Tremfya 100 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Инхибитори на интерлевкините; ATC код: L04AC16.

Механизъм на действие

Гуселкумаб е човешко IgG1λ моноклонално антитяло (mAb), което се свързва селективно с протеина интерлевкин 23 (IL-23) с висока специфичност и афинитет чрез мястото на свързване на антигена. IL-23 е цитокин, който участва във възпалението и имунния отговор. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор, гуселкумаб инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини.

Нивата на IL-23 са повишени в кожата на пациенти с плаков псориазис. При пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn нивата на IL-23 са повишени в тъканта на дебелото черво. При in vitro модели се установява, че гуселкумаб инхибира биоактивността на IL-23 чрез блокиране на взаимодействието с рецептора IL-23 на клетъчната повърхност, като така прекъсва сигнализирането, активирането и каскадата на цитокините, медиирани от IL-23.

Гуселкумаб оказва клинични ефекти върху плаковия псориазис, псориатичния артрит, улцерозния колит и болестта на Crohn посредством блокиране на пътя на цитокина IL-23.

Доказано е, че миелоидните клетки, експресиращи Fc-гама рецептор 1 (CD64), са преобладаващ източник на IL-23 във възпалената тъкан при псориазис, улцерозен колит и болест на Crohn.

Гуселкумаб е показал in vitro блокиране на IL-23 и свързване с CD64. Тези резултати показват, че гуселкумаб е в състояние да неутрализира IL-23 в клетъчния източник на възпалението.

Фармакодинамични ефекти

В едно проучване фаза I лечението с гуселкумаб води до намалена експресия на гените на пътя IL-23/Th17 и на профилите на експресия на гените, свързани с псориазис, което е доказано чрез анализи на мРНК, получена от биопсии на кожните лезии на пациенти с плаков псориазис на Седмица 12 в сравнение с изходното ниво. В същото проучване фаза I лечението с гуселкумаб води до подобрение на хистологичните показатели на псориазис на Седмица 12, включително намаление на дебелината на епидермиса и на плътността на T-клетките. Освен това са наблюдавани понижени серумни нива на IL-17A, IL-17F и IL-22 в сравнение с плацебо при пациенти, лекувани с гуселкумаб в проучванията фаза II и фаза III при плаков псориазис. Тези резултати съответстват на клиничната полза, наблюдавана при лечение на плаков псориазис с гуселкумаб.

В проучвания фаза III при пациенти с псориатичен артрит серумните нива на острофазовите протеини С-реактивен протеин, серумен амилоид А и IL-6 и ефекторните цитокини на Th17 IL-17A, IL-17F и IL-22 са повишени на изходно ниво. Гуселкумаб понижава нивата на тези протеини в рамките на 4 седмици след започване на лечението. Гуселкумаб понижава допълнително нивата на тези протеини до Седмица 24 в сравнение с изходното ниво, както и с плацебо.

При пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn лечението с гуселкумаб води до понижаване на възпалителните маркери, включително С-реактивния протеин (CRP) и фекалния калпротектин, през индукционната Седмица 12, което се запазва и след една година поддържащо лечение. Нивата на серумните протеини IL-17A, IL-22 и IFNγ намаляват още на Седмица 4 и продължават да намаляват до Седмица 12 от индукцията. Гуселкумаб също така намалява нивата на РНК на IL-17A, IL-22 и IFNγ при биопсия от лигавицата на дебелото черво през Седмица 12.

Клинична ефикасност и безопасност

Плаков псориазис при възрастни пациенти

Ефикасността и безопасността на гуселкумаб са оценявани в три рандомизирани, двойнослепи, контролирани с активно вещество проучвания фаза III при възрастни пациенти с умерен до тежък плаков псориазис, които са подходящи за фототерапия или системна терапия.

VOYAGE 1 и VOYAGE 2

Две проучвания (VOYAGE 1 и VOYAGE 2) оценяват ефикасността и безопасността на гуселкумаб спрямо плацебо и адалимумаб при 1829 възрастни пациенти. Пациентите, рандомизирани за лечение с гуселкумаб (N = 825), получават 100 mg на Седмици 0 и 4 и след това през 8 седмици (q8w) до Седмица 48 (VOYAGE 1) и Седмица 20 (VOYAGE 2).

Пациентите, рандомизирани за лечение с адалимумаб (N = 582), получават 80 mg на Седмица 0 и 40 mg на Седмица 1, последвано от 40 mg през седмица (q2w) до Седмица 48 (VOYAGE 1) и Седмица 23 (VOYAGE 2). В двете проучвания пациентите, рандомизирани за плацебо

(N = 422), получават гуселкумаб 100 mg на Седмици 16, 20 и q8w след това. Във VOYAGE 1 всички пациенти, включително рандомизираните за лечение с адалимумаб на Седмица 0, започват да получават откритогуселкумаб q8w на Седмица 52. Във VOYAGE 2 пациентите, рандомизирани за лечение с гуселкумаб на Седмица 0, които са респондери по отношение на Psoriasis Area and Severity Index (PASI) 90 на Седмица 28, са рандомизирани отново или да продължат лечението с гуселкумаб q8w (поддържащо лечение), или да получават плацебо (оттегляне от лечение). Оттеглените от лечението пациенти са подновили приема на гуселкумаб (приложен по време на повторното лечение, 4 седмици по-късно и q8w след това) при най-малко 50% загуба от подобрението на PASI на Седмица 28. Пациентите, рандомизирани за лечение с адалимумаб на Седмица 0, които не са постигнали PASI 90 отговор, получават гуселкумаб на Седмици 28, 32 и q8w след това. Във VOYAGE 2 всички пациенти започват да получават открито гуселкумаб q8w на Седмица 76.

Характеристиките на заболяването на изходно ниво си съответстват при проучваните популации във VOYAGE 1 и 2 с медиана на телесната повърхност (body surface area, BSA) съответно 22% и 24%, медиана на изходния PASI скор 19 за двете проучвания, медиана на изходния скор за дерматологичния индекс за качество на живот (dermatology quality of life index, DLQI) съответно 14 и 14,5, изходен скор за обща оценка на изследователя (investigator global assessment, IGA) за тежко увреждане при 25% и 23% от пациентите и анамнеза за псориатичен артрит съответно при 19% и 18% от пациентите.

От всички пациенти, включени във VOYAGE 1 и 2, съответно 32% и 29% не са лекувани нито с конвенционална системна терапия, нито с биологично лечение, 54% и 57% са получавали предходна фототерапия, а 62% и 64% са лекувани с конвенционална системна терапия. В двете проучвания 21% са лекувани с предходна биологична терапия, включително 11%, които са получили най-малко едно лекарство с антагонист на тумор некротизиращия фактор алфа (TNFα), и приблизително 10%, които са получили анти-IL-12/IL-23 средство.

Ефикасността на гуселкумаб е оценявана по отношение на цялостното кожно заболяване, на регионално заболяване (скалп, длани и ходила и нокти), качество на живот и резултати, съобщени от пациента. Съставнитепървични крайни точки във VOYAGE 1 и 2 са процентът пациенти, постигнали „изчистване“ или минимален IGA скор (IGA 0/1) и PASI 90 отговор на Седмица 16 спрямо плацебо (вж. Таблица 3).

Кожно заболяване като цяло

Лечението с гуселкумаб води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо и адалимумаб на Седмица 16 и в сравнение с адалимумаб на Седмици 24 и 48. Основните резултати за ефикасност от първичната и главните вторични проучвани крайни точки са показани на Таблица 3 по-долу.

a p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и плацебо.

б p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и адалимумаб на главните вторични крайни точки.

в p < 0,001 за сравненията между гуселкумаб и плацебо на съставнитепървични крайни точки.

г сравнения между гуселкумаб и адалимумаб не са извършвани.

д p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и адалимумаб.

Отговор във времето

Гуселкумаб показва бързо начало на ефикасност със значимо по-висок процент подобрение на PASI в сравнение с плацебо още на Седмица 2 (p < 0,001). Процентът на пациентите, постигнали отговор PASI 90, е числено по-висок при гуселкумаб в сравнение с адалимумаб, като започва на Седмица 8 и разликата достига максимални стойности около Седмица 20 (VOYAGE 1 и 2) и се поддържа до Седмица 48 (VOYAGE 1) (вж. Фигура 1).

Във VOYAGE 1, при пациенти, получили непрекъснато лечение с гуселкумаб, честотата наPASI 90 отговор се поддържа от Седмица 52 до Седмица 252. При пациенти, рандомизирани за лечение с адалимумаб на Седмица 0, които са преминали към лечение с гуселкумаб на Седмица 52, честотата наPASI 90отговор се повишава от Седмица 52 до Седмица 76 и след това се поддържа до Седмица 252 (вж. Фигура 2).

Ефикасността и безопасността на гуселкумаб не зависят от възрастта, пола, расата, телесното тегло, локализацията на плаките, изходната тежест на PASI, наличието на съпътстващ

псориатичен артрит и от предходна терапия с биологични лекарства. Гуселкумаб е ефикасен при пациенти, нелекувани с конвенционална системна терапия, нелекувани с биологични лекарства и при пациенти, с експозиция на биологични лекарства.

