Ofev 100 mg - Capsule, soft

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX09.

Механизъм на действие

Нинтеданиб е нискомолекулен тирозинкиназен инхибитор с действие върху следните рецептори – рецептор на получения от тромбоцитите растежен фактор (PDGFR) α и β, рецептор на фибробластния растежен фактор (FGFR) 1-3 и VEGFR 1-3. Освен това нинтеданиб инхибира киназите LcK (лимфоцит-специфична тирозин-протеинкиназа), Lyn (тирозин-протеинкиназа lyn), Src (протоонкоген тирозин-протеинкиназа src) и рецептор на колония-стимулиращ

фактор 1 (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R). Нинтеданиб се свързва конкурентно към свързващия аденозинтрифосфат (АТФ) джоб на тези кинази и блокира вътреклетъчните сигнални каскади, за които е доказано, че участват в патогенезата на фибротичното тъканно ремоделиране при интерстициална белодробна болест.

Фармакодинамични ефекти

В проучвания in vitro с използване на човешки клетки е доказано, че нинтеданиб потиска процесите, за които се предполага, че участват в инициирането на фибротичната патогенеза, освобождаването на профибротични медиатори от моноцитните клетки в периферната кръв и поляризaцията на макрофагите до алтернативно активирани макрофаги. Доказано е, че нинтеданиб потиска основни процеси при органната фиброза, пролиферацията и миграцията на фибробластите и трансформацията до активния миофибробластен фенотип, както и секрецията на екстрацелуларен матрикс. В проучвания при животни при множество модели на ИБФ, ССк/ССк-свързана ИББ, свързана с ревматоиден артрит(РА)-ИББ и фиброза на други органи, нинтеданиб показва противовъзпалителни и антифибротични ефекти в белия дроб, кожата сърцето, бъбреците и черния дроб. Нинтеданиб проявява също съдово действие. Той намалява апоптозата на дермалните микроваскуларни ендотелни клетки и атенюираното белодробно съдово ремоделиране, като намалява пролиферацията на съдовите гладкомускулни клетки, дебелината на белодробните съдови стени и процента на оклудирани белодробни съдове.

Клинична ефикасност и безопасност

Идиопатична белодробна фиброза (ИБФ)

Клиничната ефикасност на нинтеданиб е проучена при пациенти с ИБФ в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III с идентичен дизайн (INPULSIS-1

(1 199.32) и INPULSIS-2 (1 199.34)). Пациенти с FVC на изходно ниво < 50 % от прогнозната стойност или капацитет за дифузия на въглероден монооксид (DLCO, коригиран за хемоглобин) на изходно ниво < 30 % от прогнозната стойност, са изключени от участие в изпитванията. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:2 на лечение с Ofev 150 mg или плацебо два пъти дневно за 52 седмици.

Първичната крайна точка е годишното понижение на форсирания витален капацитет (forced vital capacity, FVC). Основните вторични крайни точки са промяната от изходно ниво в общия

скор по Респираторния въпросник на болница Сейнт Джордж (Saint George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) след 52 седмици и времето до първата остра екзацербация на ИБФ.

Годишна честота на понижение на FVC

Годишното понижение на FVC (в ml) е значително намалено при пациенти, които получават нинтеданиб в сравнение с пациентите на плацебо. Терапевтичният ефект е еднакъв в двете изпитвания. Вижте Таблица 4 за индивидуалните и сборните резултати от проучването.

Таблица 4: Годишно понижение на FVC (ml) в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сборните данни от тях – лекувана популация

При анализ на чувствителността, при който се приема, че при пациентите с липсващи данни на седмица 52 понижението на FVC след последната наблюдавана стойност би било същото като при всички пациенти на плацебо, коригираната разлика в годишното понижение между нинтеданиб и плацебо е 113,9 ml/година (95 % ДИ 69,2; 158,5) в INPULSIS-1 и 83,3 ml/година

(95 % ДИ 37,6; 129,0) в INPULSIS-2.

Вижте Фигура 1 за еволюцията на промяната във времето от изходно ниво и при двете групи на лечение, на базата на сборния анализ на проучвания INPULSIS-1 и INPULSIS-2.

Плацебо Нинтеданиб 150 mg bid

Нинтеданиб

Средна (SEM) наблюдавана промяна на FVC от изходно ниво (ml)

Фигура 1: Средна (SEM) наблюдавана във времето промяна на FVC от изходно ниво (ml), сборни данни от проучванията INPULSIS-1 и INPULSIS-2

bid = два пъти дневно

Анализ на FVC респондерите

И в двете изпитвания INPULSIS делът на FVC респондерите, дефинирани като пациенти с абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност не повече от 5 % (гранична стойност, показателна за повишаване на риска от смъртност при ИБФ), е значително по-голям в групата на нинтеданиб в сравнение с тази на плацебо. Подобни резултати са наблюдавани при анализи с използване на консервативен праг 10 %. Вижте Таблица 5 за индивидуалните и сборните резултати от проучванията.

Таблица 5: Дял на FVC респондерите на седмица 52 в проучванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сборните данни от тях– лекувана популация

1 Пациентите респондери са тези с абсолютно понижение не повече от 5 % или 10 % от прогнозната стойност на FVC %, в зависимост от граничната стойност, и с оценка на FVC на седмица 52.

2 На базата на логистична регресия

Време до прогресия (≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност или смърт)

И в двете изпитвания INPULSIS рискът от прогресия е статистически значимо понижен при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с лекуваните с плацебо. При сборния анализ коефициентът на риск (hazard ratio, HR) е 0,60, което показва 40 % понижаване на риска от прогресия при пациентите, лекувани с нинтеданиб, в сравнение с тези на плацебо.

