Artesunate Amivas 110 mg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Artesunate 110 mg
Препоръчва се Артезунат Amivas да се използва за лечение на пациенти с тежка малария само след консултация с лекар с подходящ опит в лечението на малария.
Дозировка
Първоначалното лечение на тежка малария с артезунат винаги трябва да бъде последвано от пълен курс на лечение с подходяща перорална антималарийна терапия.
Възрастни и деца (от раждане до 18 години)
Препоръчителната доза е 2,4 mg/kg (0,24 ml реконституиран инжекционен разтвор на килограм телесно тегло) чрез интравенозна инжекция на 0, 12 и 24 часа (вж. точки 4.4 и 5.2).
След най-малко 24 часа (3 дози) лечение с Артезунат Amivas пациентите, които не могат да понасят перорално лечение, могат да продължат интравенозното лечение с 2,4 mg/kg веднъж на всеки 24 часа (след 48 часа от началото на лечението).
Лечението с Артезунат Amivas трябва да бъде спряно, когато пациентите могат да понасят перорално лечение. След спиране на Артезунат Amivas всички пациенти трябва да преминат пълен курс на лечение с подходяща схема на перорална комбинация от антималарийни средства.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Педиатрична популация
Не се препоръчва коригиране на дозата според възрастта или теглото (вж. точки 4.4 и 5.2). Начин на приложение
Артезунат Amivas е само за интравенозно приложение. Реконституираният разтвор трябва да се прилага като бавна болус инжекция в продължение на 1-2 минути.
Преди приложение Артезунат Amivas трябва да се реконституира с предоставения разтворител. Поради нестабилността на артезунат във водни разтвори, реконституираният разтвор трябва да се използва в рамките на 1,5 часа след реконституиране. Поради това трябва да се изчисли необходимата доза артезунат (доза в mg = тегло на пациента в kg x 2,4) и да се определи броят на необходимите флакони артезунат преди реконституиране на праха артезунат.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. След реконституиране лекарственият продукт трябва да представлява бистър безцветна разтвор без видими частици.
Свръхчувствителност към активното вещество или към което и да е друго антималарийно лекарство, съдържащо артемизинин, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност
Съобщени са алергични реакции към интравенозен артезунат, включително анафилаксия. Други съобщени алергични реакции включват уртикария, обрив и пруритус (вж. точка 4.8).
Забавена хемолиза след артезунат
Забавената хемолиза след артезунат (post-artesunate delayed haemolysis, PADH) се характеризира с намален хемоглобин с лабораторни данни за хемолиза (като намален хаптоглобин и повишена лактатдехидрогеназа) с начало най-малко 7 дни, а понякога и няколко седмици след започване на лечение с артезунат. Има данни, че PADH се развива много често след успешно лечение на тежка малария, започнато с интравенозен артезунат, при хора, завръщащи се от пътуване. Рискът от PADH може да е най-висок при пациенти с хиперпаразитемия и при по-малки деца. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за данни за хемолитична анемия в продължение на 4 седмици след започване на лечение с артезунат.
Обикновено настъпва спонтанно възстановяване от PADH в рамките на няколко седмици. Съобщават се обаче случаи на хемолитична анемия след артезунат, които са достатъчно тежки, за да се налага трансфузия. Тъй като една подгрупа пациенти със забавена хемолиза след терапия с артезунат имат данни за имунна хемолитична анемия, трябва да се обмисли извършване на директен антиглобулинов тест, за да се определи дали е необходима терапия, напр. с кортикостероиди. Вижте точка 4.8.
Ретикулоцитопения
Артемизинините са показали преки инхибиращи ефекти върху еритроидните прекурсори на човека in vitro и инхибират отговорите на костния мозък (особено прекурсорите на червените кръвни клетки) при модели върху животни. Предклиничните данни от животни и данните от клинични изпитвания при хора показват, че обратимата ретикулоцитопения възниква
най-малко често във връзка с лечението с интравенозен артезунат (вж. точка 4.8). Броят на ретикулоцитите се възстановява след прекратяване на лечението.
Малария, причинена от Plasmodium vivax, Plasmodium malariae или Plasmodium ovale
Артезунат Amivas не е оценяван при лечение на тежка малария, причинена от Plasmodium vivax, Plasmodium malariae или Plasmodium ovale. Наличните данни показват, че той е ефективен срещу всички видове Plasmodium (вж. точка 5.1). Той не повлиява формите на Plasmodium в чернодробен стадий, наречени хипнозоити, и следователно не предотвратява рецидиви на малария, дължащи се на Plasmodium vivax или Plasmodium ovale. Пациентите, лекувани първоначално с артесунат при тежка малария, причинена от P. vivax или P. ovale, трябва да получат антималарийно средство, което е активно срещу хипнозоитите - формите на Plasmodium в чернодробен стадий.