Във VOYAGE 2, 88,6% от пациентите, получаващи поддържащо лечение с гуселкумаб на Седмица 48, са респондери по отношение на PASI 90 в сравнение с 36,8% от пациентите, които са оттеглени от лечението на Седмица 28 (p < 0,001). Загуба на отговор PASI 90 се отбелязва още 4 седмици след оттегляне на лечението с гуселкумаб с медиана на времето до загуба на PASI 90 отговор от приблизително 15 седмици.При пациентите, които са се оттеглили от лечението и впоследствие са подновили лечението с гуселкумаб, 80% възстановяват отговора PASI 90 при оценка 20 седмици след започване на повторното лечение.

Във VOYAGE 2 от 112 пациенти, рандомизирани за лечение с адалимумаб, които не успяват да постигнат PASI 90 отговор на Седмица 28, 66% и 76% постигат PASI 90 отговор съответно след 20 и 44 седмици на лечение с гуселкумаб. В допълнение, при 95 пациенти, рандомизирани за лечение с гуселкумаб, които не успяват да постигнат PASI 90 отговор на Седмица 28, 36% и 41% постигат PASI 90 отговор съответно след допълнителни 20и 44 седмици на лечение с гуселкумаб. Не са наблюдавани някакви нови находки по отношение на безопасността при пациентите, които са преминали от адалимумаб към гуселкумаб.

Регионално заболяване

Във VOYAGE 1 и 2 е наблюдавано значимо подобрение на псориазиса на скалпа, дланите и ходилата и ноктите (измерено съответно чрез Обща оценка на скалпа от изследователя [Scalp-specific Investigator Global Assessment - ss-IGA], Обща оценка от лекаря на ръцете и/или краката [Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet - hf-PGA], Обща оценка от лекаря на ноктите на ръцете [Fingernail Physician’s Global Assessment - f-PGA] и Индекс за тежест на засягане на ноктите при псориазис [Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI]) при лекуваните с гуселкумаб пациенти в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, на Седмица 16 (p < 0,001, Таблица 4). Гуселкумаб показва превъзходство в сравнение с адалимумаб при псориазис на скалпа и на дланите и ходилата на Седмица 24 (VOYAGE 1 и 2) и Седмица 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, с изключение на псориазиса на дланите и ходилата на Седмица 24 [VOYAGE 2] и Седмица 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).

Процент подобрение, средно (SD)

Седмица 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)^д 38,0 (53,9)^г 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)^д 46,9 (48,1)^г

a Включва само пациентис ss-IGA, f-PGA, hf-PGA скор ≥ 2 на изходно ниво или изходен NAPSI скор

> 0.

б Включва само пациенти, постигнали ≥ 2 степени подобрение на ss-IGA и/или hf-PGA спрямо изходното ниво.

в p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и плацебо на главната вторична крайна точка.

г сравнения между гуселкумаб и адалимумаб не са извършвани.

д p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и плацебо.

Качество на живот, свързано със здравето / Резултати, съобщени от пациента

Във VOYAGE 1 и 2 значимо по-голямо подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез Дерматологичен индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index - DLQI), и на симптомите (сърбеж, болка, парене, смъдене и ригидност на кожата) и признаците (сухота, напукване, разслояване или лющене на кожата, зачервяване и кървене) на псориазис, съобщени от пациента, измерени по Дневника за симптомите и признаците на псориазис (Psoriasis Symptoms and Signs Diary - PSSD), е наблюдавано при пациентите, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с пациентите с плацебо на Седмица 16 (Таблица 5).

Признаците на подобрение на резултатите, съобщени от пациента, се запазват до Седмица 24 (VOYAGE 1 и 2) и Седмица 48 (VOYAGE 1). Във VOYAGE 1 при пациентите, получавали непрекъснато лечение с гуселкумаб, това подобрение се поддържа в отворената фаза до Седмица 252 (Таблица 6).

a p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и плацебо.

б сравнения между гуселкумаб и адалимумаб не са извършвани.

в p < 0,001 за сравнението между гуселкумаб и плацебо на главните вторични крайни точки.

Във VOYAGE 2 пациентите с гуселкумаб имат значимо по-голямо подобрение спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на качеството на живот, свързано със здравето, тревожността и депресията и показателите за ограничение на работата на Седмица 16, измерени съответно чрез 36-точковия Short Form (SF-36) въпросник за наблюдение на здравето, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) и Work Limitations Questionnaire (WLQ). Подобрението на SF-36, HADS и WLQ се запазва до Седмица 48 и в отворената фаза до Седмица 252 при пациентите, рандомизирани за получаване на поддържаща терапия на Седмица 28.

NAVIGATE

Проучването NAVIGATE изследва ефикасността на гуселкумаб при пациенти с незадоволителен отговор (т.e. които не са постигнали „изчистване“ или „минимален“ отговор, определен като IGA ≥ 2) към устекинумаб на Седмица 16. Всички пациенти (N = 871) получават „открито“ устекинумаб (45 mg ≤100 kg и 90 mg >100 kg) на Седмици 0 и 4. На Седмица 16 268 пациенти със скор IGA ≥ 2 са рандомизирани или да продължат лечението с устекинумаб (N = 133) q12w, или да започнат лечение с гуселкумаб (N = 135) на Седмици 16, 20 и q8w след това. Изходните характеристики на рандомизираните пациенти са подобни на тези във VOYAGE 1 и 2.

След рандомизиране първичната крайна точка е броят на посещенията след рандомизирането между Седмици 12 и 24, при които пациентите постигат скор IGA 0/1 и имат подобрение ≥ 2 степени. Пациентите са преглеждани през интервали от четири седмиципри общо четири посещения. Сред пациентите, които не се повлияват достатъчно от устекинумаб по времето на рандомизиране, значимо по-голямо подобрение на ефикасността е наблюдавана при пациенти, преминаващи към лечение с гуселкумаб, в сравнение с пациентите, които продължават лечението с устекинумаб. Между 12 и 24 седмици след рандомизирането пациентите с гуселкумаб постигат IGA скор 0/1 с подобрение ≥ 2 степени два пъти по-често от пациентите с устекинумаб (съответно средно 1,5 спр. 0,7 посещения, p < 0,001). Освен това, 12 седмици след рандомизирането по-висок процент пациенти с гуселкумаб в сравнение с пациентите с устекинумаб постигат IGA скор 0/1 и подобрение ≥ 2 степени (съответно 31,1% спр. 14,3%;

p = 0,001) и PASI 90 отговор (съответно 48% спр. 23%, p < 0,001). Разликите в степента на повлияване между пациентите, лекувани с гуселкумаб и с устекинумаб, се отбелязват още

4 седмици след рандомизирането (съответно 11,1% и 9,0%) и достигат максимални стойности 24 седмици след рандомизирането (вж. Фигура 3). Не са наблюдавани нови находки по отношение на безопасността при пациентите, които са преминали от устекинумаб към гуселкумаб.

ECLIPSE

Ефикасността и безопасността на гуселкумаб са изследвани и в едно двойносляпо проучване в сравнение със секукинумаб. Пациентите са рандомизирани за получаване на гуселкумаб

(N = 534; 100 mg на Седмица 0, 4 и q8w след това) илисекукинумаб (N = 514; 300 mgна

Седмица 0, 1, 2, 3, 4 и q4w след това). Последната доза ена седмица 44 за двете групи на лечение.

Характеристиките на заболяването на изходно ниво съответстватна популация с умерен до тежък плаков псориазис, с медиана на BSAот 20%, и медиана на PASI скор от 18, и IGA скор за тежко увреждане при 24% от пациентите.

Гуселкумаб превъзхожда секукинумаб, измерено чрез първичната крайна точка PASI 90 отговор на Седмица 48 (84,5% спрямо 70,0%, p < 0,001). Сравнителните честоти на отговорPASIса представени в Таблица 7.

a p < 0,001 за превъзходство

б p < 0,001 за не по-малка ефикасност (non-inferiority), p = 0,062 за превъзходство

в формално статистическо изследване не е провеждано

Честотите на PASI 90 отговорна гуселкумаб и секукинумаб до Седмица 48 са представени на Фигура 4.

Псориатичен артрит (PsA)

Гуселкумаб показва подобрение на признаците и симптомите, физическата функция и свързаното със здравето качество на живот и намалява скоростта на прогресиране на периферните ставни увреждания при възрастни пациенти с активен PsA.