Таблица 6: Честота на пациентите с ≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност или смърт за период от 52 седмици и време до

прогресия в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сборните данни от тях – лекувана популация

Промяна от изходно ниво в общия скор по SGRQ на седмица 52

При сборния анализ на изпитванията INPULSIS скоровете по SGRQ на изходно ниво са 39,51 в групата на нинтеданиб и 39,58 в групата на плацебо. Установената средна промяна от изходно ниво до седмица 52 в общия скор по SGRQ е по-малка в групата на нинтеданиб (3,53) отколкото в групата на плацебо (4,96), като разликата между групите на лечение е -1,43

(95 % ДИ: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Като цяло ефектът на нинтеданиб върху свързаното със здравето качество на живот, измерен с общия скор по SGRQ, е малък, което показва по-слабо влошаване в сравнение с плацебо.

Време до първа остра екзацербация на ИБФ

При сборния анализ на изпитванията INPULSIS числено по-нисък риск от първа остра екзацербация е наблюдаван при пациентите, получаващи нинтеданиб, в сравнение с тези на плацебо. Вижте Таблица 7 за индивидуалните и сборните резултати от проучването.

Таблица 7: Анализ на честотата на пациентите с остра екзацербация на ИБФ за период от 52 седмици и времето до първа екзацербация на базата на съобщени от изследователя събития в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сборните данни от тях – лекувана популация

При предварително определен анализ на чувствителността честотата на пациентите с най-малко 1 преценена екзацербация в рамките на 52 седмици е по-ниска в групата на нинтеданиб (1,9 % от пациентите), отколкото в групата на плацебо (5,7 % от пациентите). Анализът на времето до събитията по отношение на преценените събития с екзацербация, при използване на сборните данни, показва коефициент на риск (HR) 0,32 (95 % ДИ 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Анализ на преживяемостта

При предварително определения сборен анализ на данните за преживяемост в изпитванията INPULSIS, общата смъртност в рамките на 52 седмици е по-ниска в групата на нинтеданиб (5,5 % от пациентите) отколкото в групата на плацебо (7,8 % от пациентите). Анализът на времето до настъпване на смърт показва HR 0,70 (95 % ДИ 0,43; 1,12; p = 0,1399). Резултатите за всички крайни точки по отношение на преживяемостта (като смъртност по време на лечението и респираторна смъртност) показват съвместими числени разлики в полза на нинтеданиб.

Таблица 8: Смъртност по всякаква причина за период от 52 седмици в изпитванията INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сборните данни от тях – лекувана популация

Дългосрочно лечение с Ofev при пациенти с ИБФ (INPULSIS-ON)

В едно открито продължение на изпитването с Ofev са включени 734 пациенти с ИБФ. Пациенти, които са завършили 52-седмичния период на лечение в изпитването INPULSIS, са получили открито лечение с Ofev в продължението на изпитването INPULSIS-ON. Медианата на времето на експозиция за пациенти, лекувани с Ofev, както в изпитването INPULSIS, така и в изпитването INPULSIS-ON, е 44,7 месеца (диапазон 11,9-68,3). Експлораторните крайни точки за ефикасност включват годишното понижение на FVC за период от 192 седмици, което е

-135,1 (5,8) ml/година при всички лекувани пациенти, и в съответствие с годишното понижение на FVC при пациенти, лекувани с Ofev в изпитванията фаза III INPULSIS (-113,6 ml на година). Профилът на нежеланите събития, свързани с Ofev, в INPULSIS-ON е в съответствие с този в изпитванията фаза III INPULSIS.

Пациенти с ИБФ с напреднало увреждане на белодробната функция (INSTAGE)

INSTAGE е многоцентрово, многонационално, проспективно, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване с паралелни групи при пациенти с ИБФ с напреднало увреждане на белодробната функция (дифузен капацитет на белите дробове за въглероден моноксид (DLCO)

≤ 35 % от прогнозната стойност) в продължение на 24 седмици. 136 пациенти са лекувани с Ofev като монотерапия. Резултатът за първичната крайна точка показва понижение на общия скор по Респираторния въпросник на болница Сейнт Джордж (SGRQ) с -0,77 единици на седмица 12, въз основа на коригираната средна промяна от изходно ниво. Post-hoc сравнение показва, че понижението на FVC при тези пациенти е в съответствие с понижението на FVC при пациенти с по-малко напреднала форма на заболяването и лекувани с Ofev в изпитванията фаза ІІІ INPULSIS.

Профилът на безопасност и поносимост на Ofev при пациенти с ИБФ с напреднало увреждане на белодробната функция е в съответствие с наблюдавания в изпитванията фаза ІІІ INPULSIS.

Допълнителни данни от изпитването фаза IV INJOURNEY с Ofev 150 mg два пъти дневно и добавен пирфенидон

Съпътстващото лечение с нинтеданиб и пирфенидон е проучено в едно експлораторно открито, рандомизирано изпитване на нинтеданиб 150 mg два пъти дневно с добавен пирфенидон (титриран до 801 mg три пъти дневно) в сравнение с нинтеданиб 150 mg два пъти дневно самостоятелно при 105 рандомизирани пациенти в продължение на 12 седмици. Първичната крайна точка е процентът пациенти със стомашно-чревни нежелани събития от изходно ниво до седмица 12. Стомашно-чревните нежелани събития са чести и съответстват на установения профил на безопасност на всеки компонент. Диария, гадене и повръщане са най-честите

нежелани събития, съобщени съответно при пациенти, лекувани с пирфенидон, добавен към нинтеданиб, спрямо нинтеданиб самостоятелно.

Средните (SE) абсолютни промени от изходно ниво на FVC на седмица 12 са -13,3 (17,4) ml при пациенти, лекувани с нинтеданиб с добавен пирфенидон (n = 48), в сравнение с -40,9 (31,4) ml при пациенти, лекувани с нинтеданиб самостоятелно (n = 44).

Други хронични фиброзиращи интерстициални белодробни болести (ИББ) с прогресивен фенотип

Клиничната ефикасност на Ofev е проучена при пациенти с други хронични фиброзиращи ИББ с прогресивен фенотип в двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване

фаза III (INBUILD). Пациентите с ИБФ са изключени. Пациентите с клинична диагноза за хронична фиброзираща ИББ са избрани, ако са имали значима фиброза (повече от 10 % фибротични процеси) при компютърна томография с висока резолюция (КТВР) и с проявени клинични признаци на прогресия (дефинирани като понижение на FVC ≥ 10 %, понижение на FVC ≥ 5 % и < 10 % с влошаване на симптомите или резултатите от образното изследване, или влошаващи се симптоми и влошаващи се резултати от образното изследване, всички през 24-те месеца преди скрининга). Изискването е било пациентите да имат FVC по-голям или равен на 45 % от прогнозната стойност и DLCO 30 % до по-малко от 80 % от прогнозната стойност.

