Entyvio 108 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Entyvio 108 mg
Улцерозен колит
Entyvio е показан за лечение на възрастни пациенти с активен улцерозен колит в умерена до тежка степен, които са отговорили неадекватно, не са отговорили, или са имали непоносимост към конвенционална терапия или към антагонист на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNFα).
Болест на Crohn
Entyvio е показан за лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, които са имали недостатъчен отговор при, загубили са отговор към, или са имали непоносимост към конвенционална терапия или към антагонист на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNFα).
Лечението трябва да се започне и следи от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на улцерозен колит или болест на Crohn (вж. точка 4.4). На пациентите трябва да се предоставя листовката.
Дозировка
Улцерозен колит и болест на Crohn
Препоръчителната схема на прилагане на ведолизумаб подкожно като поддържащо лечение, след поне 2 интравенозни инфузии, е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.
За схемата на интравенозно прилагане на доза вижте точка 4.2 на КХП на Entyvio 300 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор.
Нeдостатъчно данни, за да се определи дали има полза от увеличаване на честотата на прилагане при пациенти, при които се наблюдава намаляване на отговора при поддържащо лечение с ведолизумаб подкожно.
Няма данни за преход на пациенти от ведолизумаб подкожно към ведолизумаб интравенозно по време на поддържащото лечение.
При пациенти, които са отговорили на лечение с ведолизумаб, кортикостероидите могат да се намалят и/или да се преустановят в съответствие със стандартното лечение.
Подновяване на лечение и пропусната(и) доза(и)
ко лечението с ведолизумаб подкожно е прекъснато или ако пациентът пропусне планирана(и) доза(и) на ведолизумаб подкожно, пациентът трябва да бъде посъветван да инжектира следващата подкожна доза възможно най-скоро и на всеки 2 седмици след това. Периодът на прекъсване на лечение в клинични проучвания е бил до 46 седмици без видимо увеличаване на нежеланите реакции или реакции, свързани с мястото на инжектиране, по време на повторно започване на лечението с ведолизумаб подкожно (вж. точка 4.8).
Специални популации
Старческа възраст
Не се налагат корекции на дозата при пациенти в старческа възраст. Популационните фармакокинетични анализи не показва ефект във връзка с възрастта (вж. точка 5.2).
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Ведолизумаб не е проучван в тези пациентски популации. Препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ведолизумаб при деца на възраст от 0 до 17 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Entyvio инжекционен разтвор (в предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка) е само за подкожна инжекция.
След подходящо обучение за правилна подкожна инжекционна техника, пациент или болногледач може да инжектира ведолизумаб подкожно, ако техният лекар прецени, че е подходящо. Изчерпателни инструкции за приложение с предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка са дадени в съответната листовка.
За допълнителни указания относно приготвяне и специални предпазни мерки при работа вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни тежки инфекции като туберкулоза (ТБ), сепсис, цитомегаловирус, листериоза и опортюнистични инфекции като прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, на свърхчувствителност
В клинични проучвания има съобщения за реакции на свръхчувствителност, като повечето от тях са с лека до умерена тежест (вж. точка 4.8).
Ако възникне анафилактична реакция или друга тежка реакция, приложението на ведолизумаб трябва да се преустанови незабавно и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.3).
Инфекции
Ведолизумаб е чревно-селективен интегринов антагонист без идентифицирана системна имуносупресивна активност (вж. точка 5.1).
Лекарите трябва да са запознати с потенциално повишения риск от опортюнистични инфекции или инфекции, за които червата са защитна бариера (вж. точка 4.8). Лечението не трябва да се започва при пациенти с активни тежки инфекции, докато те не бъдат контролирани, и лекарите трябва да имат предвид да не прилагат лечение при пациенти, които развиват тежка инфекция, докато са на продължително лечение с ведолизумаб. Повишено внимание е необходимо, когато се обмисля употреба на ведолизумаб при пациенти с контролирана хронична тежка инфекция или с анамнеза за рецидивиращи тежки инфекции. Пациентите трябва да се следят отблизо за инфекции преди, по време на и след лечение.
