATC код: S01LA05

Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), свързани с Fc-частта на човешки IgG1.

Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Афлиберцепт действа като разтворим рецептор - "примамка", който се свързва с VEGF-A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF.

Механизъм на действие

Съдовият ендотелен растежен фактор-A (VEGF-A) и плацентният растежен фактор (PlGF) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат като мощни митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за ендотелните

клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR-1 и VEGFR-2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF може да бъде синергист на VEGF-A в тези процеси, а освен това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление.

Фармакодинамични ефекти

Влажна ВДМ

Влажната ВДМ се характеризира с патологична хороидална неоваскуларизация (CNV). Изтичането на кръв и течност от патологичната хороидална неоваскуларизация може да причини задебеляване или оток на ретината и/или суб/интраретинална хеморагия, водеща до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea (една инжекция месечно за три последователни месеца, последвано от една инжекция на всеки 2 месеца), дебелината на централната ретина [CRT] намалява скоро след започване на лечението, а средният размер на лезията с CNV намалява в съответствие с резултатите, наблюдавани при лечение с ранибизумаб 0,5 mg всеки месец.

В проучването VIEW1 има средни намаления на CRT при оптично-кохерентна томография (OCT) (съответно -130 и -129 микрона в седмица 52 за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). И в 52-та седмица в проучването VIEW2 има средни намаления в CRT при OCT (съответно -149 и -139 микрона за групите на лечение с Eylea 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). Намалението на размера на CNV и на CRT обичайно се задържат и през втората година на проучванията.

Проучването ALTAIR е проведено при пациенти японци с нелекувана влажна ВДМ и показва подобни резултати с тези от проучванията VIEW, с прилагане на 3 първоначални ежемесечни инжекции Eylea 2 mg, последвани от една инжекция след още 2 месеца и след това продължаване с режим на лечение и удължаване с променливи интервали (2-седмични или 4-седмични корекции) до максимум 16-седмичен интервал съгласно предварително определени критерии. В седмица 52 има средно намаление на дебелината на централната ретина (CRT) при OCT с -134,4 и -126,1 микрона съответно за групата на 2-седмична корекция и за групата на 4-седмична корекция. Процентът на пациентите без течност при ОСТ в седмица 52 е съответно 68,3% и 69,1% в групите с 2- и 4-седмични корекции. Намалението на CRT в повечето случаи се запазва и в двете рамена на лечение през втората година на проучването ALTAIR.

Проучването ARIES е предназначено да изследва не по-малката ефикасност на лечение и продължаване на схемата на прилагане на Eylea 2 mg, започнато веднага след прилагане на 3 първоначални месечни инжекции и една допълнителна инжекция след 2 месеца спрямо лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след едногодишно лечение. За

пациенти, които се нуждаят от прилагане по-често от Q8 поне веднъж в хода на проучването, CRT остава по-висок, но средното намаление на CRT от изходното ниво до седмица 104 е - 160,4 микрона, подобно на пациентите, лекувани на Q8 или по-редки интервали.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ и ОРРВ

При ОЦРВ и ОРРВ се получава исхемия на ретината и тя дава сигнал за освобождаването на VEGF, който на свой ред дестабилизира здравите връзки и стимулира пролиферацията на ендотелни клетки. Освобождаването на VEGF е свързано с усложнения като нарушаване на кръвно-ретинната бариера, увеличен съдов пермеабилитет, оток на ретината и неоваскуларизация.

При пациенти, лекувани с 6 последователни месечни инжекции Eylea 2 mg е наблюдаван съответстващ, бърз и силен морфологичен отговор (което е отчетено с подобрения в средната

CRT). В седмица 24 понижението в CRT е статистически превъзхождащо в сравнение с контролата и в трите проучвания (COPERNICUS при ОЦРВ: - 457 срещу -145 микрона;

GALILEO при ОЦРВ: - 449 срещу -169 микрона; VIBRANT при ОРРВ: - 280

срещу - 128 микрона). Това намаление от изходното ниво в CRT се поддържа до края на всяко проучване, седмица 100 в COPERNICUS, седмица 76 в GALILEO и седмица 52 във VIBRANT.

Диабетен макулен едем

Диабетният макулен едем е следствие от диабетната ретинопатия и се характеризира с повишен съдов пермеабилитет и увреждане на ретинните капиляри, което може да доведе до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с Eylea, повечето от които са били класифицирани като пациенти с диабет тип II, се наблюдава бърз и стабилен отговор по отношение на морфологията (CRT, ниво по DRSS).

В проучванията VIVID^DME и VISTA^DME е наблюдавано статистически значимо по-голямо средно намаление в CRT от изходните стойности до седмица 52 при пациенти лекувани с Eylea в сравнение с лазерно контролираните, съответно-192,4 и -183,1 микрона за групите с Eylea 2Q8 и съответно -66,2 и -73,3 микрона за контролните групи. В седмица 100 намалението е поддържано с -195,8 и -191,1 микрона за групите с Eylea 2Q8 и с -85,7 и -83,9 микрона за контролните групи, съответно в проучванията VIVID^DME и VISTA^DME.