Изисквало се е пациентите да са с прогресия, въпреки лечението на заболяването, считано за подходящо в клиничната практика за съответната ИББ на пациента.

Общо 663 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Ofev 150 mg два пъти дневно или съответстващо плацебо за най-малко 52 седмици. Медианата на експозицията на Ofev по време на цялото изпитване е 17,4 месеца, а средната експозиция на Ofev по време на цялото изпитване е 15,6 месеца. Рандомизацията е стратифицирана на базата на потвърдени с КТВР фибротични типове, както е оценено от разчитащите резултатите на централно ниво.

Рандомизирани са 412 пациенти с потвърден с КТВР фибротичен тип, съвместим с обикновена интерстициална пневмония (ОИП), и 251 пациенти с други, потвърдени с КТВР, фибротични типове. За анализите в това изпитване са определени 2 съвместни основни популации: всички пациенти (обща популация) и пациенти с потвърден с КТВР фибротичен тип, съвместим с ОИП. Пациентите с други, потвърдени с КТВР, фибротични типове представляват

„допълнителна“ популация.

Първичната крайна точка е годишното понижение на форсирания витален капацитет (FVC) (в ml) за период от 52 седмици. Основните вторични крайни точки са абсолютната промяната от изходно ниво в общия скор по Краткия въпросник на Университетската болница към Кралския колеж в Лондон за интерстициална белодробна болест (King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) на седмица 52, времето до първа остра екзацербация на ИББ или смърт за период от 52 седмици и времето до настъпване на смърт за период от 52 седмици.

Средната (стандартно отклонение [SD, мин.-макс.]) възраст на пациентите е 65,8 (9,8; 27-87) години, а средният FVC в проценти от прогнозна стойност е 69,0 % (15,6; 42-137). Основните клинични диагнози за ИББ в групите, представени в това изпитване, са хиперсензитивен пневмонит (26,1 %), автоимунни ИББ (25,6 %), идиопатична неспецифична интерстициална пневмония (18,9 %), некласифицируема идиопатична интерстициална пневмония (17,2 %) и други ИББ (12,2 %).

Дизайнът или мощността на изпитването INBUILD нямат за цел да предоставят доказателство за ползата от нинтеданиб при специфични диагностични подгрупи. В подгрупите са демонстрирани последователни ефекти на базата на диагнозите за ИББ. Опитът с нинтеданиб при много редки прогресивни фиброзиращи ИББ е ограничен.

Годишно понижение на FVC

Годишното понижение на FVC (в ml) за период от 52 седмици е значително намалено със 107,0 ml при пациентите, получаващи Ofev в сравнение с пациентите, получаващи плацебо (Таблица 9), съответстващо на относителен терапевтичен ефект 57,0 %.

Таблица 9: Годишно понижение на FVC (ml) за период от 52 седмици

¹На базата на регресия с произволен коефициент с фиксирани категорийни ефекти от лечението, потвърден с КТВР тип, фиксирани постоянни ефекти на времето, FVC [ml] на изходно ниво и с включени взаимодействия лечение-време и изходно ниво-време

Подобни резултати са наблюдавани при съвместната основна популация пациенти с потвърден с КТВР фибротичен тип, съвместим с ОИП. Терапевтичният ефект е съвместим при допълнителната популация пациенти с други, потвърдени с КТВР, фибротични типове

(р-стойност на взаимодействието 0,2268) (Фигура 2).

Фигура 2 Диаграма тип forest-plot на годишното понижение на FVC (ml) за период от 52 седмици при пациентските популации

bid = два пъти дневно

Резултатите от ефекта на Ofev по отношение на годишното понижение на FVC са потвърдени от всички предварително определени анализи на чувствителността и са наблюдавани съвместими резултати в предварително определените подгрупи за ефикасност: пол, възрастова група, раса, FVC % от прогнозната стойност на изходното ниво и първоначална основна клинична диагноза за ИББ в групите.

Фигура 3 показва еволюцията на промяната на FVC от изходно ниво във времето при групите

на лечение.

Фигура 3 Средна (SEM) наблюдавана промяна на FVC от изходно ниво (ml) за период от 52 седмици

bid = два пъти дневно

Освен това, благоприятни ефекти на Ofev са наблюдавани по отношение на коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво на FVC % от прогнозната стойност на седмица 52. Коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво до седмица 52 на FVC % от прогнозната стойност е по-ниска в групата на нинтеданиб (-2,62 %) отколкото в групата на плацебо (-5,86 %). Коригираната средна разлика между групите на лечение е 3,24 (95 % ДИ: 2,09; 4,40; номинална p < 0,0001).

Анализ на FVC респондерите

Делът на FVC респондерите, дефинирани като пациенти с относително понижение на FVC % от прогнозната стойност не повече от 5 %, е значително по голям в групата на Ofev в сравнение с плацебо. Подобни резултати са наблюдавани при анализи с използване на гранична стойност

10 % (Таблица 10).

Таблица 10: Дял на FVC респондери на седмица 52 в INBUILD

1 Пациентите респондери са тези без относително понижение на FVC % от прогнозната стойност повече от 5 % или повече от 10 %, в зависимост от граничната стойност, и с оценка на FVC на седмица 52 (пациенти с липсващи данни на седмица 52 се считат за нереспондери).

2 На базата на модел на логистична регресия с непрекъсната ковариата – FVC % от прогнозната стойност на изходно ниво, и бинарна ковариата – потвърден с КТВР фибротичен тип.