Ведолизумаб е противопоказан при пациенти с активна туберкулоза (вж. точка 4.3). Преди започване на лечение с ведолизумаб, пациентите трябва да бъдат скринирани за туберкулоза в съответствие с местната практика. Ако се диагностицира латентна туберкулоза, трябва да се започне подходящо лечение с анти-туберкулозни медикаменти в съответствие с локалните препоръки, преди започване на ведолизумаб. При пациенти с диагностицирана ТБ по време е на терапия с ведолизумаб, терапията с ведолизумаб трябва да се преустанови, докато ТБ инфекцията бъде овладяна.
Някои интегринови антагонисти и някои системни имуносупресивни средства са свързани с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), която е рядка и често с летален изход опортюнистична инфекция, причинена от вируса на John Cunningham (JC). Чрез свързване към α4β7 интегрин, експресиран върху лимфоцитите, мигриращи към червата, ведолизумаб осъществява имуносупресивен ефект, специфичен за червата. Въпреки че не е забелязан системен имуносупресивен ефект при здрави лица, не са известни ефектите върху системната функция на имунната система при пациенти с възпалителни заболявания на червата.
Медицинските специалисти трябва да наблюдават пациентите на лечение с ведолизумаб за всякакви нововъзникващи или влошаващи се неврологични признаци и симптоми и да обмислят насочване на пациентите към невролог при възникването им. Ако има съмнение за ПМЛ, лечението с ведолизумаб трябва да не се прилага; ако бъде потвърдено, лечението трябва да се преустанови трайно.
Злокачествени заболявания
Рискът от злокачествени заболявания е повишен при пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn. Имуномодулиращите лекарствени препарати могат да повишат риска от злокачествено заболяване (вж. точка 4.8).
Предшестваща и едновременна употреба на биологични продукти
Липсват данни от клинични проучвания с ведолизумаб за пациенти, лекувани по-рано с натализумаб или ритуксимаб. Употребата на ведолизумаб при тези пациенти трябва да се обмисли с повишено внимание.
Пациенти с предварителна експозиция на натализумаб обикновено трябва да изчакат най-малко 12 седмици преди започване на терапия с ведолизумаб, освен ако клиничното състояние на пациента не налага друго.
Липсват данни от клинични проучвания за едновременна употреба на ведолизумаб с биологични имуносупресивни средства. Затова не се препоръчва употребата на ведолизумаб при такива пациенти.
Живи и перорални ваксини
В плацебо-контролирано проучване при здрави доброволци, еднократна дозa от 750 mg ведолизумаб не понижава честотата на развитие на защитен имунитет към вируса на хепатит B при лица, които са ваксинирани интрамускулно с 3 дози рекомбинантен повърхностен антиген на хепатит B. Лицата с експозиция на ведолизумаб са имали по-ниска честота на сероконверсия след получаване на убита перорална ваксина срещу холера. Влиянието на други перорални и назални ваксини е неизвестно. Преди започване на терапия с ведолизумаб е препоръчително при всички пациенти да се приложат всички имунизации в съответствие с актуалните указания за имунизиране,. Пациентите, получаващи лечение с ведолизумаб, могат да продължат да получават не-живи ваксини. Липсват данни за вторично пренасяне на инфекция чрез живи ваксини при пациенти, получаващи ведолизумаб. Приложението на ваксина за грип трябва да бъде чрез инжектиране съгласно с рутинната клинична практика. Други живи ваксини могат да се прилагат едновременно с ведолизумаб само ако ползите надхвърлят рисковете.
Индуциране на ремисия при болест на Crohn
Индуцирането на ремисия при болест на Crohn може да отнеме до 14 седмици при някои пациенти. Причините за това не са напълно известни и вероятно са свързани с механизма на действие. Това трябва да се вземе предвид, особено при пациенти с тежко активно заболяване на изходно ниво, които не са били лекувани преди това с антагонисти на TNFα. (вж. също точка 5.1).
Експлораторни анализи на подгрупата от клиничните изпитвания при болест на Crohn предполагат, че ведолизумаб, прилаган при пациенти без едновременно лечение с кортикостероиди, може да е по-малко ефективен за индукцирането на ремисия при болестта на Crohn, отколкото при пациентите, които вече получават едновременно лечение с кортикостероиди (независимо от eдновременната употреба имуномодулатори; вж. точка 5.1).