Направена е оценка, показваща подобрение с ≥ 2 стъпки в DRSS по предварително уточнен начин във VIVID^DME и VISTA^DME. Степента на промяна в скора по DRSS е измерена при 73,7% от пациентите във VIVID^DME и 98,3% от пациентите във VISTA^DME. В седмица 52, 27,7% и 29,1% от групите с Eylea 2Q8, и 7,5% и 14,3% от контролните групи са имали подобрение с

≥ 2 стъпки в DRSS. В седмица 100 съответните проценти са били 32,6% и 37,1% от групите с Eylea 2Q8, и 8,2% и 15,6% от контролните групи.

Проучването VIOLET сравнява три различни схеми на прилагане на Eylea 2 mg за лечение на ДМЕ след най-малко една година лечение с фиксирани интервали, като лечението е започнато с 5 последователни месечни дози, последвани от прилагане на всеки 2 месеца. В седмица 52 и седмица 100 от проучването, т.е. втора и трета година от лечението, средните промени в CRT са клинично подобни за лечение и продължаване (2T&E), според нуждите (pro re nata (2PRN)) и 2Q8, съответно -2,1; 2,2 и -18,8 микрона в седмица 52, и 2,3; -13,9 и -15,5 микрона в

седмица 100.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Миопичната хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) е честа причина за загуба на зрение при възрастни с патологична миопия. Тя се развива като механизъм за зарастване на рани, вследствие на руптури на мембраната на Bruch и представлява най-честото събитие, застрашаващо зрението, при патологична миопия.

При пациенти, лекувани с Eylea в проучването MYRROR (една инжекция, приложена в началото на терапията, с допълнителни инжекции, прилагани в случай на персистиране на заболяването или рецидив), CRT намалява скоро след започване на лечението в полза на Eylea в седмица 24 (-79 микрона и -4 микрона, съответно, за групата за лечение с Eylea 2 mg и за контролната група), като се запазва до седмица 48.

В допълнение, средният размер на ХНВ лезия намалява. Клинична ефикасност и безопасност

Влажна ВДМ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови,

двойно-слепи, активно-контролирани проучвания при пациенти с влажна ВДМ (VIEW1 и VIEW2) с общо 2 412 пациента лекувани и оценявани за ефикасност (1 817 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 49 и 99 години, средно 76 години. В тези клинични проучвания, приблизително 89% (1 616/1 817) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 63% (1 139/1 817) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Във всяко проучване пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 на 1 от 4 схеми на прилагане:

1. Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 3 първоначални ежемесечни дози (Eylea 2Q8);

2. Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4);

3. Eylea, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (Eylea 0,5Q4); и

4. ранибизумаб, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (ранибизумаб 0,5Q4).

През втората година на проучванията, пациентите продължават да получават първоначално рандомизираната доза, но по модифицирана схема на прилагане, водена от оценката на резултатите по отношение на зрението и анатомичната находка с дефиниран по протокол максимален интервал на прилагане от 12 седмици.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти в популацията по протокол, които поддържат зрение, т.е. като загуба на по-малко от 15 букви от зрителната острота в седмица 52 спрямо изходното ниво.

В проучване VIEW1 в седмица 52 95,1% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В проучване VIEW2 в седмица 52 95,6% от пациентите в групата с Eylea 2Q8 поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В двете проучвания Eylea е доказана като не по-малко ефикасна и клинично еквивалентна на групата с ранибизумаб 0,5Q4.

Подробни резултати от комбинирания анализ на двете проучвания е показан в таблица 2 и фигура 1 по-долу.

Таблица 2: Резултати за ефикасност в седмица 52 (първичен анализ) и седмица 96; комбинирани данни от проучванията VIEW1 и VIEW2^Б)

A) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота

ETDRS: Проучване на ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: Средната разлика на най-малките квадрати, получена от ANCOVA PPS: по протокол

Б) Анализ на цялата популация (FAS), пренасяне на данните от последното наблюдение (LOCF) за всички анализи с изключение на процента пациенти, поддържащи зрителна острота в седмица 52, което представлява PPS

В) Разликата е стойността за групата с Eylea минус стойността за групата с ранибизумаб. Положителна стойност е в полза на Eylea.

Г) Доверителен интервал (ДИ), изчислен чрез нормално приближение

Д) След започване на лечение с три ежемесечни дози

Е) Доверителен интервал, лежащ изцяло над -10%, показва не по-малка ефикасност на Eylea спрямо ранибизумаб

Фигура 1. Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво до седмица 96 за комбинираните

EYLEA 2 mg Q8 седмици

Ранибизумаб 0,5 mg Q4 седмици

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

данни от проучванията View1 и View2

При комбиниран анализ на данните от VIEW1 и VIEW2, Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво в предварително дефинираната вторична крайна точка за ефикасност, измерени чрез въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)), без клинично значими разлики с ранимизумаб. Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикувани проучвания, което съответства на подобряване на зрението с 15 букви при най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

През втората година на проучванията, ефикасността като цяло се поддържа до последното оценяване в седмица 96, като 2-4% от пациентите са се нуждаели от всички инжекции на месечна база, а 1/3 от пациентите са се нуждаели най-малко от една инжекция с интервал на лечение от само един месец.