Време до първа остра екзацербация на ИББ или настъпване смърт

За целия период на изпитването делът на пациентите с най-малко едно събитие на първа остра екзацербация на ИББ или настъпване на смърт е 13,9 % в групата на Ofev и 19,6 % в групата на плацебо. HR е 0,67 (95 % ДИ: 0,46; 0,98; номинална p = 0,0387), показващо 33 % намаление на риска от първа остра екзацербация на ИББ или настъпване на смърт при пациентите, получаващи Ofev, в сравнение с плацебо (Фигура 4).

Фигура 4 Графика на Kaplan-Meier на времето до първа остра екзацербация на ИББ или настъпване на смърт за периода на цялото изпитване

bid = два пъти дневно

Анализ на преживяемостта

Рискът от настъпване на смърт е по-нисък в групата на Ofev в сравнение с групата на плацебо. HR е 0,78 (95 % ДИ: 0,50; 1,21; номинална p = 0,2594), показващо 22 % намаление на риска от настъпване на смърт при пациентите, получаващи Ofev, в сравнение с плацебо.

Време до прогресия (≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност или настъпване на смърт)

В изпитването INBUILD рискът от прогресия (≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност) или смърт е понижен при пациентите, лекувани с Ofev. Делът на пациентите със събитие е 40,4 % в групата на Ofev и 54,7 % в групата на плацебо. HR е 0,66 (95 % ДИ: 0,53; 0,83; номинална p = 0,0003), показващо 34 % намаление на риска от прогресия (≥ 10 % абсолютно понижение на FVC % от прогнозната стойност) или настъпване смърт при пациентите, получаващи Ofev, в сравнение с плацебо.

Качество на живот

Коригираната средна промяна от изходно ниво в общия скор по K-BILD на седмица 52 е

-0,79 единици в групата на плацебо и 0,55 в групата на Ofev. Разликата между групите на лечение е 1,34 (95 % ДИ: -0,31; 2,98; номинална p = 0,1115).

Коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво в скора от частта за симптоми на диспнея на въпросника „Живот с белодробна фиброза“ (Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) на седмица 52 е 4,28 в групата на Ofev в сравнение със 7,81 в групата на плацебо. Коригираната средна разлика между групите в полза на Ofev е -3,53 (95 % ДИ: -6,14; -0,92; номинална

p = 0,0081). Коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво в скора от частта за

симптоми на кашлица на въпросника L-PF на седмица 52 е -1,84 в групата на Ofev в сравнение с 4,25 в групата на плацебо. Коригираната средна разлика между групите в полза на Ofev е

-6,09 (95 % ДИ: -9,65; -2,53; номинална p = 0,0008).

Свързана със системна склероза интерстициална белодробна болест (ССк-свързана ИББ)

Клиничната ефикасност на Ofev е проучена при пациенти със ССк-свързана ИББ в едно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване фаза III (SENSCIS).

Пациентите са диагностицирани със ССк-свързана ИББ на базата на критериите за класификация на ССк на Американския колеж по ревматология/Европейската лига за борба с ревматизма от 2013 г. и сканиране на гръден кош с компютърна томография с висока резолюция (КТВР), проведено през предходните 12 месеца. Общо 580 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Ofev 150 mg два пъти дневно, или наподобяващо го плацебо в продължение на най-малко 52 седмици, от които 576 пациенти са лекувани. Рандомизацията е стратифицирана по статуса на антитопоизомераза-антителата (antitopoisomerase antibody, АТА). Отделни пациенти са останали на заслепено лечение по проучването в продължение на до 100 седмици (медиана на експозицията на Ofev 15,4 месеца; средна експозиция на Ofev 14,5 месеца).

Първичната крайна точка е годишното понижение на FVC за период от 52 седмици. Основните вторични крайни точки са абсолютната промяна от изходно ниво в модифицирания скор за кожните промени по Rodnan (modified Rodnan Skin Score, mRSS) на седмица 52 и абсолютната промяна от изходно ниво в общия скор по Респираторния въпросник на болница Сейнт Джордж (SGRQ) на седмица 52.

В общата популация 75,2 % от пациентите са жени. Средната (стандартно отклонение [SD, мин.-макс.]) възраст е 54,0 (12,2; 20-79) години. Общо 51,9 % от пациентите са с дифузна кожна системна склероза (ССк) и 48,1 % са с ограничена кожна ССк. Средното (SD) време от първата поява на симптом, различен от синдром на Raynaud, е 3,49 (1,7) години. 49,0 % от пациентите са на постоянна терапия с микофенолат на изходно ниво (46,5 % микофенолат мофетил, 1,9 %

микофенолат натрий, 0,5 % микофенолова киселина). Профилът на безопасност при пациентите със или без лечение с микофенолат на изходно ниво е сравним.

Годишно понижение на FVC

Годишното понижение на FVC (в ml) за период от 52 седмици е значително намалено с 41,0 ml при пациентите, получаващи Ofev, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо

(Таблица 11), съответстващо на терапевтичен ефект 43,8 %.

Таблица 11: Годишно понижение на FVC (ml) за период от 52 седмици

1 На базата на регресия с произволен коефициент с фиксирани категорийни ефекти от лечението, ATA статус, пол, фиксирани постоянни ефекти на времето, FVC [ml] на изходно ниво, възраст, ръст и с включени взаимодействия лечение-време и изходно ниво -време. Случаен ефект е включен за специфичните за пациента свободен коефициент (intercept) и време. Грешките при отделния пациент са моделирани чрез неструктурирана матрица на вариация-ковариация. Междуиндивидуалната вариабилност е моделирана чрез матрица на вариация-вариация на компонентите-ковариация.

Ефектът на Ofev по отношение на годишното понижение на FVC е подобен при предварително определените чувствителни анализи и не се открива хетерогенност в предварително

определените подгрупи (например по възраст, пол и употреба на микофенолат).