DISCOVER 1 и DISCOVER 2

Две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III (DISCOVER 1 и DISCOVER 2) оценяват ефикасността и безопасността на гуселкумаб спрямо плацебо при възрастни пациенти с активен PsA (≥ 3 подути и ≥ 3 болезнени стави и ниво на C-реактивен протеин (CRP) ≥ 0,3 mg/dl в DISCOVER 1 и ≥ 5 подути и ≥ 5 болезнени стави и ниво на CRP

≥ 0,6 mg/dl в DISCOVER 2), въпреки лечението с конвенционалния синтетичен (conventional synthetic, cs) DMARD, апремиласт или терапията с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Пациентите в тези проучвания са диагностицирани с PsA въз основа на критериите за класификация на псориатичен артрит [Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) с медиана на продължителността 4 години. В двете проучвания са включени пациенти с различни подтипове на PsA, включително полиартикуларен артрит с отсъствие на ревматоидни възли (40%), спондилит с периферен артрит (30%), асиметричен периферен артрит (23%), дистално интерфалангеално засягане (7%) и инвалидизиращ артрит (1%). Над 65% и 42% от пациентите са имали съответно ентезит и дактилит на изходно ниво, а над 75% от пациентите са имали медиана на телесната повърхност (BSA), засегната от псориазиса ≥ 3%. В DISCOVER 1 и DISCOVER 2 са оценени съответно 381 и 739 пациента, които са получавали лечение с гуселкумаб 100 mg, прилаган на Седмици 0 и 4, след което на всеки 8 седмици (q8w) или гуселкумаб 100 mg q4w, или плацебо. На Седмица 24 пациентите на плацебо в двете проучвания преминават към получаване на гуселкумаб 100 mg q4w. Приблизително 58% от пациентите и в двете проучвания са останали на установени дози MTX (≤ 25 mg/седмица).

И в двете проучвания над 90% от пациентите са лекувани преди това с csDMARD. В DISCOVER 1 31% от пациентите са лекувани преди това с анти-TNFα. В DISCOVER 2 всички пациенти не са лекувани преди това с биологична терапия.

Признаци и симптоми

Лечението с гуселкумаб доведе до значителни подобрения в показателите за болестна активност в сравнение с плацебо на Седмица 24. Първичната крайна точка и в двете проучвания е процентът на пациентите, постигнали отговор 20 съгласно скалата на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) на Седмица 24. Основните резултати по отношение на ефикасността са представени в Таблица 8.

а p < 0,001 (първична крайна точка)

б p < 0,001 (основна вторична крайна точка)

в p = 0,006 (основна вторична крайна точка)

г статистически незначима p=0,086 (основна вторична крайна точка)

д номинална p < 0,001

е номинална p = 0,012

ж не са официално тествани по процедурата за многостепенно тестване, номинална p < 0,001 (основна вторична крайна точка)

з дефиниран като отговор IGA 0 (изчистен) или 1 (минимален) и ≥ 2-степенно понижение на IGA скора за псориазис от изходно ниво

и Промяна в средните стойности на LS = промяна в средните стойности на най-малките квадрати

Клиничният отговор, оценен чрез честотата на отговор ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA и PASI 90, се поддържа до Седмица 52 в DISCOVER 1 и DISCOVER 2 (вж. таблица 9).

a След Седмица 24 няма рамо с плацебо.

б Подходящи за оценка пациенти с наблюдаван статус на отговора.

в Пациентите имат наблюдавана промяна спрямо изходното ниво.

Клиничният отговор, оценен чрез честотата на отговор ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA и PASI 90, се поддържа до Седмица 100 в DISCOVER 2 (вж. Таблица 10).

a Няма рамо на плацебо след Седмица 24.

б Пациенти, подходящи за оценка, с наблюдаван статус на отговор.

в Пациентите имат наблюдавана промяна от изходното ниво.

Отговор във времето

В DISCOVER 2 се наблюдава по-голям процент на пациентите с отговор ACR 20 и в двете групи на гуселкумаб в сравнение с плацебо още на Седмица 4 и разликата в лечението продължава да нараства с течение на времето до Седмица 24 (Фигура 5).

В DISCOVER 2 при пациентите, получаващи непрекъснато лечение с гуселкумаб на

седмица 24, отговорът ACR 20 се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 (вж. Фигура 6). При пациентите, получаващи непрекъснато лечение с гуселкумаб на седмица 52, отговорът ACR 20 се поддържа от Седмица 52 до Седмица 100 (вж. Фигура 7).

Отговорите, наблюдавани в групите на гуселкумаб, са сходни, независимо от съпътстващата употреба на csDMARD, включително MTX (DISCOVER 1 и 2). В допълнение, при изследване влиянието на възрастта, пола, расата, телесното тегло и предишната употреба на csDMARD (DISCOVER 1 и 2) и предишната употреба на анти-TNFα (DISCOVER 1), не са открити разлики в отговора към гуселкумаб сред тези подгрупи.

В DISCOVER 1 и 2 се наблюдава подобрение при всички компоненти от скора по ACR, включително оценка на болката от пациента. На Седмица 24 и в двете проучвания делът на пациентите, постигнали отговор по модифицирани PsA критерии за отговор (PsARC), е по-голям в групите на гуселкумаб в сравнение с плацебо. Отговорите PsARC се поддържат от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2.

Случаите на дактилит и ентезит са оценени въз основа на сборни данни от DISCOVER 1 и 2. На Седмица 24 сред пациентите с дактилит на изходно ниво делът на пациентите с отшумяване на дактилита е по-голям в групата на гуселкумаб q8w (59,4%, номинална р <0,001) и групата на q4w (63,5%, p = 0,006) в сравнение с плацебо (42,2%). На Седмица 24 сред пациентите с ентезит на изходно ниво делът на участниците с отшумяване на ентезита е по-голям в групата на гуселкумаб q8w (49,6%, номинална р <0,001) и групата на q4w (44,9%, p = 0,006) в сравнение с плацебо (29,4 %). На Седмица 52 се поддържа процентът на пациентите с отзвучаване на дактилита (81,2% в групата на q8w и 80,4% в групата на q4w) и на ентезита (62,7% в групата на q8w и 60,9% в групата на q4w). В DISCOVER 2 при пациентите с дактилит и ентезит на изходно ниво процентът на пациентите с отзвучаване на дактилита (91,1% в групата на q8w и 82,9% в групата на q4w) и с отзвучаване на ентезита (77,5% в групата на q8w и 67,7% в групата на q4w) се поддържа на Седмица 100.

В DISCOVER 1 и 2 пациентите, лекувани с гуселкумаб, които са имали спондилит с периферен артрит като първоначално проявление, демонстрират по-голямо подобрение по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на Седмица 24.

Подобрението на BASDAI се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2.

Рентгенографски отговор

В DISCOVER 2 забавянето на прогресията на структурните увреждания е измерено с помощта на рентгенография и е изразено като средна промяна в общия модифициран скор по Van der Heijde-Sharp (vdH-S) спрямо изходното ниво. На Седмица 24 групата на гуселкумаб q4w е показала статистически значително по-малка рентгенографска прогресия, а групата на гуселкумаб q8w е показала числено по-малка прогресия в сравнение с плацебо (Таблица 11).

Наблюдаваното подобрение при схема на прилагане на гуселкумаб q4w по отношение на забавянето на рентгенографската прогресия (т.е. по-малка средна промяна спрямо изходното ниво на общия модифициран vdH-S скор в групата на q4w спрямо плацебо) е най-изразено при пациентите с висока стойност на C-реактивен протеин и с голям брой ерозивни поражения на ставите на изходно ниво.

а статистически незначима p = 0,068 (основна вторична крайна точка)

б p = 0,006 (основна вторична крайна точка)

в LS средна промяна = средна промяна по метода на най-малките квадрати

г CI = доверителен интервал

На Седмица 52 и Седмица 100 средната промяна в общия модифициран vdH-S спрямо изходното ниво е сходна в групите на гуселкумаб q8w и q4w (Таблица 12).

я Пациентите, подходящи за оценка, имат наблюдавана промяна за указания период от време

б SD = стандартно отклонение

Забележка: след Седмица 24 няма група на плацебо

Физическа активност и свързано със здравето качество на живот

В DISCOVER 1 и 2 пациентите, лекувани с гуселкумаб, демонстрират значително подобрение (p <0,001) във физическата функция в сравнение с плацебо, както е оценено чрез Въпросник за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) на Седмица 24. Подобрението на HAQ-DI се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2.

Значително по-голямо подобрение в SF-36 обобщения скор за физическата компонента (Physical Component Summary score, PCS) спрямо изходното ниво се наблюдава при пациенти, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с плацебо на Седмица 24 в DISCOVER 1 (p <0,001 и за двете дозови групи) и DISCOVER 2 (p = 0,006 за групата на q4w). На Седмица 24 и в двете проучвания се наблюдава по-голямо увеличение в скора за Функционална оценка на лечението на хронично заболяване-умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) спрямо изходното ниво при пациенти, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с плацебо. В DISCOVER 2 се наблюдават по-големи подобрения в качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез Дерматологичния индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) при пациенти, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с плацебо на

Седмица 24. Подобрението на скоровете SF-36 PCS, FACIT-F и DLQI се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2.

Улцерозен колит

Ефикасността и безопасността на гуселкумаб са оценени в три многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III (проучване с интравенозно индукционно лечение QUASAR, проучване с поддържащо лечение QUASAR и проучване с подкожно индукционно лечение ASTRO) при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които имат незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към лечение с кортикостероиди, конвенционални имуномодулатори (AZA, 6-MP), биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб), инхибитор на Janus киназата (JAK) и/или модулатори на сфингозин-1-фосфатните рецептори (S1PRM), приложимо само за ASTRO. Освен това ефикасността и безопасността на гуселкумаб са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза IIb за определяне на индукционната доза (проучване за определяне на диапазона на индукционната доза QUASAR), в което е включена популация пациенти с улцерозен колит, подобна на тази в проучването с индукционно приложение фаза III.