Намалението на средната площ на хороидална неоваскуларизация е видимо във всички дозови групи и в двете проучвания.

Резултатите за ефикасност във всички оценявани подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, вид на лезията, размер на лезията) във всяко проучване и при комбинирания анализ са в съответствие с резултатите в целите популации.

ALTAIR е 96-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване при 247 пациенти японци с нелекувана влажна ВДМ, предназначено да оцени ефикасността и безопасността на Eylea след две различни корекции на интервала (2-седмична и 4-седмична) при режим на лечение и удължаване.

Всички пациенти получават месечни дози Eylea 2 mg в продължение на 3 месеца, последвано от една инжекция след допълнителен 2-месечен интервал. В седмица 16 пациентите са рандомизирани 1:1 в две групи на лечение: 1) Eylea, лечение и удължаване с 2-седмични корекции и 2) Eylea, лечение и удължаване с 4-седмични корекции. Удължаването или съкращаването на интервала на лечение е определено въз основа на зрителни и/или анатомични критерии, определени с протокол, с максимален интервал от 16 седмици за двете групи.

Първичната крайна точка за ефикасност е средната промяна в BCVA от изходното ниво до седмица 52. Вторичните крайни точки за ефикасност са процентът на пациентите, при които няма влошаване с ≥15 букви, и процентът на пациентите, при които има подобрение с най-малко 15 букви при BCVA от изходното ниво до седмица 52.

В седмица 52 пациентите в рамото на лечение и удължаване с 2-седмични корекции получават средно 9,0 букви от изходното ниво в сравнение с 8,4 букви за тези в групата с 4-седмични корекции [LS средна разлика в буквите (95% CI ): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA]. Процентът на пациентите, при които няма влошаване с ≥15 букви, в двете рамена на лечение е сходен (96,7% в групата с 2-седмични корекции и 95,9% в тази с 4-седмични корекции). Процентът на пациентите, при които има подобрение с ≥15 букви в седмица 52, е 32,5% в групата с 2-седмични корекции и 30,9% в тази с 4-седмични корекции. Процентът на пациентите с интервала на лечение, удължен до 12 седмици или повече, е 42,3% в групата с 2-седмични корекции и 49,6% в тази с 4-седмични корекции. Освен това, в групата с 4-седмични корекции 40,7% от пациентите са с интервал, удължен до 16 седмици. При последното посещение до седмица 52 56,8% и 57,8% от пациентите съответно в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции са с планирана следваща инжекция в интервал от 12 седмици или повече.

През втората година от проучването, ефикасността в повечето случаи се запазва до последната оценка в седмица 96 включително, със средно подобрение от изходно ниво 7,6 букви за групата с 2-седмични корекции и 6,1 букви за групата с 4-седмични корекции. Процентът на пациентите, които са удължили интервала на лечение до 12 седмици или повече, е 56,9% в групата с 2-седмични корекции и 60,2% в групата с 4-седмични корекции. При последното посещение преди седмица 96 64,9% и 61,2% от пациентите в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции са съответно с планирана следваща инжекция в интервал от 12 седмици или повече. През втората година от лечението пациентите в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции получават съответно средно 3,6 и 3,7 инжекции. През 2-годишния период на лечение пациентите получават средно 10,4 инжекции.

Зрителните и системните профили на безопасност са подобни на безопасността, наблюдавана в основните проучвания VIEW 1 и VIEW 2.

ARIES е 104-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено, активно контролирано проучване при 269 пациенти с нелекувана влажна ВДМ, предназначено да оцени не по-малката ефикасност, както и безопасността на лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след 3 последователни месечни дози, последвани от удължаване до двумесечен интервал на лечение спрямо лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след първата година от лечението.

Проучването ARIES изследва също процента на пациентите, които се нуждаят от по-често лечение, отколкото на всеки 8 седмици, въз основа на решението на изследователя. От 269 пациенти 62 пациенти са получавали по-често прилагане поне веднъж по време на проучването. Такива пациенти останават в проучването и получават лечение според най-

добрата клинична преценка на изследователя, но не по-често от всеки 4 седмици и интервалите им на лечение могат да бъдат удължени отново след това. Средният интервал на лечение след решението за по-често лечение е 6,1 седмици. BCVA на седмица 104 е по-ниска при пациенти, които се нуждаят от по-интензивно лечение поне веднъж в хода на проучването, в сравнение с пациенти, които не се нуждаят, и средната промяна в BCVA от изходното ниво до края на проучването е +2,3 ± 15,6 букви. От пациентите, лекувани по-често, 85,5% поддържат зрение, т.е. загубват по-малко от 15 букви, а 19,4% получават 15 или повече букви. Профилът на безопасност на пациентите, лекувани по-често от всеки 8 седмици, е сравним с данните за безопасност в VIEW 1 и VIEW 2.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с оток на макулата вследствие на ОЦРВ (COPERNICUS и GALILEO) с общо 358 пациенти лекувани и подходящи за оценка на ефикасността (217 с Eylea). Възрастта на пациентите варира от 22 до 89 години, средно 64 години. В ОЦРВ проучванията, приблизително 52% (112/217) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 18% (38/217) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В двете

проучвания пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:2 в групата за инжектиране на Eylea 2 mg на всеки 4 седмици (2Q4) или в контролната група за инжекции с плацебо на всеки 4 седмици за общо 6 приложения.