Едновременното приложение на интравенозен артезунат със силни инхибитори на UGT ензимите (например акитиниб, вандетаниб, имипиниб, диклофенак) може да увеличи плазмените нива на дихидроартемизинин (DHA). Едновременното приложение трябва да се избягва, ако е възможно (вж. точка 4.5).
Едновременното приложение на Артезунат Amivas с индуктори на UGT (например невирапин, ритонавир, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) може да намали нивата на DHA, което води до намаляване или загуба на ефикасност. Едновременното приложение трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Бременност
Използването на Артезунат Amivas през първия триместър не се препоръчва, освен ако ползата за майката надвишава риска за плода (вж. точка 4.6).
Кърмачета на възраст под 6 месеца
Няма достатъчно клинични данни за установяване на безопасността и ефикасността на Артезунат Amivas при кърмачета на възраст под 6 месеца. Фармакокинетичното моделиране и симулации показват, че след 2,4 mg/kg интравенозен артезунат плазмената експозиция на дихидроартемизинин (DHA) при кърмачета на възраст под 6 месеца е вероятно да бъде
по-висока от тази при по-големи кърмачета и деца (вж. точка 5.2). Старческа възраст
Няма достатъчно клинични данни за установяване на безопасността и ефикасността на интравенозен артезунат при пациенти на 65 и повече години с тежка малария (вж. точка 5.2).
Информация за помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа 193 mg натрий на препоръчителната единична доза за възрастен с тегло 60 kg, което е еквивалентно на 9,6 % от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен. Тъй като се препоръчва първата и втората доза да бъдат взети през интервал от 12 часа, в дни, когато две дози се прилагат в рамките на 24 часа, дозата би била 386 mg натрий на ден, еквивалентни на 19,2 % от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с Артезунат Amivas.
Ефект на други лекарствени продукти върху артесунат и/или дихидроартемизинин (DHA) След интравенозно приложение артезунат се превръща в DHA чрез естерази и CYP2A6. DHA се преобразува в неактивни глюкуронидни конюгати главно от UGT1A9.
Едновременното приложение на интравенозен артезунат със силни инхибитори на UGT ензимите (напр. акситиниб, вандетаниб, иматиниб, диклофенак) може да увеличи плазмената експозиция на DHA. Едновременното приложение трябва да се избягва, ако е възможно (вж. точка 4.4).
Едновременното приложение на Артезунат Amivas с индуктори на UGT (напр. невирапин, ритонавир, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) може да намали експозицията на DHA, което ще доведе до намаляване или загуба на ефикасността. Едновременното приложение трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Ефект на артесунат и/или DHA върху други лекарствени продукти
Ограничените данни от in vitro проучвания и от клинични проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарства с перорален артезунат и/или перорален DHA показват, че DHA индуцира CYP3A и инхибира CYP1A2. Препоръчва се внимание при едновременното приложение на интравенозен артезунат със субстрати на CYP3A4 или CYP1A2, които имат тесни терапевтични прозорци.
Бременност
Има ограничен клиничен опит с употребата на Артезунат Amivas през първия триместър на бременността. Не може да се изключи риск за фетуса. Проучванията при животни показват
репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради това не се препоръчва употребата на Артезунат Amivas през първото тримесечие, освен ако ползите за майката надвишават рисковете за фетуса.
Умерено количество клинични данни при бременни жени (между 300 и 1000 случая на бременност) не показва малформативна или фето/неонатална токсичност на артезунат, когато се прилага интравенозно през втория или третия триместър. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Артезунат Amivas през втория или третия триместър на бременността.
Регистър на бременност
Създаден е регистър на бременност, за да се проследяват всички бременности и резултатите от тях след лечение с Артезунат Amivas.
Кърмене
DHA, метаболит на артезунат, се съдържа в кърмата. Няма данни за ефекта на артезунат или DHA върху кърмачето или върху образуването на мляко. Ползите от кърменето за майката и кърмачето се оценяват спрямо потенциалния риск от експозиция на кърмачето към DHA чрез кърмата.
Фертилитет
Няма клинични данни за фертилитета при хора.
Проучванията при животни съобщават за ефекти върху мъжките репродуктивни органи, но проучванията при женски плъхове не показват ефект върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работата с машини. Замайването е чест нежелан ефект при Артезунат Амивас, който може да има умерено влияние върху способността на пациента да шофира и да използва машини. Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да не шофират или да не използват машини, ако се чувстват уморени или замаяни.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честата нежелана лекарствена реакция, съобщавана в клиничните изпитвания, е анемия. Макар че при пациенти с тежка малария много често възниква анемия като резултат от заболяването и ефективното лечение, при клинични фармакологични проучвания с интравенозен артезунат се съобщава за анемия, несвързана с дозата, при здрави участници.