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, тоест може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Ведолизумаб е проучван при възрастни пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn при едновременно приложение на кортикостероиди, имуномодулатори (азатиоприн,
6-меркаптопурин и метотрексат), и аминосалицилати. Популационните фармакокинетични анализи показват, че едновременното приложение на такива средства няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ведолизумаб. Ефектът на ведолизумаб върху фармакокинетиката на често едновременно прилагани лекарствени продукти не е проучван.
Ваксинации
Живите ваксини, по-специално живите перорални ваксини, трябва да се използват с повишено внимание едновременно с ведолизумаб (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция за предпазване от забременяване и да продължат да я използват най-малко 18 седмици след последното приложение.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на ведолизумаб при бременни жени.
В малко проспективно наблюдателно проучване честотата на големите вродени дефекти е 7,4% при 99 жени с улцерозен колит или болест на Crohn, лекувани с ведолизумаб, и 5,6% при
76 жени с улцерозен колит или болест на Crohn, лекувани с други биологични средства (коригиран относителен риск (RR) 1,07, 95% доверителен интервал (CI): 0,33, 3,52).
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на ведолизумаб по време на бременност, освен ако ползите ясно надвишават всеки потенциален риск както за майката, така и за плода.
Кърмене
Ведoлизумаб е открит в кърмата. Ефектът на ведолизумаб при кърмачета и ефектите върху производството на мляко не са известни. В проучване за кърмене само с мляко, оценяващо концентрацията на ведолизумаб в кърмата на кърмещи жени с активен улцерозен колит или болест на Crohn, получаващи ведолизумаб, концентрацията на ведолизумаб в кърмата е приблизително 0,4% до 2,2% от серумната концентрация на майката, получена от исторически проучвания на ведолизумаб. Приблизителната средна дневна доза ведолизумаб, погълната от бебето, е 0,02 mg/kg/ден, което е приблизително 21% от средната дневна доза на майката, коригирана на база на телесното тегло.
Употребата на ведолизумаб при кърмачки трябва да отчита ползата от терапията за майката и потенциалните рискове за кърмачето.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на ведолизумаб върху фертилитета при хората. Ефектите върху фертилитета при мъже и жени не са оценявани официално в проучвания с животни (вж. точка 5.3).
Bедолизумаб повлиява в малка степен способността за шофиране или работа с машини, тъй като има съобщения за замаяност при малък брой пациенти.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са инфекции (като назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, бронхит, грип и синузит), главоболие, гадене, пирексия, умора, кашлица, артралгия.
ЗНе са наблюдавани клинично значими разлики в общия профил на безопасност и в нежеланите реакции при пациенти, получаващи ведолизумаб подкожно, в сравнение с профила на безопасност, наблюдаван при клинични проучвания с ведолизумаб интравенозно, с изключение на реакциите на мястото на инжектиране (при подкожно приложение).
Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид
Следният списък на нежеланите реакции се основава на клинични проучвания и постмаркетингов опит и е показан по системо-органни класове. В рамките на
системо-органните класове нежеланите лекарствени реакции са изброени в следните категории по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тежестта им.
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана(и) реакция(и) |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Назофарингит |
| Чести | Пневмония, | |
| Инфекция с Clostridium | ||
| difficile, | ||
| Бронхит, | ||
| Гастроентерит, | ||
| Инфекция на горните | ||
| дихателни пътища, | ||
| Грип, | ||
| Синузит, | ||
| Фарингит, | ||
| Херпес зостер | ||
| Нечести | Инфекция на дихателните | |
| пътища, | ||
| Вулво-вагинална кандидоза, | ||
| Орална кандидоза |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана(и) реакция(и) |
| Нарушения на имунната система | Много редки | Анафилактична реакция, Анафилактичен шок |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Парестезии | |
| Нарушения на очите | Нечести | Замъглено зрение |
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Орофарингеална болка,Назална конгестия, Кашлица |
| С неизвестна честота | Интерстициална белодробна болест | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Анален абсцес, Анална фисура, Гадене, Диспепсия, Констипация,Подуване на корема, Флатуленция,Хемороиди |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишени чернодробни ензими |
| Много редки | Хепатит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив, Пруритус, Екзема, Еритем,Нощно изпотяване, Акне |
| Нечести | Фоликулит | |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Артралгия |
| Чести | Мускулни спазми, Болка в гърба, Мускулна слабост, Умора,Болка в крайника | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Пирексия,Реакция на мястото на инфузия (включително: болка на мястото на инфузия и дразнене на мястото на инфузия),Реакция, свързана с инфузията,Реакции на мястото на инжектиране# |
| Нечести | Втрисане Усещане за студ |
#Само подкожно приложение.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране (включително болка, оток, еритема или сърбеж) се съобщават при 5,1% от пациентите, получаващи ведолизумаб подкожно (обобщен анализ на безопасността). Нито една от тях не доведе до прекратяване на лечението, свързано с проучването, или промени в схемата на прилагане. Повечето реакции на мястото на инжектиране отзвучават в рамките на 1-4 дни. Няма съобщения за анафилаксия след подкожно приложение на ведолизумаб.