След 6 ежемесечни инжекции пациентите са получавали лечение само ако са отговаряли на предварително определени критерии за лечение, с изключение на пациентите в контролната група на проучването GALILEO, които са продължили да получават плацебо (контрола на контролата) до седмица 52. От тази времева точка, всички пациенти са били на лечение, ако са отговаряли на предварително определените критерии.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво.

Вторичната променлива за ефикасност е била промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение с изходното ниво.

Разликата между терапевтичните групи е била статистически значима в полза на Eylea и в двете проучвания. Максималното подобрение на зрителната острота е достигнато на месец 3 с последващо стабилизиране на зрителната острота и CRT до месец 6. Статистически значимата разлика е поддържана до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на двете проучвания са показани в таблица 3 и на фигура 2 по-долу.

Таблица 3: Резултати за ефикасност на седмица 24, седмица 52 и седмица 76/100 (Цялата анализирана група с LOCF^В)) в проучвания COPERNICUS и GALILEO

А) Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици минус контрола

Б) Разликата и доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

В) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

SD: Стандартно отклонение

LS: Средна на най-малките квадрати, получено от ANCOVA

Г) LS средна разлика и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с фактори: група на лечение, регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

Д) В проучването COPERNICUS пациентите в контролната група са могли да получават Eylea при възникване на нужда, с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 24 до седмица 52; пациентите са имали визити на всеки 4 седмици.

Е) В проучването COPERNICUS както пациентите от контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при възникване на нужда с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 52 до седмица 96; пациентите са имали задължителни визити на 3 месеца, но е можело да бъдат преглеждани и на всеки

4 седмици, ако е необходимо.

Ж) В проучването GALILEO както пациентите в контролната група, така и пациентите на Eylea 2 mg, са получавали Eylea 2 mg при нужда, на всеки 8 седмици от седмица 52 до седмица 68; пациентите са имали задължителни визити на всеки 8 седмици.

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво до седмица 76/100 в зрителната острота по групи на лечение за проучванията COPERNICUS и GALILEO (Цялата анализирана група)

В GALILEO, 86,4% (n = 89) от групата на Eylea и 79,4% (n = 54) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 91,8% (n = 89) в групата на Eylea и 85,5% (n = 47) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 76, с 84,3%

(n = 75) в групата на Eylea и 84,0% (n = 42) в групата на плацебо.

В COPERNICUS, 67,5% (n = 77) от групата на Eylea и 68,5% (n = 50) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 87,4% (n = 90) в групата на Eylea и 58,6% (n = 34) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 100, с

76,8% (n = 76) в групата на Eylea и 78% (n = 39) в групата на плацебо. Пациентите в групата на плацебо са имали право да получават Eylea от седмица 24.

Благоприятният ефект от лечението с Eylea върху зрителната функция е подобен в изходните подгрупи от пациенти с перфузия и без перфузия. Ефектите на лечението във всички оценяеми подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, продължителност на ОЦРВ) във всяко от проучванията са били принципно съответстващи на резултатите в общите популации.

При анализа на обобщените данни от GALILEO и COPERNICUS, Eylea показва клинично значими промени от изходното ниво за предварително определената вторична крайна точка за ефикасност. Въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикуваните клинични проучвания, което съответства на прибавяне на 15 букви в Най-добре контролирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Оток на макулата вследствие на ОРРВ

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, двойномаскирано, активно-контролирано проучвание при пациенти с оток на макулата вследствие на ОРРВ (VIBRANT), което включва хемиретинална оклузия на вена. Общо 181 пациенти са лекувани и са били подходящи за оценка на ефикасността (91 с Eylea).

Възрастта на пациентите варира от 42 до 94 години, средно 65 години. В проучването за ОРРВ, приблизително 58% (53/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 23% (21/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В проучването пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в група на Eylea 2 mg на всеки 8 седмици след 6 начални месечни инжекции, или на лазерна фотокоагулация, приложена на изходно ниво (наречена „лазер-контролна група“). Пациентите в лазер-контролната група могат да получат допълнителна лазерна фотокоагулация (наречена

„спасително лазерно лечение“), започваща в седмица 12, с минимален интервал от 12 седмици. Въз основа на предварително определени критерии, пациентите в групата с лазер могат да получат спасително лечение с Eylea 2 mg от седмица 24, прилагана на всеки 4 седмици в продължение на 3 месеца, последвано на всеки 8 седмици.

В клиничното проучване VIBRANT, първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво като групата на Eylea превъзхожда тази на лазерния контрол.

Вторичната крайна точка за ефикасност беше промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение е изходното ниво, която е била статистически значима в полза на Eylea в проучването VIBRANT. Подобрение на зрителната острота е настъпило бързо и достигнато на месец 3 с последващо поддържане на ефекта до месец 12.