Активността на заболяването е оценена чрез модифицирания скор по Mayo (mMS),

3-компонентен скор по Mayo (0-9), който се състои от сумата на следните подскорове (от 0 до 3 за всеки подскор): честота на дефекация (SFS), ректално кървене (RBS) и находки от централно прегледана ендоскопия (ES). Умереният до тежък активен улцерозен колит се дефинира като mMS между 5 и 9, RBS ≥ 1 и ES 2 (дефинирана като изразен еритем, липса на съдов рисунък, ранимост и/или ерозии) или ES 3 (дефинирана като спонтанно кървене и улцерация).

Индукционно проучване: QUASAR IS

В индукционното проучване QUASAR IS пациентите са рандомизирани в съотношение 3:2 за получаване на гуселкумаб 200 mg или плацебо чрез интравенозна инфузия през Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8. Оценени са общо 701 пациенти. На изходно ниво медианата на mMS е 7, като 35,5% от пациентите имат изходна стойност на mMS от 5 до 6, 64,5% - от 7 до 9, а 67,9% от пациентите имат изходна стойност на ES 3. Медианата на възрастта е 39 години (диапазон от 18 до 79 години), 43,1% са жени, а 72,5% се определят като представители на бялата раса, 21,4% като азиатци и 1% като чернокожи.

На включените пациенти се разрешава да използват установени дози перорални аминосалицилати, МТХ, 6-MP, AZA и/или перорални кортикостероиди. На изходно ниво 72,5% от пациентите получават аминосалицилати, 20,8% от пациентите получават имуномодулатори (МТХ, 6-МР или AZA), а 43,1% от пациентите получават кортикостероиди. Не са разрешени съпътстващи биологични терапии или инхибитори на JAK.

При общо 49,1% от пациентите поне една биологична терапия и/или лечение с инхибитор на JAK преди това са били неуспешни. От тези пациенти 87,5%, 54,1% и 18% преди това са имали неуспешно лечение съответно с TNF блокер, ведолизумаб или инхибитор на JAK, а 47,4% са лекувани неуспешно с 2 или повече от тези терапии. Общо 48,4% от пациентите не са лекувани с биологична терапия и инхибитор на JAK, а 2,6% са получавали преди това, но не са се повлияли от биологична терапия или инхибитор на JAK.

Първичната крайна точка е клинична ремисия, определена чрез mMS на Седмица 12. Вторичните крайни точки на Седмица 12 включват симптоматична ремисия, ендоскопско заздравяване, клиничен отговор, хистологично-ендоскопско заздравяване на лигавицата, повлияване на умората и ремисия по Въпросник за възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (Таблица 13).

Значително по-голям процент пациенти са в клинична ремисия на Седмица 12 в групата, лекувана с гуселкумаб, в сравнение с групата с плацебо.

a Гуселкумаб 200 mg като интравенозна инфузия през Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8.

б Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво, подскор за ректално кървене 0 и подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост.

в p < 0,001, коригирана разлика в лечението (95% CI) въз основа на метода на Cochran-Mantel-Haenszel (коригиран по статификационни фактори: статус по отношение на неуспешна биологична терапия и/или лечение с инхибитор на JAK и съпътстваща употреба на кортикостероиди на изходно ниво).

г Допълнително 7 пациенти в групата на плацебо и 11 пациенти в групата на гуселкумаб имат предходна експозиция на биологична терапия или лечение с инхибитор на JAK, но не са имали неуспех на лечението.

д Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб) и/или инхибитор на Janus киназата (JAK) при улцерозен колит.

е Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с индукционното изходно ниво и подскор за ректално кървене 0.

ж Подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост.

з Намаляване на модифицирания скор по Mayo с ≥ 30% и ≥ 2 точки в сравнение с изходното ниво на индукция, с намаление с ≥ 1 точка от изходното ниво на подскора за ректално кървене или подскор за ректално кървене от 0 или 1.

и Комбинация от хистологично заздравяване [неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, липса на деструкция на криптите и липса на ерозии, улцерации или гранулационна тъкан според системата за класификация на Geboes] и ендоскопско заздравяване, както е определено по-горе.

й Умората е оценена с помощта на краткия формуляр PROMIS-Fatigue 7a. Повлияването на умората е определено като подобрение с ≥ 7 точки спрямо изходното ниво, което се счита за клинично значимо.

к Общ скор по Въпросника за възпалителни заболявания на червата (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire score) ≥ 170.

В проучването QUASAR IS и проучването QUASAR за определяне на диапазона на индукционната доза са включени и 48 пациенти с изходна стойност на mMS 4, включително ES 2 или 3 и RBS ≥ 1. При пациентите с изходна стойност на mMS 4 ефикасността на гуселкумаб спрямо плацебо, измерена чрез клинична ремисия, клиничен отговор и ендоскопско заздравяване на Седмица 12, съответства на общата популация с умерен до тежък активен улцерозен колит.

Подскорове за ректално кървене и честота на дефекация

При пациентите, лекувани с гуселкумаб, се наблюдава намаление на подскоровете за ректално кървене и честота на дефекация още на Седмица 2, като продължава да намалява до

Седмица 12.

Поддържащо проучване: QUASAR MS

В проучването QUASAR MS са оценени 568 пациенти, които са постигнали клиничен отговор на 12 седмицa след интравенозното приложение на гуселкумаб в QUASAR IS или в QUASAR – проучването за определяне на диапазона на индукционната доза. В проучването QUASAR MS тези пациенти са рандомизирани да получават поддържащо лечение с подкожно приложение на гуселкумаб по схема 100 mg на всеки 8 седмици, 200 mg на всеки 4 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици.

Първичната крайна точка е клинична ремисия, определена чрез mMS на Седмица 44. Вторичните крайни точки на Седмица 44 включват, но не се ограничават до симптоматична ремисия, ендоскопско заздравяване, клинична ремисия без кортикостероиди, хистологично-ендоскопско заздравяване на лигавицата, повлияване на умората и ремисия според IBDQ (Таблица 14).

Значително по-голям процент пациенти са в клинична ремисия на Седмица 44 и в двете групи, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с плацебо.

a Гуселкумаб 100 mg като подкожна инжекция на всеки 8 седмици след индукционната схема.

б Гуселкумаб 200 mg като подкожна инжекция на всеки 4 седмици след индукционната схема.

в Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво, подскор за ректално кървене 0 и подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост.

г Пациенти, постигнали клиничен отговор 12 седмици след интравенозното приложение на гуселкумаб в индукционното проучване QUASAR или в проучването QUASAR за определяне на диапазона на индукционната доза.

д p < 0,001, коригирана разлика в лечението (95% CI) въз основа на метода на Cochran-Mantel-Haenszel, коригиран по статификационни фактори при рандомизирането.

е Допълнително 7 пациенти в групата на плацебо, 6 пациенти в групата на гуселкумаб 100 mg и

6 пациенти в групата на гуселкумаб 200 mg имат предходна експозиция на биологична терапия или лечение с инхибитор на JAK, но не са имали неуспех на лечението.

ж Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб) и/или инхибитор на Janus киназата (JAK) при улцерозен колит.

з Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво на индукцията и подскор за ректално кървене 0.

и Неизискващи лечение с кортикостероиди за най-малко 8 седмици преди Седмица 44 и отговарящи също на критериите за клинична ремисия на Седмица 44.

й Подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост.

к Комбинация от хистологично заздравяване [неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, липса на деструкция на криптите и липса на ерозии, улцерации или гранулационна тъкан според системата за класификация на Geboes] и ендоскопско заздравяване, както е определено по-горе.

л Намаляване на модифицирания скор по Mayo с ≥ 30% и ≥ 2 точки в сравнение с изходното ниво на индукция, с намаление с ≥ 1 точка от изходното ниво на подскора за ректално кървене или подскор за ректално кървене от 0 или 1.

м p < 0,001, коригирана разлика в лечението (95% CI) въз основа на метода на Cochran-Mantel-

Haenszel, коригиран по статификационни фактори при рандомизирането

н Подскор за ендоскопска находка 0.

o Умората е оценена с помощта на краткия формуляр PROMIS-Fatigue 7a. Повлияването на умората е определено като подобрение с ≥ 7 точки спрямо изходното ниво, което се счита за клинично значимо.

п Общ скор по Въпросника за възпалителни заболявания на червата (Total Inflammatory Bowel Disease Questionnaire score) ≥ 170.

р Участници, постигнали клиничен отговор 12 седмици след интравенозното приложение на гуселкумаб в индукционното проучване QUASAR или в проучването QUASAR за определяне на диапазона на индукционната доза.

с Още 3 пациенти в групата на плацебо, 3 пациенти в групата на гуселкумаб 100 mg и 3 пациенти в групата на гуселкумаб 200 mg са експонирани преди това, но биологичната терапия или лечението с инхибитор на JAK са успешни.

В QUASAR IS и QUASAR MS ефикасността и безопасността на гуселкумаб са доказани консистентно, независимо от възрастта, пола, расата, телесното тегло и предходното лечение с биологична терапия или инхибитор на JAK.