Освен това подобни ефекти са наблюдавани при други крайни точки по отношение на белодробната функция, например абсолютна промяна от изходно ниво на FVC в ml на седмица 52 (Фигура 5 и Таблица 12) и понижение на FVC в % от прогнозната стойност за период от 52 седмици (Таблица 13), което предоставя допълнително доказателство за ефектите на Ofev върху забавянето на прогресията на ССк-свързана ИББ. При това по-малък брой пациенти в групата на Ofev имат абсолютно понижение на FVC > 5 % от предвидената стойност (20,6 % в групата на Ofev спрямо 28,5 % в групата на плацебо, съотношение на шансовете (odd ratio, OR) = 0,65, p = 0,0287). Относителното понижение на FVC в ml > 10 % e сравнимо между двете групи (16,7 % в групата на Ofev спрямо 18,1 % в групата на плацебо, OR = 0,91, p = 0,6842). При тези анализи липсващите стойности за FVC на седмица 52 са попълнени с най-лошата стойност на пациентите при лечението.

Един експлораторен анализ на данни до 100 седмици (максималната продължителност на лечението при SENSCIS) предполага, че по време на лечение ефектът на Ofev върху забавянето на прогресията на ССк-свързана ИББ се задържа след 52-рата седмица.

Фигура 5: Средна (SEM) наблюдавана промяна на FVC от изходно ниво (ml) за период от 52 седмици

bid = два пъти дневно

Таблица 12: Абсолютна промяна от изходно ниво на FVC (ml) на седмица 52

1На базата на смесен модел за многократни измервания (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), с фиксирани категорийни ефекти на ATA статус, визита, взаимодействие лечение-визита, взаимодействие изходно ниво-визита, възраст, пол и ръст. Визитата е повтарящото се измерване. Грешките при отделния пациент са моделирани чрез неструктурирана структура на вариация-ковариация. Коригираната средна стойност е базирана на всички анализирани пациенти в модела (не само пациентите с измерване на изходно ниво и на седмица 52).

Таблица 13: Годишно понижение на FVC (% от прогнозната стойност) за период от 52 седмици

1 На базата на регресия с произволен коефициент с фиксирани категорийни ефекти от лечението, ATA статус, фиксирани постоянни ефекти на времето, FVC [% от прогн.] на изходно ниво и с включени взаимодействия лечение-време и изходно ниво-време. Случаен ефект е включен за специфичните за пациента свободен коефициент (intercept) и време. Грешките при отделния пациент са моделирани чрез неструктурирана матрица на вариация-ковариация. Междуиндивидуалната вариабилност е моделирана чрез матрица на вариация-вариация на компонентите-ковариация

Промяна от изходно ниво в модифицирания скор за кожни промени по Rodnan (mRSS) на седмица 52

Коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво в mRSS на седмица 52 е сравнима между групата на Ofev (-2,17 (95 % ДИ -2,69; -1,65)) и групата на плацебо (-1,96 (95 % ДИ -2,48;

-1,45)). Коригираната средна разлика между групите на лечение е -0,21 (95 % ДИ -0,94; 0,53;

p = 0,5785).

Промяна от изходно ниво в общия скор по Респираторния въпросник на болница Сейнт Джорж (SGRQ) на седмица 52

Коригираната средна абсолютна промяна от изходно ниво в общия скор по SGRQ на

седмица 52 е сравнима между групата на Ofev (0,81 (95 % ДИ -0,92; 2,55)) и групата на плацебо (-0,88 (95 % CI -2,58; 0,82)). Коригираната средна разлика между групите на лечение е 1,69

(95 % ДИ -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Анализ на преживяемостта

Смъртността по време на цялото изпитване е сравнима между групата на Ofev (N = 10; 3,5 %) и групата на плацебо (N = 9; 3,1 %). Анализът на времето до настъпване на смърт по време на цялото проучване показва HR 1,16 (95 % ДИ 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT интервал

При специално проучване при пациенти с бъбречноклетъчен карцином са документирани измерванията на QT/QTc, които показват, че единична перорална доза 200 mg нинтеданиб както и многократни перорални дози 200 mg нинтеданиб, прилагани два пъти дневно в продължение на 15 дни, не удължават QTcF интервала.

Педиатрична популация

Клинично значими, прогресивни фиброзиращи интерстициални белодробни болести (ИББ) и свързана със системна склероза интерстициална белодробна болест (ССк-свързана ИББ) при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години

Клиничната безопасност и ефикасност на Ofev при деца и юноши от 6 до 17 години с клинично значими фиброзиращи интерстициални белодробни болести (ИББ) са проучени в едно експлораторно, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване фаза III (InPedILD 1199.337).

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават или Ofev два пъти дневно (дози, коригирани според теглото, което включва употребата на капсула от 25 mg), или съответстващо плацебо в продължение на 24 седмици, последвано от открито лечение с нинтеданиб с варираща продължителност. Използването на стандартно лечение е позволено, ако е клинично показано по преценка на лекуващия лекар.

Първичните цели в изпитването InPedILD са да се оцени експозицията на дозата и безопасността на нинтеданиб при деца и юноши с клинично значима фиброзираща ИББ. Ефикасността е оценена само като вторична цел.

В изпитването InPedILD са включени деца и юноши на възраст 6 до 17 години с клинично значима фиброзираща ИББ и FVC най-малко 25 % от прогнозната стойност. Пациентите са класифицирани като такива с фиброзираща ИББ на базата на данни за фиброза от две сканирания с КТВР (като едното сканиране с КТВР е проведено в рамките на предходните

12 месеца) или данни за фиброза от белодробна биопсия и едно сканиране с КТВР, проведено в рамките на предходните 12 месеца.

Клинично значимото заболяване се определя като скор на Fan ≥ 3 или документирани данни за клинична прогресия в който и да е времеви период. Данните за клинична прогресия са базирани на относително понижение на FVC ≥ 10 % от прогнозната стойност, относително понижение на FVC 5-10 % от прогнозната стойност с влошаващи се симптоми, влошаваща се фиброза от КТВР или други измерители на клинично влошаване, което се отдава на прогресивна белодробна фиброза (напр. повишена нужда от кислород, понижен дифузионен капацитет), въпреки че това не е изискване за включване за пациенти със скор на Fan ≥ 3.

Рандомизирани са общо 39 пациенти (61,5 % от женски пол). Характеристиките на изходно ниво са:

• 6-11 години: 12 пациенти, 12-17 години: 27 пациенти. Средната [стандартно отклонение

  (SD)] възраст е 12,6 (3,3) години.