След ефективно лечение на тежка малария с интравенозен артезунат при пътуващи и деца много често се съобщава за забавена хемолиза след артезунат (PADH) (вж. точка 4.4).
Ретикулоцитопения, която отшумява след приключване на лечение с интравенозен артезунат, възниква често или много често (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите събития, за които се счита, че е възможно да са свързани с артезунат, са изброени по-долу по органни системи, органен клас и абсолютна честота. Честотите се определят като
много чести (≥ 1/10), чести (1/100-1/10), нечести (1/1 000-1/100) и с неизвестна честота (честотата не може да бъде определена) (таблица 1).
Таблица 1. Обобщение на нежеланите лекарствени реакции по органни системи и честота| Органни системи | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Ринит | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Анемия Намален брой ретикулоцитиЗабавена хемолиза след артезунат | Имунна хемолитична анемия | ||
| Нарушения на имунната система | Анафилаксия | |||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Анорексия | |||
| Нарушения на нервната система | Замаяност, дисгеузия,главоболие | |||
| Сърдечни нарушения | Брадикардия | Удължен QT интервал на електрокардиограма | ||
| Съдови нарушения | Хипотония, флебит | Зачервяване | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Кашлица | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Коремна болка, диария,повръщане | Гадене, констипация | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Хипербилирубинемия Жълтеница | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Синдром на Stevens-Johnson, пруритус, обрив,уртикария | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хемоглобинур ияОстрабъбречна недостатъчност | |||
| Общинарушения и ефекти на | Пирексия | Умора, болкана мястото на инжектиране |
| Органни Много чести системи | Чести | Нечести | С неизвестначестота |
| мястото на приложение | |||
| Изследвания | Повишени стойности на ALT,Повишени стойности на AST |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Artesunate 110 mg
Фармакотерапевтична група: Антипротозойни средства, артемизинин и производни, ATC код: P01BE03.
Механизъм на действие
Смята се, че антималарийният механизъм на действие на артезунат обикновено зависи от активиране, включващо желязо-медиирано разцепване на ендопероксидния мост на DHA, за да се генерира нестабилен органичен свободен радикал, последван от алкилиране, при което свободният радикал се свързва с маларийните протеини, което води до унищожаване на мембраните на паразитите.
In-vitro активност
Наличните in vitro данни показват, че 50% инхибиторни концентрации на артезунат (IC50) в общи линии са сходни при P. falciparum и при другите видове Plasmodium, които причиняват малария при хора (P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi).
Резистентност към артемизинин
Понижената чувствителност към артезунат и други артемизинини, проявяващи се клинично като по-бавна скорост на елиминиране на паразитите, е свързана с мутация в гена K13, който кодира протеина Kelch13 на паразита.
Клинична ефикасност
В SEAQUAMAT (изпитване за лечение на малария с хинин и артезунат в Югоизточна Азия),
открито, многоцентрово изпитване, проведено в Бангладеш, Индия, Индонезия и Мианмар,
1 461 пациенти (1 259 възрастни и 202 деца <15 години) с тежка малария, причинена от Plasmodium falciparum, са рандомизирани за първоначално интравенозно лечение с артезунат или хинин до поява на непоносимост към пероралното лекарство. Артезунат е прилаган в доза 2,4 mg/kg интравенозно на 0, 12 и 24 часа и след това на всеки 24 часа. Хинин е прилаган интравенозно като 20 mg/kg в продължение на 4 часа, последвано от 10 mg/kg три пъти дневно в продължение на 2-8 часа. Смъртността в ITT популацията е 14,7% (107 от 730) в групата на артезунат в сравнение с 22,4% (164 от 731) в групата на хинин, намаление на вероятността за смърт, коригирано от центъра по проучването, e 40% (95% CI: 21%, 55%; p=0,0002).
Смъртността при пациенти с тежка малария в групата на артезунат е 19,8% (101 от 509) в сравнение с 28,1% (152 от 541), понижение на вероятността за смърт, коригирано от центъра по проучването, e 35% (95% CI: 13%, 52%; p=0,003).
AQUAMAT (изпитване за лечение на малария с хинин и артезунат в Африка) е открито многоцентрово изпитване, в което африкански деца на възраст < 15 години (n=5 425) с тежка малария, предизвикана от P. falciparum, са рандомизирани на парентерален артезунат или парентерален хинин, като е използвана същата доза както в SEAQUAMAT. Смъртността в ITT популацията е 8,5% (230 от 2 712) в групата на артезунат в сравнение с 10,9% (297 от 2713) в групата на хинин, намаление на вероятността за смърт, коригирано от центъра по проучването, е 25% (95% CI: 10%, 37%; p=0,0022). Смъртността при деца с тежка малария в групата на артезунат е 9,9% (226 от 2280) в сравнение с 12,4% (291 от 2338) в групата на хинин, намаление на вероятността за смърт, коригирано от центъра по проучването, е 23% (95% CI: 7%, 36%; (p=0,0055).