В QUASAR MS пациентите с висока възпалителна активност на заболяването след приключване на индукцията получават допълнителна полза от гуселкумаб 200 mg подкожно q4w в сравнение с приложението на 100 mg подкожно q8w. Клинично значими числови разлики от > 15% между двете групи с гуселкумаб са наблюдавани сред пациентите с ниво на CRP >

3 mg/l след приключване на индукционното лечение за следните крайни точки на Седмица 44: клинична ремисия (48% 200 mg q4w спрямо 30% 100 mg q8w), поддържане на клиничната ремисия (88% 200 mg q4w спрямо 50% 100 mg q8w), клинична ремисия без кортикостероиди (46% 200 mg q4w спрямо 30% 100 mg q8w), ендоскопско заздравяване (52% 200 mg q4w спрямо

35% 100 mg q8w) и хистологично-ендоскопско заздравяване на лигавицата (46% 200 mg q4w

спрямо 29% 100 mg q8w).

QUASAR MS включва 31 пациенти с mMS 4 на изходното ниво на индукцията, включително ES 2 или 3 и RBS ≥ 1, които са постигнали клиничен отговор 12 седмици след интравенозното приложение на гуселкумаб в проучването QUASAR IS или в проучването QUASAR за определяне на диапазона на индукционната доза. При тези пациенти ефикасността на гуселкумаб в сравнение с плацебо, измерена чрез клинична ремисия, клиничен отговор и ендоскопско заздравяване на Седмица 44, съответства на тази в общата популация.

Симптоматична ремисия във времето

В QUASAR MS симптоматичната ремисия, дефинирана като подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неповишена спрямо изходното ниво на индукцията, както и подскор за ректално кървене 0, се поддържа до Седмица 44 и в двете групи на лечение с гуселкумаб, докато в групата на плацебо се наблюдава спад (Фигура 8):

Повлияли се от удълженото лечение с гуселкумаб на Седмица 24

Пациентите, лекувани с гуселкумаб, които не са получили клиничен отговор от индукцията на Седмица 12, получават гуселкумаб 200 mg подкожно на Седмици 12, 16 и 20. В QUASAR IS 66/120 (55%) пациенти, лекувани с гуселкумаб, които не са получили клиничен отговор на Седмица 12 от индукцията, са постигнали клиничен отговор на Седмица 24. Участниците, повлияли се от гуселкумаб на Седмица 24, са включени в QUASAR MS и са получавали гуселкумаб 200 mg подкожно на всеки 4 седмици. На Седмица 44 в QUASAR MS 83/123 (67%) от тези пациенти поддържат клиничен отговор, а 37/123 (30%) постигат клинична ремисия.

Възстановяване на ефикасността след загуба на отговор към гуселкумаб

Деветнадесет пациенти, лекувани с гуселкумаб 100 mg подкожно q8w, които са загубили отговор за първи път (10%) между Седмица 8 и 32 в QUASAR MS, са получили заслепено приложение на 200 mg гуселкумаб подкожно q4w и 11 от тези пациенти (58%) са постигнали симптоматичен отговор, а 5 пациенти (26%) са постигнали симптоматична ремисия след

12 седмици.

Хистологична и ендоскопска оценка

Хистологичната ремисия се дефинира като хистологичен скор по Geboes ≤ 2 B.0 (липса на неутрофили в лигавицата [както в lamina propria, така и в епитела], липса на деструкция на криптите и липса на ерозии, улцерации или гранулационна тъкан според системата за класификация на Geboes). В QUASAR IS хистологична ремисия на Седмица 12 се постига при 40% от пациентите, лекувани с гуселкумаб, и при 19% от пациентите в групата на плацебо. В QUASAR MS хистологична ремисия на Седмица 44 се постига при 59% и 61% от пациентите,

лекувани с гуселкумаб 100 mg подкожно q8w и гуселкумаб 200 mg подкожно q4w, и при 27% от пациентите в групата на плацебо.

Нормализирането на ендоскопския вид на лигавицата се определя като ES 0. В QUASAR IS ендоскопско нормализиране на Седмица 12 се постига при 15% от пациентите, лекувани с гуселкумаб, и при 5% от пациентите в групата на плацебо.

Комбинирани хистологично-ендоскопски резултати по отношение на лигавицата Комбинирана симптоматична ремисия, ендоскопско нормализиране, хистологична ремисия и фекален калпротектин ≤ 250 mg/kg на Седмица 44 се постига при по-голям процент пациенти, лекувани с гуселкумаб 100 mg подкожно q8w или 200 mg подкожно q4w, в сравнение с плацебо (съответно 22% и 28% спрямо 9%).

Качество на живот, свързано със здравето

На Седмица 12 от QUASAR IS пациентите, получаващи гуселкумаб, показват по-голямо и клинично значимо подобрение спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо по отношение на специфичното за възпалителните заболявания на червата (IBD) качество на живот, оценено чрез общия скор IBDQ и скоровете от всички домейни на IBDQ (чревни симптоми, включително коремна болка и неотложност на дефекацията, системна функция, емоционална функция и социална функция). Тези подобрения се запазват при лекуваните с гуселкумаб пациенти в QUASAR MS до Седмица 44.

Хоспитализации, свързани с улцерозен колит

До Седмица 12 на QUASAR IS по-малък процент пациенти в групата на гуселкумаб в сравнение с групата на плацебо са хоспитализирани във връзка с улцерозен колит (1,9%, 8/421 спрямо 5,4%, 15/280).

ASTRO

В проучването ASTRO пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 за получаване на подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg в Седмици 0, 4 и 8, последвано от поддържаща доза гуселкумаб 100 mg подкожно на всеки 8 седмици; или подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg в Седмици 0, 4 и 8, последвано от поддържаща доза гуселкумаб 200 mg подкожно на всеки

4 седмици; или плацебо.

Оценени са общо 418 пациенти. Медианата на възрастта на пациентите е 40 години (диапазон от 18 до 80 години), 38,8% са жени, 64,6% са бели, 28,9% са от азиатски произход и 3,1% са чернокожи.

На включените пациенти е разрешено да приемат установени дози перорални аминосалицилати, имуномодулатори (AZA, 6-MP, MTX) и/или перорални кортикостероиди (до 20 mg/ден преднизон или еквивалент). На изходно ниво 77,3% от пациентите приемат аминосалицилати, 20,1% от пациентите приемат имуномодулатори и 32,8% от пациентите приемат кортикостероиди. Не се разрешава съпътстващо приложение на биологични терапии, JAK инхибитори или S1PRM. Общо 40,2% от пациентите преди това са имали неуспешно лечение с поне една биологична терапия, JAK инхибитор и/или S1PRM, 58,1% не са приемали биологична терапия, JAK инхибитор и S1PRM, а 1,7% преди това са лекувани успешно с биологична терапия, JAK инхибитор или S1PRM.

В ASTRO първичната крайна точка е клинична ремисия на Седмица 12, както е дефинирана от mMS. Вторичните крайни точки на Седмица 12 включват симптоматична ремисия, ендоскопско заздравяване, клиничен отговор и хистологично-ендоскопско заздравяване на лигавицата (вж. Таблица 15). Вторичните крайни точки на Седмица 24 включват клинична ремисия и ендоскопско заздравяване (вж. Таблица 16).

a Подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8

б Коригираната разлика в лечението и CI се основават на общата разлика в риска чрез използване на тегла на стратификацията по Mantel-Haenszel и оценка на дисперсията по Sato. Използваните променливи за стратификация са статус на неуспешно предходно биологично лечение, лечение с JAK инхибитор и/или със S1PRM (Да или Не) и подскор от ендоскопия по Mayo на изходно ниво (умерен [2] или тежък [3]).

в Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво, подскор за ректално кървене 0 и подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост

г Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво и подскор за ректално кървене 0

д p < 0,001

е Допълнително 4 пациенти в групата на плацебо и 3 пациенти в групата на гуселкумаб имат предходна експозиция на биологична терапия, JAK инхибитор или S1PRM, но не са имали неуспех на лечението

ж Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб), JAK инхибитор и/или S1PRM при улцерозен колит

з Подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост

и Намаляване на модифицирания скор по Mayo с ≥ 30% и ≥ 2 точки в сравнение с изходното ниво, с намаление с ≥ 1 точка от изходното ниво на подскора за ректално кървене или подскор за ректално кървене от 0 или 1

й Подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост и скор по Geboes ≤ 3,1 (показваща инфилтрация на неутрофили в

< 5% от криптите, без разрушаване на крипти и без ерозии, язви или гранулационна тъкан)

a Подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg на Седмици 0, 4 и 8, последвано от s.c. поддържащо лечение с гуселкумаб 100 mg на всеки 8 седмици

б Подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg на Седмици 0, 4 и 8, последвано от s.c. поддържащо лечение с гуселкумаб 200 mg на всеки 4 седмици

в Коригираната разлика в лечението и CI се основават на общата разлика в риска чрез използване на тегла на

стратификацията по Mantel-Haenszel и оценка на дисперсията по Sato. Използваните променливи за стратификация са статус на неуспешно предходно биологично лечение, лечение с JAK инхибитор и/или S1PRM (Да или Не) и подскор от ендоскопия по Mayo на изходно ниво (умерено [2] или тежко [3]).