• Средното (SD) тегло е 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 години: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 години:

  49,1 kg (16,0 kg).

• Общият среден Z-скор на ИТМ-за-възраст (SD) е –0,6 (1,8).

• Общият среден Z-скор на FVC (SD) на изходно ниво е -3,5 (1,9).

  Най-често срещаните единични диагнози за подлежаща ИББ на включените пациенти са:

• „недостиг на повърхностноактивни протеини“ (нинтеданиб: 26,9%, плацебo: 38,5%),

• „системна склероза“ (нинтеданиб: 15,4%, плацебо: 23,1%),

• „токсичен/радиационен/лекарство-индуциран пневмонит“ (нинтеданиб: 11,5%, плацебо 7,7%).

• „хроничен хиперсензитивен пневмонит“ е съобщен при 2 пациенти (нинтеданиб: 7,7%).

• Останалите диагнози за подлежаща ИББ, всяка от които е съобщена при 1 пациент, са:

  • фиброза след трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТХСК);

  • ювенилен РА,

  • ювенилен идиопатичен артрит;

  • дерматомиозит (ДМ),

  • десквамативен интерстициален пневмонит;

  • грип H1N1;

  • неуточнено (хронична дифузна белодробна болест);

  • Copa синдром;

  • мутация на гена Copa;

  • недиференцирана съединителнотъканна болест;

  • постинфекциозен облитериращ бронхиолит;

  • неуточнена ИББ;

  • идиопатична и

  • Sting-асоциирана васкулопатия.

Резултатите за първичната крайна точка са:

• Експозиция на нинтеданиб:

  • Експозицията на нинтеданиб, описана като AUCτ,ss на базата на взети проби в стационарно състояние, е като цяло сходна при деца и юноши и сравнима с AUCτ,ss, наблюдавана при възрастни (вж. точка 5.2).

• Нежелани събития, възникнали в резултат на лечението (Седмица 24):

  • Група на нинтеданиб: 84,6% от пациентите (6-11 години: 75,0 %, 12-17 години:

    88,9 %)

  • Група на плацебо: 84,6% от пациентите (6-11 години: 100 %, 12-17 години: 77,8 %)

    Промяната във форсирания витален капацитет - FVC % от прогнозната стойност е проучена като вторична крайна точка за ефикасност. Резултати (Фигура 6):

• Седмица 24:

  • Група на нинтеданиб: Коригирана средна промяна = 0,31 (95 % ДИ: -2,36; 2,98)

  • Група на плацебо: Коригирана средна промяна = -0,89 (95 % ДИ: -4,61; 2,82)

  • Разлика във FVC % от прогнозната стойност: 1,21 (95% ДИ: -3,40; 5,81) в полза на нинтеданиб.

• Седмица 52:

  • Рандомизирана група на нинтеданиб: Коригирана средна промяна = 0,79 (95 %ДИ:

    -2,95; 4,53)

  • Рандомизирана група на плацебо: Коригирана средна промяна = -0,98 (95 % ДИ:

-6,26; 4,30)

По отношение на крайната точка „FVC % от прогнозната стойност“ и редица други експлораторни крайни точки за ефикасност е наблюдавана голяма вариабилност в отговора към лечението с нинтеданиб сред педиатричните пациенти.

Фигура 6: Коригирана средна стойност (SE) на абсолютната промяна от изходното ниво на FVC % от прогнозната стойност за период от 52 седмици – лекувана група*

* След 24 седмици лечение всички пациенти са получавали нинтеданиб в откритата фаза на изпитването.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ofev във всички подгрупи на педиатричната популация при ИБФ.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ofev при педиатричната популация под 6-годишна възраст при фиброзиращи ИББ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Нинтеданиб достига максимални плазмени концентрации приблизително 2-4 часа след перорално приложение под формата на мека желатинова капсула в нахранено състояние (интервал 0,5-8 часа). Абсолютната бионаличност на доза 100 mg е 4,69 % (90 % ДИ:

3,615-6,078) при здрави доброволци. Абсорбцията и бионаличността намаляват в резултат от ефектите на транспортерите и значителния метаболизъм при първо преминаване. Експозицията на нинтеданиб се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон 50-450 mg един път дневно и 150-300 mg два пъти дневно. Плазмени концентрации в стационарно състояние се достигат в рамките на една седмица от започване на приложението.

След прием на храна експозицията на нинтеданиб се повишава с около 20 % в сравнение с приложение на гладно (ДИ: 95,3-152,5 %) и абсорбцията се забавя (медиана на tmax на гладно: 2,00 часа; в нахранено състояние: 3,98 часа).

В едно in vitro проучване разбъркването на капсули нинтеданиб в малко количество ябълково пюре или шоколадов пудинг за период до 15 минути няма никакво въздействие върху фармацевтичното качество. Набъбване и деформация на капсулите поради поемане на вода от желатиновата капсула се наблюдава, когато се оставят в мека храна за по-дълго време. Поради това приемът на капсулите с мека храна не се очаква да промени клиничния ефект, когато се

приемат веднага.

В проучване с единична доза на относителната бионаличност на нинтеданиб при здрави възрастни участници от мъжки пол, е установено, че бионаличността на дозата, приложена като една мека желатинова капсула 100 mg или като четири меки желатинови капсули 25 mg, е сходна и при двете лечения.

Разпределение

Нинтеданиб следва най-малкото двуфазна кинетика на диспозиция. След интравенозна инфузия се наблюдава висок обем на разпределение (Vss: 1 050 l; 45,0 % gCV).

In vitro нинтеданиб се свързва във висока степен с протеините в човешка плазма, със свързана фракция 97,8 %. Счита се, че серумният албумин е основният свързващ протеин. Нинтеданиб се разпределя предимно в плазмата със съотношение кръв/плазма 0,869.

Биотрансформация

Основната метаболитна реакция при нинтеданиб е хидролитично разцепване чрез естерази, водещо до свободна киселинна група BIBF 1202. В последствие BIBF 1202 се глюкуронира чрез уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазни ензими (UGT), по-точно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10 до BIBF 1202 глюкуронид.