Инфекции
В контролираните проучвания GEMINI 1 и 2 с ведолизумаб интравенозно честотата на инфекциите е била 0,85 на пациент-година при пациентите, лекувани с ведолизумаб, и 0,70 на пациент-година при пациентите на плацебо. Инфекциите са включвали основно назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, синузит и инфекции на пикочните пътища. Повечето пациенти са продължили лечението с ведолизумаб след овладяване на инфекцията.
В контролираните проучвания GEMINI 1 и 2 с ведолизумаб интравенозно честотата на сериозните инфекции е била 0,07 на пациент-година при пациентите, лекувани с ведолизумаб, и 0,06 на пациент-година при пациентите на плацебо. С времето не е имало значително повишение на честотата на сериозните инфекции.
В контролирани и открити проучвания при възрастни пациенти на ведолизумаб интравенозно са съобщавани сериозни инфекции, включващи туберкулоза, сепсис (в някои случаи с фатален изход), сепсис, причинен от salmonella, listeria meningitis, и цитомегаловирусен колит.
В клинични проучвания с ведолизумаб подкожно честотата на инфекциите е 0,26 на пациентогодина при пациентите, лекувани с ведолизумаб. Най-честите инфекции са били назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, бронхит и грип.
В клинични проучвания с ведолизумаб подкожно честотата на сериозните инфекции е 0,02 на пациентогодина при пациентите, лекувани с ведолизумаб подкожно.
В клинични проучвания с ведолизумаб интравенозно и подкожно честотата на инфекциите при пациентите, лекувани с ведолизумаб, с ИТМ 30 kg/m2 и повече е била по-висока от тези с ИТМ 30 kg/m2.
В клинични проучвания с ведолизумаб интравенозно и подкожно се съобщава за малко по- висока честота на сериозни инфекции при пациентите, лекувани с ведолизумаб, които са били изложени преди това на терапия с антагонисти на TNFα в сравнение с пациентите, които не са били лекувани преди това с антагонисти на TNFα.
Злокачествени заболявания
Като цяло, резултатите от клиничната програма до този момент не показват повишен риск за злокачествени заболявания при лечение с ведолизумаб; въпреки това, броят на злокачествените заболявания е малък и дългосрочната експозиция е ограничена. Дългосрочни оценки на безопасността се извършват в момента.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Entyvio 108 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG05. Механизъм на действие
Ведолизумаб е биологичен чревно-селективен имуносупресор. Той представлява хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва специфично с α4β7 интегрин, който е преференциално експресиран по мигриращите към червата T-хелперни лимфоцити. Чрез свързване с α4β7 на определени лимфоцити, ведолизумаб инхибира адхезията на тези клетки към мукозната адресин клетъчна адхезионна молекула-1 (MAdCAM-1), но не и съдовата клетъчна адхезионна молекула-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 е експресирана основно върху чревните ендотелни клетки и играе критична роля в мигрирането на T-лимфоцитите към тъканите в стомашно-чревния тракт. Ведолизумаб не се свързва с α4β1 и α4β7 интегрините, нито инхибира функцията им.