г Подскор за честота на дефекация 0 или 1 и неувеличен в сравнение с изходното ниво, подскор за ректално кървене 0 и подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост

д p < 0,001

е Допълнително 4 пациенти в групата на плацебо, 1 пациент в групата на гуселкумаб 100 mg и 2 пациенти в групата на гуселкумаб 200 mg имат предходна експозиция на биологична терапия, JAK инхибитор или S1PRM, но не са имали неуспех на лечението

ж Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб), JAK инхибитор и/или S1PRM при улцерозен колит

з Подскор за ендоскопска находка 0 или 1 без ранимост

Симптоматична ремисия във времето

В ASTRO симптоматична ремисия, дефинирана като подскор за честотата на дефекация 0 или 1 без увеличение спрямо изходното ниво и подскор за ректално кървене 0, е наблюдавана през Седмица 12, като по-голям процент от пациентите в групите, лекувани с гуселкумаб, постигат симптоматична ремисия в сравнение с групата с плацебо (Фигура 9):

Подскорове за ректално кървене и честота на дефекацията

Намаляване на подскоровете за ректално кървене и честота на дефекацията е наблюдавано още през Седмица 2 при пациентите, лекувани с гуселкумаб, в сравнение с плацебо.

Хистологична и ендоскопска оценка

Хистологична ремисия през Седмица 12 е постигната при 44% от пациентите, лекувани с подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg, в сравнение с 20% от пациентите на плацебо.

Ендоскопско нормализиране на Седмица 24 е постигнато при 21% и 26% от пациентите, съответно лекувани с подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg, последвана от подкожна инжекция на гуселкумаб 100 mg на Седмица 16 и на всеки 8 седмици след това, или гуселкумаб 200 mg, прилаган чрез подкожна инжекция на Седмица 12 и на всеки 4 седмици след това, в сравнение с 4% от пациентите на плацебо.

Коремна болка и неотложност на дефекацията

При по-голям процент от пациентите, лекувани с подкожна индукция с 400 mg гуселкумаб, в сравнение с плацебо, не са наблюдавани коремни болки (56% спрямо 31%) и неотложна нужда от дефекация (49% спрямо 24%) на Седмица 12.

Качество на живот, свързано със здравето

Специфичното за заболяването, свързано със здравето качество на живот е оценено чрез IBDQ. По-голям процент пациенти в комбинираната група с гуселкумаб 400 mg s.c. (61%) постигат ремисия по IBDQ на Седмица 12 в сравнение с групата на плацебо (34%).

Болест на Crohn

Ефикасността и безопасността на гуселкумаб са оценени в три клинични проучвания фаза III при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, които не са се повлияли

достатъчно, вече не се повлияват или са проявили непоносимост към перорални кортикостероиди, конвенционални имуномодулатори (AZA, 6-MP, MTX) и/или биологична терапия (TNF блокер или ведолизумаб): две 48-седмични многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и активно-контролирани (устекинумаб) проучвания с успоредни групи (GALAXI 2 и GALAXI 3) с еднакъв дизайн и едно 24-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с успоредни групи (GRAVITI). И трите проучвания са с дизайн „treat-through“: пациентите, рандомизирани за лечение с гуселкумаб (или устекинумаб за GALAXI 2 и GALAXI 3), запазват това назначено лечение през цялата продължителност на проучването.

GALAXI 2 и GALAXI 3

В проучванията фаза III GALAXI 2 и GALAXI 3 умерената до тежка активна болест на Crohn се определя като скор на индекса на активност на болестта на Crohn [CDAI] ≥ 220 и ≤ 450 и опростен ендоскопски скор за болест на Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (или ≥ 4 при пациенти с изолирано заболяване на илеума). Допълнителните критерии за GALAXI 2/3 включват средна дневна честота на дефекация (SF) > 3 или среден дневен скор за коремна болка (AP) > 1.

В проучванията GALAXI 2 и GALAXI 3 пациентите са рандомизирани в съотношение 2:2:2:1 за получаване на интравенозна индукция с гуселкумаб 200 mg на Седмици 0, 4 и 8, последвана от поддържаща терапия с гуселкумаб 200 mg подкожно q4w, интравенозна индукция с гуселкумаб 200 mg на Седмици 0, 4 и 8, последвана от поддържаща терапия с гуселкумаб 100 mg подкожно q8w, интравенозна индукция с устекинумаб приблизително 6 mg/kg на Седмица 0, последвана от поддържаща терапия с устекинумаб 90 mg подкожно q8w, или плацебо. Участниците, които не се повлияват от плацебо, получават устекинумаб от Седмица 12.

Общо 1 021 пациенти са оценени в GALAXI 2 (n=508) и GALAXI 3 (n=513). Медианата на възрастта е 34 години (диапазон от 18 до 83 години), 57,6% са мъже, 74,3% се определят като бели, 21,3% като азиатци и 1,5% като чернокожи.

В GALAXI 2 52,8% от пациентите са лекувани неуспешно с поне една биологична терапия (50,6% са имали непоносимост или неуспешна терапия с поне 1 предишна анти-TNFα терапия, 7,5% са имали непоносимост или неуспешна терапия с ведолизумаб), 41,9% не са лекувани с биологична терапия, а 5,3% са получавали преди това биологична терапия и тя е била успешна. На изходно ниво 37,4% от пациентите са получавали перорални кортикостероиди, а 29,9% са получавали конвенционални имуномодулатори.

В GALAXI 3 51,9% от пациентите преди това са лекувани неуспешно с най-малко една биологична терапия (50,3% са имали непоносимост или неуспешно лечение с поне една предходна анти-TNFα терапия, 9,6% са имали непоносимост или неуспешно лечение с ведолизумаб), 41,5% не са лекувани с биологично лечение, а 6,6% са получавали преди това биологична терапия и тя е била успешна. На изходно ниво 36,1% от пациентите са получавали перорални кортикостероиди, а 30,2% са получавали конвенционални имуномодулатори.

Резултатите от съвместните първични и основните вторични крайни точки в сравнение с плацебо при GALAXI 2 и GALAXI 3 са представени в Таблици 17 (Седмица 12) и 18 (Седмица 48). Резултатите от основните вторични крайни точки на Седмица 48 в сравнение с устекинумаб са представени в Таблици 19 и 20.

a Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8 – В тази колона са обединени две групи на лечение с гуселкумаб, тъй като пациентите получават една и съща схема на интравенозна индукция преди Седмица 12.

б Клиничната ремисия се определя като скор CDAI < 150.

в Още 9 пациенти в групата на плацебо и 38 пациенти в групата на гуселкумаб 200 mg интравенозно са получили предходна биологична терапия и тя е била успешна.

г Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери или ведолизумаб) при болест на Crohn.

д Ендоскопското повлияване се определя като подобрение с ≥ 50% спрямо изходното ниво на скор SES-CD или скор SES-CD ≤ 2.

е PRO-2 ремисия се определя като среден дневен скор AP 1 или по-нисък и среден дневен скор SF 3 или по-нисък и липса на влошаване на AP или SF в сравнение с изходното ниво.

ж Повлияването на умората се определя като подобрение с ≥ 7 точки в краткия формуляр PROMIS Fatigue 7a.

з Ендоскопската ремисия се определя като скор SES-CD ≤ 2.

и p < 0,001

й p < 0,05

a Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w в продължение на до 48 седмици.

б Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 200 mg подкожно q4w в продължение на до 48 седмици.

в Клиничната ремисия без кортикостероиди се определя като скор CDAI < 150 на Седмица 48 и без лечение с кортикостероиди на Седмица 48.

г Ендоскопското повлияване се определя като подобрение с ≥ 50% спрямо изходното ниво на скор SES-CD или скор SES-CD ≤ 2.

д p < 0,001

е Участници, отговарящи на критериите за недостатъчно повлияване на Седмица 12, се считат за неповлияли се на Седмица 48, независимо от рамото на лечение.

a Устекинумаб 6 mg/kg интравенозна индукция на Седмица 0, последвана от устекинумаб 90 mg подкожно q8w в продължение на до 48 седмици.

б Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w в продължение на до 48 седмици.

в Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 200 mg подкожно q4w в продължение на до 48 седмици.

г Комбинация от клинична ремисия и ендоскопско повлияване, както са определени по-долу.

д Ендоскопското повлияване се определя като подобрение с ≥ 50% спрямо изходното ниво на скора SES-CD или скор SES-CD ≤ 2.

е Ендоскопската ремисия се определя като скор SES-CD ≤ 2.

ж Клиничната ремисия се определя като скор CDAI < 150.

з Клиничната ремисия без кортикостероиди се определя като скор CDAI < 150 на Седмица 48 и без лечение с кортикостероиди на Седмица 48.

и Продължителната клинична ремисия се определя като CDAI < 150 при ≥ 80% от всички визити между Седмица 12 и Седмица 48 (най-малко 8 от 10 визити), които трябва да включват Седмица 48.

й PRO-2 ремисия се определя като среден дневен скор AP 1 или по-нисък и среден дневен скор SF 3 или по-нисък и липса на влошаване на AP или SF в сравнение с изходното ниво.

к p < 0,05

л Повлияването на Седмица 48 е оценявано независимо от клиничното повлияване на Седмица 12

a Устекинумаб 6 mg/kg интравенозна индукция на Седмица 0, последвана от устекинумаб 90 mg подкожно q8w в продължение на до 48 седмици.

б Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w в продължение на до 48 седмици.