Само малка част от биотрансформацията на нинтеданиб се осъществява чрез CYP метаболитни пътища, като основният участващ ензим е CYP 3A4. Основният CYP-зависим метаболит не се открива в плазмата при проучването на абсорбцията, разпределението, метаболизма и eкскрецията (АРМЕ) при хора. In vitro на CYP-зависимия метаболизъм се падат около 5 % в сравнение с 25 % естерно разцепване. Нинтеданиб, BIBF 1202 и BIBF 1202 глюкуронид не инхибират и не индуцират CYP ензимите и при предклиничните проучвания. Поради това не се очакват взаимодействия от типа лекарство-лекарство на нинтеданиб и субстрати на CYP, инхибитори на CYP или индуктори на CYP.

Елиминиране

Общият плазмен клирънс след интравенозна инфузия е висок (CL: 1 390 ml/min; 28,8 % gCV). Уринарната екскреция на непромененото активно вещество за 48 часа е около 0,05 % от дозата (31,5 % gCV) след перорално и около 1,4 % от дозата (24,2 % gCV) след интравенозно приложение; бъбречният клирънс е 20 ml/min (32,6 % gCV). Основният път на елиминиране на свързаната с лекарството радиоактивност след перорално приложение на [¹⁴C] нинтеданиб е чрез екскреция с фецеса/жлъчката (93,4 % от дозата; 2,61 % gCV). Делът на бъбречната екскреция в общия клирънс е нисък (0,649 % от дозата; 26,3 % gCV). Приема се, че цялостното елиминиране завършва (над 90 %) в рамките на 4 дни след приложение. Терминалният полуживот на нинтеданиб е между 10 и 15 часа (gCV % приблизително 50 %).

Линейност/нелинейност

Може да се приеме, че фармакокинетиката (ФК) на нинтеданиб е линейна по отношение на времето (т.е. данните от приложението на единична доза могат да бъдат екстраполирани към данните от приложението на многократни дози). Кумулирането при многократно приложение е 1,04 пъти по-голямо по отношение на Cmax и 1,38 пъти по-голямо по отношение на AUCτ.

Най-ниските концентрации на нинтеданиб остават стабилни за повече от една година.

Транспорт

Нинтеданиб e субстрат на P-gp. За информация относно потенциала за взаимодействие на нинтеданиб с този транспортер вижте точка 4.5. Установено е, че нинтеданиб не е субстрат или инхибитор на OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2 in vitro. Нинтеданиб не е субстрат и на BCRP. Наблюдаван е само слаб инхибиторен потенциал спрямо OCT-1, BCRP и P-gp in vitro, за който се приема, че има малка клинична значимост. Същото се отнася за нинтеданиб, като субстрат на OCT-1.

Популационен фармакокинетичен анализ при специални популации Фармакокинетичните (ФК) свойства на нинтеданиб са сходни при здрави доброволци, пациенти с ИБФ, пациенти с други хронични фиброзиращи ИББ с прогресивен фенотип, пациенти със ССк-свързана ИББ и онкологични пациенти. На базата на резултатите от

популационен ФK (ПопФК) анализ при пациенти с ИБФ и недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) (N = 1 191) и дескриптивни проучвания, експозицията на нинтеданиб не се повлиява от пола (коригиран за телесно тегло), лека и умерена степен на бъбречно увреждане (оценено чрез креатининовия клирънс), консумацията на алкохол и P-gp генотипа.

ПопФК анализи показват умерени ефекти върху експозицията на нинтеданиб в зависимост от възрастта, телесното тегло и расата (вж. по-долу). На базата на наблюдаваната висока интериндивидуална вариабилност на експозицията се приема, че умерените ефекти не са клинично значими (вж. точка 4.4).

Възраст

Експозицията на нинтеданиб нараства линейно с нарастване на възрастта. AUCτ,ss намалява с 16 % при 45-годишен пациент и се увеличава с 13 % при 76-годишен пациент в сравнение с пациент на възраст 62 години (медиана). Възрастовият диапазон, обхванат от анализа, е 29 до 85 години; приблизително 5 % от популацията са по-възрастни от 75 години. На базата на ПопФК модел се наблюдава повишаване на експозицията на нинтеданиб с приблизително

20-25 % при пациенти на възраст ≥ 75 години в сравнение с пациенти на възраст под 65 години.

Педиатрична популация

Въз основа на анализа на фармакокинетичните данни от проучване InPedILD (1199.337), пероралното приложение на нинтеданиб съгласно алгоритъма за дозиране на базата на теглото води до експозиция в диапазона, наблюдаван при възрастни пациенти. Наблюдаваните средни геометрични AUCτ,ss стойности (геометричен коефициент на вариация) на експозицията са

175 ng/ml·h (85,1 %) и 167 ng/ml·h (83,6 %) съответно при 10 пациенти на възраст 6 до

11 години и 23 пациенти на възраст 12 до 17 години.

Анализите за експозиция-отговор, извършени с данните от проучване InPedILD, демонстрират наличие на подобна на Emax връзка между експозицията и FVC % от прогнозната стойност, както и Z-скора за FVC, което се подкрепя от данните при възрастни. За FVC % от прогнозната стойност EC50 е 4,4 ng/ml (относителна стандартна грешка: 28,6), докато за Z-скора за FVC EC50 е 5,0 ng/ml (относителна стандартна грешка: 75,3 %).

Нинтеданиб не е проучен при деца и юноши с чернодробно увреждане.

При деца и юноши с фиброзиращи ИББ и лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh) популационното фармакокинетично моделиране показва, че препоръчителните намаления на дозата (вж. точка 4.2) водят до експозиции, отговарящи на експозициите на нинтеданиб при възрастни пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh) при съответната препоръчителна намалена доза.

Телесно тегло

Наблюдавана е обратна корелация между телесното тегло и експозицията на нинтеданиб. AUCτ,ss се увеличава с 25 % при пациент с тегло 50 килограма (5^ти персентил) и намалява с 19 % при пациент с тегло 100 килограма (95^ти персентил) в сравнение с пациент с тегло 71,5 kg (медиана).