В групата на лазерено лечение, 67 пациенти са получили спасително лечение с Eylea, започващо в седмица 24 (активна контрола/група на Eylea 2 mg), което води до подобрение в зрителната острота с около 5 букви от седмица 24 до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на клиничното проучване VIBRANT са показани в таблица 4 и на фигура 3 по-долу.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в седмица 24 и седмица 52 (Цялата анализирана популация с LOCF) в клиничното проучване VIBRANT

А) Разликата е Eylea 2 mg Q4 седмици минус контрола (лазер)

Б) Разликата и 95% доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Mantel-Haenszel, коригиран за регион (Северна Америка спрямо Япония и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

В) LS средна разлика и 95% доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с група на лечение, изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200) и регион (Северна Америка спрямо Япония) като дълготрайни ефекти и изходна категория по BCVA като ковариата.

Г) От седмица 24 интервала на лечение в групата на лечение с Eylea е удължен за всички пациенти от 4 седмици на 8 седмици през седмица 48.

Д) В началото на седмица 24 пациентите в групата на лечение с лазер могат да получат спасителна терапия с Eylea, ако достигнат поне един предварително определен критерий за пригодност. Общо 67 пациенти в тази група са получили спасително лечение с Eylea. Фиксираната схема на лечение с Eylea е три пъти Eylea 2 mg на всеки 4 седмици, последвано от инжекции на всеки 8 седмици.

Е) Номинална р-стойност

Седмици

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Фигура 3: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходното ниво до седмица 52 в клиничното проучване VIBRANT

На изходно ниво делът на пациентите с перфузия в групата с Eylea и групите на лечение с лазер е съответно 60% и 68%. В седмица 24 тези дялове са съответно 80% и 67%. В групата на лечение с Eylea процентът на пациенти с перфузия се запазва до седмица 52. В групата на лечение с лазер, където пациентите са били подходящи за спасително лечение с Eylea от седмица 24, делът на пациентите с перфузия се е увеличил до 78% в седмица 52.

Диабетен макулен едем

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойно-заслепени, активно-контролирани проучвания при пациенти с ДМЕ (VIVID^DME и VISTA^DME). Общо 862 пациенти са били лекувани и оценяеми за ефикасност, 576 с Eylea. Възрастта на пациентите варира от 23 до 87 години, средно 63 години. В проучванията за ДМЕ, приблизително 47% (268/576) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 9% (52/576) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Повечето пациенти в двете проучвания са били с диабет тип II.

В двете проучвания пациентите са били разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 схеми на дозиране:

1. Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 5 начални ежемесечни инжекции (Eylea 2Q8);

2. Eylea, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (Eylea 2Q4); и

3. лазерна фотокоагулация на макулата (активна контрола).

Като се започне в седмица 24, пациентите, отговарящи на предварително определен праг на загуба на зрението, са били подходящи за получаване на допълнително лечение: пациентите в групите на Eylea е можело да получават лечение с лазер, а пациентите в контролната група е можело да получават Eylea.

В двете проучвания основната крайна точка за ефикасност е била средната промяна от изходно ниво на BCVA в седмица 52 като двете групи Eylea 2Q8 и Eylea 2Q4 демонстрират статистическа значимост и то по-висока от тази при контролната група. Тази полза е запазена до седмица 100.

Подробни резултати от анализа на проучванията VIVID^DME и VISTA^DME са показани в таблица 5 и фигура 4 по-долу.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на седмица 52 и седмица 100 (Цялата анализирана популация с LOCF) в проучвания VIVID^DME и VISTA^DME

А След започване на лечение с 5 ежемесечни инжекции

Б LS средна стойност и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с BCVA определяне на изходно ниво като ковариата и фактор за група на лечение. Освен това за VIVIDDME като фактор е включен регионът (Европа/Австралия спрямо Япония), а за VISTADME като фактор е включена анамнеза за МИ и/или CVA.

В Разликата e групата с Eylea минус групата с активната контрола (лазер)

Г Разликата с доверителен интервал (ДИ) и статистически тест се изчисляват, като се използва схема на Mantel-Haenszel, коригирана за регион (Европа/Австралия спрямо Япония) за VIVIDDME и анамнеза за МИ и/или CVA за VISTADME

Д BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

LS: Средна стойност по метода на най-малките квадрати, получено от ANCOVA ДИ: Доверителен интервал

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Седмици

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Седмици

Седмици

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Средна промяна в зрителна острота

(букви)

Фигура 4: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходно ниво до седмица 100 в проучванията VIVID^DME и VISTA^DME

Седмиц

Седмици

Седмици

Седмици

Седмици

Седмици

Седмици

Ефектите от лечението в оценяемите подгрупи (напр. възраст, пол, раса, HbA1c на изходно ниво, зрителна острота на изходно ниво, предходна анти-VEGF терапия) във всяко проучване и в комбинирания анализ като цяло са били в съответствие с резултатите в общите популации.

В проучванията VIVID^DME и VISTA^DME съответно 36 (9%) и 197 (43%) пациенти са получавали предходна анти-VEGF терапия, с 3-месечен или по-дълъг период на очистване. Ефектите от лечението в подгрупата пациенти, които са лекувани с инхибитор на VEGF, са били подобни на наблюдаваните при пациенти, нелекувани с инхибитор на VEGF.

Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи за анти-VEGF лечение на другото око, ако това е било оценено като необходимо от лекаря. В проучването VISTA^DME 217 (70,7%) от пациентите на Eylea са получавали двустранни инжекции Eylea до седмица 100; в проучването VIVID^DME 97 (35,8%) от пациентите на Eylea са получавали различно анти-VEGF лечение в другото око.

Независимо сравнително проучване (DRCR.net Protocol T) e използвало гъвкава схема на дозиране, базирана на строги ОСТ и зрителни критерии за повторно лечение. В групата на лечение с афлиберцепт (n = 224) на седмица 52, този режим на лечение е дал резултат при пациенти, получаващи средно 9,2 инжекции, което е подобно на приложения брой дози в групата Eylea 2Q8 в VIVID^DME и VISTA^DME, докато общата ефикасност в групата на лечение с афлиберцепт в Protocol T е сравнима с групата Eylea 2Q8 в VIVID^DME и VISTA^DME. В Protocol T

е наблюдавано средно подобрение от 13,3 букви като 42% от пациентите подобряват зрението си с най-малко 15 букви спрямо изходното ниво. Резултатите, свързани с безопасността, показват, че общата честота на нежелани събития както свързани, така и несвързани с очите (включително АТС), са сравними между всички групи на лечение във всяко от проучванията и между проучванията.

VIOLET, 100-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено, активно контролирано проучване при пациенти с ДМЕ, сравнява три различни схеми на прилагане на Eylea 2 mg за лечение на ДМЕ след най-малко една година лечение с фиксирани интервали, като лечението е започнато с 5 последователни месечни дози, последвани от прилагане на всеки 2 месеца.

Проучването оценява не по-малката ефикасност на Eylea 2 mg, прилаган по режима лечение и продължаване на схемата на прилагане (2T&E, при което интервалите между инжекциите са поддържани на минимум 8 седмици и са удължавани постепенно въз основа на клиничните а анатомичните резултати) и Eylea 2 mg, прилаган според нуждите (2PRN, при което пациентите са наблюдавани на всеки 4 седмици и инжектирани при необходимост въз основа на клиничните и анатомичните резултати), в сравнение с Eylea 2 mg, прилаган на всеки 8 седмици (2Q8) през втората и третата година от лечението.

Първичната крайна точка за ефикасност (промяна в BCVA от изходно ниво до седмица 52) е била 0,5 ± 6,7 букви в 2T&E групата и 1,7 ± 6,8 букви в 2PRN групата в сравнение с

0,4 ± 6,7 букви в 2Q8 групата, като се постига статистически не по-малката ефикасност (p<0,0001 за двете сравнения; граница на не по-малката ефикасност 4 букви). Промените в BCVA от изходно ниво до седмица 100 са били консистентни с резултатите на

седмица 52: -0,1 ± 9,1 букви в 2T&E групата и 1,8 ± 9,0 букви в 2PRN групата в сравнение с

0,1 ± 7,2 букви в 2Q8 групата. Средният брой инжекции за 100 седмици са били съответно 12,3, 10,0 и 11,5 за 2Q8fix, 2T&E и 2PRN.

Зрителните и системните профили на безопасност във всички 3 групи на лечение са подобни на тези, наблюдавани в основните проучвания VIVID and VISTA.

В 2T&E групата, увеличаването и намаляването на интервалите между инжекциите са били по преценка на изследователя; в проучването са препоръчвани увеличения от 2 седмици.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Безопасността и ефикасността на Eylea са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойно-маскирано, плацебо-контролирано проучване при нелекувани преди това пациенти от азиатски произход с миопична ХНВ. Общо 121 пациенти са лекувани и са оценяеми за ефикасност (90 с Eylea). Възрастта на пациентите варира между 27 и 83 години, средно 58 години. В проучването за миопична ХНВ, приблизително 36% (33/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с Eylea са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 10% (9/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни.

Пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:1 да получават или 2 mg Eylea интравитреално, или инжекции с плацебо, прилагани веднъж в началото на проучването, с допълнителни инжекции, прилагани ежемесечно в случай на персистиране или рецидив на заболяването, до седмица 24, когато е оценена първичната крайна точка.

На седмица 24 пациентите, рандомизирани първоначално на плацебо, са били подходящи да получат първата доза Eylea. След това, пациентите и в двете групи са продължили да бъдат подходящи да получават допълнителни инжекции в случай на персистиране или рецидив на заболяването.

Разликата между групите за лечение е статистически значима в полза на Eylea за първичната крайна точка (промяна в BCVA) и потвърдителна вторична крайна точка за ефикасност

(процентът пациенти, които са се подобрили с 15 букви в BCVA) на седмица 24, в сравнение с изходното ниво. Разликите за двете крайни точки са се запазили до седмица 48.

Подробни резултати от анализа на проучването MYRROR са показани в Таблица 6 и Фигура 5 по-долу.