в Гуселкумаб 200 mg интравенозна индукция на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8, последвана от гуселкумаб 200 mg подкожно q4w в продължение на до 48 седмици.

г Комбинация от клинична ремисия и ендоскопско повлияване, както са определени по-долу.

д Още 14 пациенти в групата на устекинумаб, 21 пациенти в групата на гуселкумаб 200 mg подкожно q4w и

17 пациенти в групата на гуселкумаб 100 mg подкожно q8w са получили преди това биологична терапия и тя е била успешна.

е Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб) при болест на Crohn.

ж Ендоскопското повлияване се определя като подобрение с ≥ 50% спрямо изходното ниво на скора SES-CD или скор SES-CD ≤ 2.

з Ендоскопската ремисия се определя като скор SES-CD ≤ 2.

и Клиничната ремисия се определя като скор CDAI < 150.

В GALAXI 2 и GALAXI 3 ефикасността и безопасността на гуселкумаб се доказват консистентно, независимо от възрастта, пола, расата и телесното тегло.

В обобщения субпопулационен анализ в проучванията GALAXI фаза III пациентите с висока възпалителна активност след приключване на индукционното приложение получават допълнителна полза от гуселкумаб 200 mg подкожно q4w в сравнение с поддържащите схеми със 100 mg подкожно q8w. Наблюдавана е клинично значима разлика между двете дозови групи на гуселкумаб при пациенти със стойности на CRP > 5 mg/l след приключване на индукцията, по отношение на крайните точки на клинична ремисия на Седмица 48 (100 mg подкожно q8w: 54,1% спрямо 200 mg подкожно q4w: 71,0%), ендоскопския отговор на Седмица 48 (100 mg подкожно q8w: 36,5% спрямо 200 mg подкожно q4w: 50,5%) и PRO-2

ремисията на Седмица 48 (100 mg подкожно q8w: 51,8% спрямо 200 mg подкожно q4w: 61,7%).

Клинична ремисия във времето

Скоровете CDAI се отбелязват при всяка визита на пациента. Процентът пациенти в клинична ремисия до Седмица 48 е представен на Фигура 10.

Качество на живот, свързано със здравето

По-голямо подобрение спрямо изходното ниво се наблюдава на Седмица 12 в групите на лечение с гуселкумаб в сравнение с плацебо по отношение на специфичното за възпалителните заболявания на червата (IBD) качество на живот, оценено чрез общия скор IBDQ. Тези подобрения се запазват до Седмица 48 в двете проучвания.

GRAVITI

В проучването GRAVITI фаза III умерената до тежка активна болест на Crohn се определя като скор CDAI ≥ 220 и ≤ 450 и CD (SES-CD) ≥ 6 (или ≥ 4 при пациенти с изолирано заболяване на илеума) и среден дневен скор SF ≥ 4 или среден дневен скор AP ≥ 2.

В GRAVITI пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават гуселкумаб 400 mg подкожна индукция на Седмици 0, 4 и 8, последвана от поддържаща терапия с

гуселкумаб 100 mg q8w подкожно, гуселкумаб 400 mg подкожна индукция на Седмици 0, 4 и 8, последвана от поддържаща терапия с гуселкумаб 200 mg q4w подкожно, или плацебо. Всички пациенти в групата на плацебо, които отговарят на критериите за спасителна терапия, получават индукционна доза гуселкумаб 400 mg подкожно на Седмици 16, 20 и 24, последвана от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w.

Оценени са общо 347 пациенти. Медианата на възрастта на пациентите е 36 години (диапазон от 18 до 83 години), 58,5% от тях са мъже, 66% се определят като бели, 21,9% като азиатци и 2,6% като чернокожи.

В GRAVITI 46,4% от пациентите преди това са получили неуспешно лечение с най-малко една биологична терапия, 46,4% не са получавали биологично лечение, а 7,2% са получавали преди това биологична терапия и тя е била успешна. На изходно ниво 29,7% от пациентите са

получавали перорални кортикостероиди, а 28,5% са получавали конвенционални имуномодулатори.

Резултатите от съвместните първични и основните вторични крайни точки за ефикасност в сравнение с плацебо на Седмица 12 са представени в Таблица 21.

a Гуселкумаб 400 mg подкожно на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8

б Клинична ремисия: скор CDAI < 150

в p< 0,001

г Още 8 пациенти в групата на плацебо и 17 пациенти в групата на гуселкумаб 400 mg подкожно са получили предходна биологична терапия и тя е била успешна.

д Включва незадоволителен отговор, загуба на отговор или непоносимост към биологична терапия (TNF блокери, ведолизумаб) при болест на Crohn.

е Ендоскопско повлияване: ≥ 50% подобрение спрямо изходното ниво на скора SES-CD.

ж Клинично повлияване: ≥ 100 пункта намаление спрямо изходното ниво на скора CDAI или скор CDAI < 150.

з PRO-2 ремисия: среден дневен скор AP или по-нисък и среден дневен скор SF или по-нисък и липса на влошаване на AP или SF в сравнение с изходното ниво.

Клинична ремисия на Седмица 24 се постига при значимо по-голям процент от пациентите, лекувани с подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg, последвана от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w или 200 mg подкожно q4w, в сравнение с плацебо (съответно 60,9% и 58,3% спрямо 21,4%, двете р-стойности < 0,001). Клинична ремисия на Седмица 48 се постига от 60% и 66,1% от пациентите, лекувани с подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg, последвана съответно от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w или 200 mg подкожно q4w (и двете р-стойности

< 0,001 в сравнение с плацебо).

Ендоскопско повлияване на Седмица 48 се постига при 44,3% и 51,3% от пациентите, лекувани с подкожна индукция с гуселкумаб 400 mg, последвана съответно от гуселкумаб 100 mg подкожно q8w или 200 mg подкожно q4w (и двете р-стойности < 0,001 в сравнение с плацебо).

Качество на живот, свързано със здравето

В GRAVITI клинично значимо подобрение се наблюдава по отношение на специфичното за възпалителните заболявания на червата (IBD) качество на живот, оценено чрез общия скор IBDQ на Седмица 12 и Седмица 24 в сравнение с плацебо.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с гуселкумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при псориатичен артрит, улцерозен колит и болест на Crohn (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Плаков псориазис при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на гуселкумаб са оценени в едно многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с активна биологична контрола за сравнение (PROTOSTAR) при 120 педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години с умерен до тежък плаков псориазис, които са подходящи за фототерапия или системна терапия и са недостатъчно контролирани чрез фототерапия и/или локални терапии. PROTOSTAR е проведено в две части. Част 1 се състои от 16-седмичен рандомизиран период, контролиран с плацебо и активно сравнително лекарство, последван от неконтролиран период на оттегляне и повторно лечение или започване на лечение с гуселкумаб до Седмица 52. Част 2 се състои от открито рамо с гуселкумаб до Седмица 52

Включените пациенти имат IGA скор ≥3 по 5-степенна скала за обща тежест на заболяването, PASI ≥12 и минимално засегната BSA ≥10%, както и поне едно от следните: 1) много дебели лезии, 2) клинично значимо засягане на лицето, гениталиите или дланите/стъпалата, 3) PASI

≥20, 4) BSA >20% или 5) IGA=4. Участниците с точковиден, еритродермичен или пустулозен псориазис са изключени.

В Част 1 92 пациенти на възраст от 6 до 17 години са рандомизирани за подкожно инжектиране на гуселкумаб (n=41) или плацебо (n=25) на Седмици 0, 4 и 12 или за получаване на активно биологично сравнително лекарство (n=26) веднъж седмично. В Част 2 са включени още

28 пациенти на възраст от 12 до 17 години за подкожно инжектиране на гуселкумаб на Седмица 0, 4 и на всеки 8 седмици след това. В групата с гуселкумаб пациентите с телесно тегло под

70 kg получават 1,3 mg/kg, прилагани с предварително напълнена писалка 45 mg/0,45 ml, а пациентите с телесно тегло 70 kg или повече получават 100 mg, прилагани с предварително напълнена спринцовка.

Съставните първични крайни точки са процентът на пациентите, постигнали PASI 75 отговор и процентът на пациентите, постигнали IGA скор 0 („изчистване“) или 1 („минимален“) на Седмица 16. Вторичните крайни точки включват, но не се ограничават до процента пациенти, постигнали PASI 90 отговор, IGA скор 0 („изчистване“) или PASI 100 отговор на Седмица 16.

Изходните демографските характеристики на 92-мата пациенти в контролираната част на проучването като цяло са сравними между групите на лечение. Като цяло над 55% са мъже, 85% са бели, средното телесно тегло е приблизително 57,3 kg, а средната възраст е 12,9 години, като 33% от пациентите са на възраст под 12 години.

Изходните характеристики на заболяването като цяло са сравними в различните групи на лечение, като медианата на изходната BSA е 20%, медианата на изходния PASI скор е приблизително 17, а изходният IGA скор е тежък при 20% (плацебо) и 24% (гуселкумаб) от пациентите, а 3,3% от пациентите имат анамнеза за псориатичен артрит.

Кожно заболяване като цяло

Лечението с гуселкумаб води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на Седмица 16. Основните резултати за ефикасност от крайните точки на проучването са показани в Таблица 22 по-долу.