Раса

Средната експозиция на нинтеданиб в популацията е 33 - 50 % по-висока при пациенти от китайски, тайвански и индийски произход и 16 % по-висока при пациенти от японски произход, докато при пациенти от корейски произход е 16 - 22 % по-ниска в сравнение с европеидната раса (коригирани за телесно тегло). Данните за индивиди от афроамерикански произход са много ограничени, но са в същия диапазон като при пациенти от европеидната раса.

Чернодробно увреждане

В едно специално проучване фаза I с приложение на единична доза и в сравнение със здрави участници, експозицията на нинтеданиб въз основа на Cmax и AUC е 2,2-пъти по-висока при

доброволци с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh; съответно

90 % ДИ 1,3-3,7 за Cmax и 1,2-3,8 за AUC). При доброволци с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) експозицията е съответно 7,6 пъти по-висока въз основа на Cmax (90 % ДИ 4,4-13,2) и 8,7 пъти по-висока (90 % ДИ 5,7-13,1) въз основа на AUC в сравнение със здрави доброволци. Не са проучвани участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).

Съпътстващо лечение с пирфенидон

В специално фармакокинетично проучване е изследвано съпътстващо лечение с нинтеданиб и пирфенидон при пациенти с ИБФ. Група 1 е получила единична доза 150 mg нинтеданиб преди и след възходящо титриране до 801 mg пирфенидон три пъти дневно в стационарно състояние (N = 20 лекувани пациенти). Група 2 е получила лечение в стационарно състояние с 801 mg пирфенидон три пъти дневно и е направен ФК профил преди и след най-малко 7 дни едновременно лечение със 150 mg нинтеданиб два пъти дневно (N = 17 лекувани пациенти). В група 1 коригираното средно геометрично съотношение (90 % доверителен интервал (ДИ)) е съответно 93 % (57 %-151 %) и 96 % (70 %-131 %) за Cmax и AUC0-tz на нинтеданиб (n = 12 за интраиндивидуално сравнение). В група 2 коригираното средно геометрично съотношение

(90 % (ДИ)) е съответно 97 % (86 %-110 %) и 95 % (86 %-106 %) за Cmax,ss и AUCτ,ss на пирфенидон (n = 12 за интраиндивидуално сравнение).

Въз основа на тези резултати, няма данни за значимо фармакокинетично взаимодействие от типа лекарство-лекарство между нинтеданиб и пирфенидон, когато се прилагат в комбинация (вж. точка 4.4).

Съпътстващо лечение с бозентан

В специално фармакокинетично проучване е изследвано съпътстващо лечение на Ofev с бозентан при здрави доброволци. Участниците са получили единична доза 150 mg Ofev преди и след многократно прилагане на 125 mg бозентан два пъти дневно в стационарно състояние.

Коригираното средно геометрично съотношение (90 % доверителен интервал (ДИ)) е съответно 103 % (86 %-124 %) и 99 % (91 %-107 %) за Cmax и AUC0-tz на нинтеданиб (n = 13), показващо, че едновременното приложение на нинтеданиб с бозентан не променя фармакокинетиката на нинтеданиб.

Съпътстващо лечение с перорални хормонални контрацептиви

В специално фармакокинетично проучване пациентки със ССк-свързана ИББ са получили единична доза комбинация от 30 µg етинилестрадиол и 150 µg левоноргестрел преди и след прилагане на 150 mg нинтеданиб два пъти дневно в продължение на най-малко 10 дни.

Коригираното средно геометрично съотношение (90 % доверителен интервал (ДИ)) е съответно 117 % (108 %-127 %; Cmax) и 101 % (93 %- 111%; AUC0-tz) за етинилестрадиол и 101 %

(90 %-113 %; Cmax) и 96 % (91 %-102 %; AUC0-tz) за левоноргестрел (n = 15), което показва, че едновременното приложение на нинтеданиб няма значим ефект върху плазмената експозиция на етинилестрадиол и левоноргестрел.

Връзка експозиция-отговор

Анализите за експозиция-отговор на пациенти с ИБФ и други хронични фиброзиращи ИББ с прогресивен фенотип показват слаба връзка между плазмената експозиция на нинтеданиб и повишени нива на ALT и/или AST. Действителната приложена доза може да е по-добър прогностичен критерий за риска от развитие на диария с всякаква тежест, въпреки че плазмената експозиция не може да бъде изключена като определящ рисков фактор (вж. точка 4.4).

За анализи за експозиция-отговор при педиатричната популация вижте подточка „Педиатрична популация“.

Капсулно съдържимо триглицериди, средноверижни твърди мазнини

соев лецитин (E322)

Състав на капсулата желатин

глицерол (85 %) титанов диоксид (Е171)

железен оксид, червен (E172) железен оксид, жълт (Е172)

Неприложимо

Ofev 25 mg меки капсули 4 години

Ofev 100 и 150 mg меки капсули 3 години

Блистер

Да не се съхранява над 25 °C. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.

Бутилка

Да не се съхранява над 25 °C. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.

Ofev 25 mg меки капсули

Ofev 25 mg меки капсули се предлага в следните видове опаковки:

• 60 × 1 меки капсули в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий

• 60 меки капсули в бутилка от HDPE (пластмасова) с капачка на винт

• 120 меки капсули в бутилка от HDPE (пластмасова) с капачка на винт

• 180 меки капсули в бутилка от HDPE (пластмасова) с капачка на винт

  Ofev 100 mg меки капсули

  Ofev 100 mg меки капсули се предлага в следните видове опаковки:

• 30 × 1 меки капсули в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий

• 60 × 1 меки капсули в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий

  Ofev 150 mg меки капсули

  Ofev 150 mg меки капсули се предлага в следните видове опаковки:

• 30 × 1 меки капсули в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий

• 60 × 1 меки капсули в перфорирани блистери с единични дози от алуминий/алуминий Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

В случай на контакт със съдържимото на капсулата, ръцете трябва да се измият веднага с обилно количество вода (вж. точка 4.2).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.