Таблица 6: Резултати по отношение на ефикасността на седмица 24 (първичен анализ) и седмица 48 в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ с LOCF^A))

А) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Б) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: Стандартно отклонение

В Средна LS: Средна на най-малките квадрати, получено от модел ANCOVA

Г) ДИ: Доверителен интервал

Д) LS средна разлика и 95% ДИ на базата на модел ANCOVA с група на лечение и държава (обозначения за държава) като фиксирани ефекти, и BCVA на изходно ниво, като коварианта.

Е) Разликата и 95% ДИ се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за държава (обозначения за държава)

Контролна група

Фигура 5: Средна промяна от изходно ниво до седмица 48 в зрителната острота по група на лечение в проучването MYRROR (Пълен набор за анализ, LOCF)

Педиатрична популация

Ретинопатия на недоносеното (РН)

Ефикасността, безопасността и поносимостта на Eylea 0,4 mg при лечението на РН при преждевременно родени кърмачета са оценени на базата на 6-месечни данни от многоцентровото, рандомизирано проучване FIREFLEYE с две рамена, отворено с паралелни групи, което е предназначено за оценка на Eylea 0,4 mg, приложен като интравитреална инжекция, в сравнение с терапия с лазерна фотокоагулация (лазер). Пациентите, които отговарят на критериите, са с нелекувана до сега РН, класифицирана съгласно Международната класификация за ретинопатия на недоносеното, най-малко на едното око с една от следните ретинални находки:

• РН Зона I Стадий 1+, 2+, 3 или 3+, или

• РН Зона II Стадий 2+ или 3+, или

• АЗ-РН (агресивна задна РН)

Пациентите, които отговарят на критериите, са с максимална гестационна възраст при раждането 32 седмици или максимално тегло при раждането 1 500 g. Теглото на пациентите в деня на приложението на лечението е ≥800 g.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получат Eylea 0,4 mg, приложен интравитреално, или лазерна терапия. Всичките 113 пациенти, получили лечение на изходно ниво (Eylea 0,4 mg n = 75; лазер n = 38), са оценени при първичния анализ за ефикасност.

Успехът на лечението е определен като отсъствие на активна РН и неблагоприятни структурни последствия и в двете очи на 24-та седмица след началото на изпитваното лечение. Критерият за успех (не по-малката ефикасност на лечението с Eylea 0,4 mg спрямо конвенционалната лазерна терапия) статистически не е постигнат, въпреки че успехът на лечението е числено малко по-висок при Eylea 0,4 mg (85,5%) в сравнение с лазер (82,1%) на 24-та седмица. Въпреки това, наличните данни от кърмачета на 2-годишна възраст в разширеното проучване FIREFLEYE NEXT (54 кърмачета: 36 в групата с Eylea 0,4 mg и 18 в групата с лазер) потвърждават дългосрочната ефикасност на Eylea 0,4 mg.

По-голямата част от пациентите, лекувани с 0,4 mg, са получили единична инжекция на едно око (78,7%) и са лекувани билатерално (94,7%). Никой от пациентите не е получил повече от 2 инжекции на око.

Таблица 7: Резултати на седмица 24 (FIREFLEYE)

Резултати на базата на Bayesian анализ с помощта на неинформативни предходни разпределения.

1 Медиана на задно разпределение

2 ДИ: доверителен интервал

3 Критерий за успех: долна граница на 90% ДИ над -5%

По време на 24-те седмици на проучването, по-малък процент пациенти в групата на Eylea 0,4 mg са преминали към друга модалност на лечение поради липса на отговор в сравнение с групата на лечение с лазер (10,7% спрямо 13,2%).

Неблагоприятни структурни последствия са съобщени при сходен процент пациенти в групата на лечение с Eylea 0,4 mg (6 пациенти, 8%) в сравнение с лечението с лазер (3 пациенти, 7,9%).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Eylea във всички подгрупи на педиатричната популация при влажна ВДМ, ОЦРВ, OРРВ, ДМЕ и популации с миопична ХНВ (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията). Допълнително Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Eylea в следните подгрупи на педиатричната популация при РН: новородени, кърмачета, деца и юноши.

Eylea се прилага директно в стъкловидното тяло, за да осъществи локални ефекти в окото. Абсорбция/разпределение

Афлиберцепт се абсорбира бавно от окото в системното кръвообръщание след интравитреално приложение и се наблюдава в системната циркулация предимно като неактивен стабилен комплекс с VEGF; обаче само свободният афлиберцепт има способността да се свързва с ендогенния VEGF.

В едно фармакокинетично подпроучване при 6 пациенти с неоваскуларна влажна ВДМ с често вземане на проби, максималните плазмени концентрации на свободен афлиберцепт (системна Cmax) са ниски, със средна стойност приблизително 0,02 микрограма/ml (диапазон от 0 до 0,054) в рамките на 1 до 3 дни след интравитреално инжектиране на 2 mg и са неоткриваеми две седмици след получаване на дозата при почти всички пациенти. Афлиберцепт не кумулира в плазмата при интравитреално приложение през 4 седмици.

Средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е приблизително 50 до 500 пъти под концентрацията на афлиберцепт, необходима за инхибиране на биологичната активност на системния VEGF с 50% в животински модели. При тях са наблюдавани промени на кръвното налягане след като нивата на свободен афлиберцепт в кръвообръщението са достигнали приблизително 10 микрограма/ml с връщане до изходното ниво след падане на нивата до под приблизително 1 микрограм/ml. Изчислено е, че след интравитреално приложение на 2 mg при пациенти, средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е повече от 100 пъти по-ниска от концентрацията на афлиберцепт, необходима за полу-максимално свързване на системните VEGF (2,91 микрограма/ml) при проучване със здрави доброволци. Следователно са малко вероятни системни фармакодинамични ефекти като промени в кръвното налягане.

Във фармакокинетични подпроучвания при пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ средна Cmax на свободен афлиберцепт в плазмата са били сходни, със стойности в диапазона от 0,03 до 0,05 микрограма/ml и индивидуални стойности, които не надвишават

0,14 микрограма/ml. След това, плазмените концентрации на свободен афлиберцепт спадат до стойности под или близки до долната граница на количествено определяне обикновено в

рамките на една седмица: неоткриваеми концентрации се достигат преди следващото приложение след 4 седмици, при всички пациенти.

Елиминиране

Тъй като Eylea е терапевтично средство на основата на протеин, не са провеждани проучвания за метаболизма му.

Свободният афлиберцепт се свързва с VEGF, като образува стабилен инертен комплекс. Както при другите протеини с голяма молекула, се очаква и свободният, и свързаният афлиберцепт да се елиминират чрез протеолитичен катаболизъм.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с Eylea при пациенти с бъбречно увреждане.

Фармакокинетичният анализ на пациентите в проучването VIEW2, 40% от които са имали бъбречно увреждане (24% леко, 15% умерено и 1% тежко), показва липса на разлики по отношение на плазмените концентрации на активното лекарство след интравитреално приложение през 4 или 8 седмици.

Подобни резултати са наблюдавани при пациенти с ОЦРВ в проучването GALILEO, при пациенти с ДМЕ в проучването VIVID^DME и при пациенти с миопична ХНВ в проучването MYRROR.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните свойства на афлиберцепт са оценени при преждевременно родени кърмачета с РН при доза 0,4 mg афлиберцепт (на едно око). След интравитреална инжекция концентрациите на несвързания и свързания афлиберцепт са по-високи от наблюдаваните при възрастни пациенти с влажна ВДМ, получаващи 2 mg (в едно око), но по-ниски отколкото след

i.v. приложение на максималната поносима доза 1 mg/kg при възрастни пациенти. Средните концентрации на несвързания афлиберцепт се понижават до приблизително 0,13 микрограма/ml на седмица 4 след приложение на дозата. Плазмените концентрации на несвъразния афлиберцепт се понижават до стойности под или близо до долната граница на количествено определяне в рамките на приблизително 8 седмици. Средните концентрации на коригирания свързан афлиберцепт се повишават до 1,34 микрограма/ml на седмица 4 и след това се понижават.

Един изследователски ФК/ФД анализ не показва връзка между концентрациите на афлиберцепт в системното кръвообращение и фармакодинамични ефекти, като промени в кръвното налягане.

Полисорбат 20 (E 432)

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат (за корекция на pH) Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат (за корекция на pH) Натриев хлорид

Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Неотвореният блистер може да се съхранява извън хладиник под 25 °C до 24 часа. След отваряне на блистера да се работи в асептични условия.

Разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I), маркирана с линия за дозиране, със запушалка бутало (еластомерна гума) и луер-лок адаптор с капачка на върха (еластомерна гума). Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа използваем обем от най-малко 0,09 ml. Опаковка от 1 предварително напълнена спринцовка.

Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба в едно око. Многократното изтегляне на дози от една предварително напълнена спринцовка може да увеличи риска от замърсяване и последваща инфекция.

Не отваряйте стерилния блистер с предварително напълнена спринцовка извън чистата стая за приложение. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза 2 mg афлиберцепт (еквивалентни на 0,05 ml) за възрастни пациенти и 0,4 mg афлиберцепт (еквивалентни на 0,01 ml) за преждевременно родени кърмачета. Вижте следващите точки

„Употреба при възрастната популация“ и „Употреба при педиатричната популация“.

Преди приложение, разтворът трябва да се провери визуално за чужди частици и/или промяна в цвета или всякаква промяна във външния вид. В случай че се наблюдават такива, лекарственият продукт трябва да се изхвърли.

За интравитреално инжектиране трябва да се използва инжекционна игла 30 G x ½” / 0,30 x 13 mm, бледо жълто.

Указания за употреба на предварително напълнената спринцовка: Употреба при педиатричната популация

За да приготвите предварително напълнената спринцовка за приложение при преждевременно родени кърмачета, следвайте стъпки 1 и 2 по-долу и след това се придържайте към указанията за употреба, включени в опаковката на дозиращото устройство за приложение в педиатрията PICLEO.

Употреба при възрастната популация

За да приготвите предварително напълнената спринцовка за приложение при възрастни, следвайте стъпките по-долу.

Разтвор

ъб на