CDLQI = Индекс на качеството на живот в детската дерматология (Children’s Dermatology Life Quality Index)

a LSMean = средна стойност по метода на най-малките квадрати

След 16-седмичния плацебо-контролиран период в Част 1 на PROTOSTAR пациентите, лекувани с гуселкумаб, които са постигнали PASI 90 на Седмица 16, са оттеглени от лечението. Загуба на PASI 90 отговор се отбелязва още на 12-тата седмица след оттеглянето на лечението с гуселкумаб, като медианата на времето до загуба на PASI 90 отговор е приблизително 24 седмици. При пациентите, лекувани с гуселкумаб, които не са постигнали PASI 90 отговор на Седмица 16, 72,2% от пациентите, получили продължение от още 32 седмици лечение с гуселкумаб, постигат PASI 75 отговор на Седмица 52, а 61,1% постигат PASI 90 отговор на Седмица 52.

От пациентите, рандомизирани да получават плацебо на Седмица 0, които не са постигнали отговор PASI 90 на Седмица 16 и са преминали на лечение с гуселкумаб, съответно 95,0% и 65,0% постигат отговор PASI 75 и PASI 90 на Седмица 52.

Абсорбция

След еднократно подкожно инжектиране на 100 mg на здрави лица гуселкумаб достига средна (± SD) максимална серумна концентрация (Cmax) 8,09 ± 3,68 µg/ml приблизително 5,5 дни след приложението. Абсолютната бионаличност на гуселкумаб след еднократно подкожно инжектиране на 100 mg е оценена на приблизително 49% при здрави участници.

При пациенти с плаков псориазис след подкожно приложение на гуселкумаб 100 mg на Седмици 0 и 4 и на всеки 8 седмици след това стационарни серумни концентрации на гуселкумаб се постигат към Седмица 20 след подкожно приложение на 100 mg гуселкумаб на Седмици 0 и 4 и през 8 седмици след това. Средните (± SD) най-ниски равновесни серумни концентрации на гуселкумаб в две проучвания фаза III при пациенти с плаков псориазис са 1,15 ± 0,73 µg/ml и 1,23 ± 0,84 µg/ml.

Фармакокинетиката на гуселкумаб при пациенти с псориатичен артрит е сходна с тази при пациенти с псориазис. След подкожно приложение на гуселкумаб 100 mg на седмици 0, 4 и на всеки 8 седмици след това средната най-ниска серумна концентрация на гуселкумаб в стационарно състояние също е приблизително 1,2 µg/ml. След подкожно приложение на гуселкумаб 100 mg на всеки 4 седмици, средната най-ниска серумна концентрация на гуселкумаб в стационарно състояние е приблизително 3,8 µg/ml.

Фармакокинетиката на гуселкумаб е сходна при пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn. След препоръчителната схема на интравенозна индукционна доза гуселкумаб 200 mg на Седмици 0, 4 и 8 средната максимална серумна концентрация на гуселкумаб на Седмица 8 е 68,27 µg/ml при пациенти с улцерозен колит и 70,5 µg/ml при пациенти с болест на Crohn.

След препоръчителната схема с подкожна индукционна доза 400 mg гуселкумаб на Седмици 0, 4 и 8 е изчислена средна максимална серумна концентрация на гуселкумаб 28,8 µg/ml на Седмица 8 при пациенти с улцерозен колит и 27,7 µg/ml при пациенти с болест на Crohn.

Общата системна експозиция (AUC) след препоръчителната индукционна схема е сходна след подкожна и интравенозна индукция.

След подкожно поддържащо приложение на гуселкумаб 100 mg на всеки 8 седмици или гуселкумаб 200 mg на всеки 4 седмици при пациенти с улцерозен колит средните серумни концентрации на гуселкумаб в стационарно състояние са съответно приблизително 1,4 µg/ml и 10,7 µg/ml.

След подкожно поддържащо приложение на гуселкумаб 100 mg на всеки 8 седмици или гуселкумаб 200 mg на всеки 4 седмици при пациенти с болест на Crohn средните серумни концентрации на гуселкумаб в стационарно състояние са съответно приблизително 1,2 µg/ml и 10,1 µg/ml.

Разпределение

Средният обем на разпределение по време на терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение на здрави лица варира приблизително от 7 до 10 l в проучванията.

Биотрансформация

Точният път, по който гуселкумаб се метаболизира не е определен. Като човешко IgG mAb,очаква се гуселкумаб да се разгради до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитните пътища по същия начин като ендогенните IgG.

Елиминиране

Средният системен клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение на здрави лица варира от 0,288 до 0,479 l/ден в проучванията. Средният полуживот (T1/2) на гуселкумаб е приблизително 17 дни при здрави лица, и приблизително 15 до 18 дни при пациенти с плаков псориазис в проучванията и приблизително 17 дни при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn.

Популационните фармакокинетични анализи показват, че съпътстващата употреба на НСПВС, AZA, 6-MP, перорални кортикостероиди и csDMARD като МТХ не повлиява клирънса на гуселкумаб.

Линейност/нелинейност

Системната експозиция на гуселкумаб (Cmax и AUC) се повишава по приблизително пропорционален на дозата начин след еднократно подкожно инжектиране в дози, вариращи от 10 mg до 300 mg при здрави лица или пациенти с плаков псориазис. Серумните концентрации на гуселкумаб са приблизително пропорционални на дозата след интравенозно приложение при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn.

Педиатрична популация

Серумните концентрации на гуселкумаб в стационарно състояние се достигат до Седмица 20 при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години с умерен до тежък плаков псориазис, лекувани с гуселкумаб за подкожнo приложение 45 mg/0,45 ml в предварително напълнена

писалка или 100 mg в предварително напълнена спринцовка (вж. Точка 4.2) и са в рамките на наблюдаваните при възрастни.

Препоръчителната схема на прилагане води до подобна прогнозна серумна експозиция на гуселкумаб при педиатрични пациенти с плаков псориазис в сравнение с възрастни в целия диапазон на телесно тегло.

Пациенти в старческа възраст

Не са провеждани специални проучвания при пациенти в старческа възраст. От 1384 пациенти с плаков псориазис, с експозиция на гуселкумаб в клинични проучвания фаза III и включени в популационния фармакокинетичен анализ, 70 пациенти са на възраст 65 или повече години, включително 4 пациенти на възраст 75 или повече години. От 746 пациенти с псориатичен артрит, с експозиция на гуселкумаб в клинични проучвания фаза III, общо 38 пациента са на възраст 65 или повече години и нито един пациент не е нa възраст 75 или повече години. От 859 пациенти с улцерозен колит, с експозиция на гуселкумаб в клинични проучвания фаза II/III и включени в популационния фармакокинетичен анализ, общо 52 пациенти са на

възраст 65 или повече години, а 9 пациенти са на възраст 75 или повече години. От

1 009 пациенти с болест на Crohn, с експозиция на гуселкумаб в клинични проучвания фаза III и включени в популационния фармакокинетичен анализ, общо 39 пациенти са на

възраст 65 или повече години, а 5 пациенти са на възраст 75 или повече години.

Популационните фармакокинетични анализи при пациенти с плаков псориазис, псориатичен артрит, улцерозен колит и болест на Crohn не показват очевидни промени на изчисления CL/F при пациенти ≥ 65-годишна възраст в сравнение с пациенти < 65- годишна възраст, което показва, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане

Не е провеждано специално проучване за определяне на ефекта на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на гуселкумаб. Очаква се бъбречното елиминиране на интактния гуселкумаб, IgG mAb, да бъде ниско и от минимално значение. Подобно, не се очаква чернодробно увреждане да повлияе клирънса на гуселкумаб, тъй като IgG mAbs се елиминират предимно чрез вътреклетъчен катаболизъм. Въз основа на популационните фармакокинетични анализи креатининовият клирънс или чернодробната функция не оказват значимо влияние върху клирънса на гуселкумаб.

Телесно тегло

Клирънсът и обемът на разпределение на гуселкумаб се увеличават с повишаване на телесното тегло, но наблюдаваните данни от клинични изпитвания показват, че не е необходимо коригиране на дозата в зависимост от телесното тегло.

Хистидин

Хистидинов монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 (E433)

Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

1 ml разтвор в предварително напълнена стъклена спринцовка със стопер от бромобутилова гума, фиксирана игла и предпазител на иглата, монтирани в автоматичен обезопасител на иглата.

Tremfya се предлага в опаковка, съдържаща една предварително напълнена спринцовка и в групови опаковки, съдържащи 2 (2 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

След изваждане на предварително напълнената спринцовка от хладилника, задръжте я в картонената опаковка и я оставете да достигне стайна температура, като изчакате 30 минути преди инжектиране на Tremfya. Предварително напълнената спринцовка не трябва да се разклаща.

Преди употреба се препоръчва визуален преглед на предварително напълнената спринцовка. Разтворът трябва да бъде бистър, безцветен до светложълт, като може да съдържа няколко

малки бели или прозрачни частици. Tremfya не трябва да се използва, ако разтворът е мътен или с променен цвят или съдържа големи частици.

Всяка опаковка се предоставя с листовка „Указания за употреба“, която напълно описва приготвянето и приложението на предварително напълнената спринцовка.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.