Абсорбция
На таблица 2 е показана фармакокинетиката на артезунат и дихидроартемизинин в плазмата след интравенозно приложение на артезунат като болус инжекция в продължение на 1-2 минути.
Таблица 2: Обобщение на фармакокинетичните параметри при пациенти с тежка малария
| Параметър | Артезунат | DHA |
| Cmax (ng/ml) | 1020-3260 | 2060-3140 |
| V (l/kg) | 1,3 | 0,75 (медиана) |
| CL (l/kg/h) | 3,4 | 1,1 |
| t½ (min) | 15 | 80 |
| AUC (ng-h/ml) | 727-750 | 2017-3492 |
Разпределение
Артезунат и DHA се разпространяват в извънклетъчната течност. Приблизително 93 % от DHA са свързани с протеините при пациенти с неусложнена маларийна инфекция. За еритроцитите, инфектирани с плазмодии, се съобщава, че съдържат много високи концентрации на DHA в сравнение с плазмените нива (напр. 300 пъти повече спрямо средните плазмени концентрации).
Биотрансформация
Артезунат се превръща в DHA чрез цитохром 2А6 и естерази в кръвта. Единственият открит метаболит при инкубация на DHA в човешки чернодробни микрозоми е DHA-глюкуронид. В урината на пациентите е идентифициран α-DHA-β-глюкуронид (α-DHA-G) и различно
количество от тетрахидрофурановия изомер на α-DHA-G. Самият DHA присъства само в много малки количества.
Елиминиране
Артезунат се елиминира много бързо от кръвта (за няколко минути) чрез превръщане в DHA. DHA се елиминира от кръвта в рамките на няколко часа след интравенозната доза, главно чрез екскреция на глюкурониди в урината.
Специални популации
Старческа възраст
Липсват фармакокинетични (ФК ) данни след интравенозно прилагане на дози артезунат на пациенти на възраст 65 или повече години с тежка малария (вж. точки 4.2 и 4.4).
Бъбречно увреждане
Липсват ФК данни при пациенти с нарушена бъбречна функция. Данните от клинични изпитвания при пациенти с тежка малария и придружаващо бъбречно увреждане в началото на лечението показват, че не са необходими промени в дозата.
Чернодробно увреждане
Липсват ФК данни при пациенти с нарушена чернодробна функция. Данните от клинични изпитвания при пациенти с тежка малария и придружаващо чернодробно увреждане в началото на лечението показват, че не са необходими промени в дозата.
Педиатрична популация
Има ограничени ФК данни за използване на интравенозен артезунат при новородени и кърмачета. От физиологично базираното ФК моделиране и симулации се прогнозира, че плазмената експозиция вероятно е по-висока при кърмачета на възраст под 6 месеца в сравнение с кърмачета на възраст над 6 месеца (вж. точка 4.4).
Фармацевтични данни - Artesunate 110 mg
Разтворител
Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев хидрогенфосфат дихидрат
Фосфорна киселина, концентрирана (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
4 години
Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 1,5 часа при 25 °C.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на отваряне/реконституиране/разреждане изключва риск от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно.
Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Прахът се доставя във флакон от стъкло тип I, затворен със запушалка от бромобутилова гума без латекс и алуминиева обкатка, съдържащ 110 mg артезунат.
Разтворителят се доставя във флакон от стъкло тип I, затворен със запушалка от бромобутилова или хлорбутилова гумена без латекс и алуминиева обкатка, съдържащ 12 ml стерилен 0,3 M натриев фосфатен буфер за реконституиране.
Всяка опаковка съдържа 2 или 4 флакона с прах артезунат и 2 или 4 флакона с разтворител –
натриев фосфатен буфер.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Указания за реконституиране
Изтеглете 11 ml от предоставения 0,3 M натриев фосфатен буфер с игла и спринцовка и инжектирайте във флакона, съдържащ Артезунат Amivas прах за инжекционен разтвор (крайната концентрация на артезунат е 10 mg/ml след разтваряне). Леко завъртете (не разклащайте) за до 5-6 минути, докато прахът се разтвори напълно и не останат видими частици.
Указания за употреба и изхвърляне
Прегледайте разтвора във флакона визуално, за да се уверите, че не са останали видими частици и няма промяна в цвета на разтвора. Не прилагайте това лекарство, ако разтворът е с променен цвят или съдържа видими частици.
Инжектирайте реконституирания разтвор интравенозно като бавен болус в продължение на 1-2 минути. Не прилагайте чрез продължителна интравенозна инфузия.
Изхвърлете флакона и всяка неизползвана част от лекарствения продукт след употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.