α4β7 интегрин е експресиран върху малък подтип паметови T-хелперни лимфоцити, които мигрират преференциално в стомашно-чревния тракт и причиняват възпаление, характерно за улцеративния колит и болестта на Crohn, които представляват хронични възпалителни имунологично медиирани заболявания на стомашно-чревния тракт. Ведолизумаб намалява стомашно-чревното възпаление при пациентите с улцерозен колит (УК) и болестта на Крон (БК). Инхибирането на взаимодействието на α4β7 с MAdCAM-1 чрез ведолизумаб предотвратява трансмиграцията на мигриращите към червата паметови Т-хелперни лимфоцити през съдовия ендотел в паренхимната тъкан при примати, които не са хора, и индуцира обратимо 3-кратно повишение на тези клетки в периферната кръв. Мишият прекурсор на ведолизумаб облекчава стомашно-чревното възпаление при памукоглави тамарини с колит, които са модел за улцерозен колит.
При здрави участницилица, пациенти с улцерозен колит или пациенти с болест на Crohn, ведолизумаб не повишава неутрофилите, базофилите, еозинофилите, B-хелперите и цитотоксичните T-лимфоцити, общите паметови T-хелперни лимфоцити, моноцитите или естествените клетки-убийци в периферната кръв, без да се наблюдава левкоцитоза.
Ведолизумаб не повлиява имунната защита и възпалението в централната нервна система при експериментален автоимунен енцефаломиелит при примати, които не са хора, модел за множествена склероза. Ведолизумаб не повлиява имунните отговори към антигени в дермата и мускулите (вж. точка 4.4). За разлика от това, ведолизумаб инхибира имунния отговор към стомашно-чревни антигени при здрави доброволци (вж. точка 4.4).
Имуногенност
Антитела срещу ведолизумаб могат да се развият по време на лечението с ведолизумаб, повечето от които са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу ведолизумаб се свързва с повишен клирънс на ведолизумаб и по-ниски степени на клинична ремисия.
Фармакодинамични ефекти
При пациентите в клинични проучвания с ведолизумаб интравенозно в дози от 0,2 до 10 mg/kg се наблюдава > 95% насищане на α4β7 рецепторите на подтипове циркулиращи лимфоцити, участващи в чревната имунна защита.
Ведолизумаб не повлиява CD4 и CD8 преминаването в ЦНС, за което се съди по липсата на промяна в съотношението CD4/CD8в гръбначномозъчната течност преди и след прилагане на ведолизумаб при здрави доброволци. Тези данни съответстват на изследванията при примати, които не са хора, при които не се откриват ефекти върху имунната защита на ЦНС.
Клинична ефикасност и безопасност
Улцерозен колит – ведолизумаб за интравенозно приложение
Ефикасността и безопасността на ведолизумаб интравенозно за лечение на възрастни пациенти с улцерозен колит умерена до тежка степен (скор по Mayo 6 до 12 с ендоскопски субскор ≥ 2) е демонстрирана в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на крайните точки за ефикасност на седмица 6 и седмица 52 (GEMINI 1). Включените пациенти не са имали резултат от най-малко 1 конвенционално лечение, включително кортикостероиди, имуномодулатори, и/или антагониста на TNFα инфликсимаб (включително първични
не-респондери). Едновременно лечение със установени дози на перорални аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулатори е било разрешено.
За оценяване на крайните точки на седмица 6, 374 пациенти са рандомизирани по двойносляп начин (3:2) да получават ведолизумаб 300 mg или плацебо на седмица 0 и седмица 2.
Първичната крайна точка е бил процентът пациенти с клиничен отговор (дефиниран като намаляване на пълния скор по Mayo с ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходния със съпътстващо намаление на субскора за ректално кървене с ≥ 1 точка или на абсолютния субскор за ректално кървене с ≤ 1 точка) на седмица 6. В Таблица 2 са показани резултатите от оценените първични и вторични крайни точки.
Таблица 2. Резултати за ефикасност на седмица 6 на GEMINI 1
| Плацебо | Ведолизумаб | |
| Крайна точка | n = 149 | n = 225 |
| Клиничен отговор | 26% | 47%* |
| Клинична ремисия§ | 5% | 17%† |
| Оздравяване на лигавицата¶ | 25% | 41%‡ |
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Клинична ремисия: пълен скор по Mayo ≤ 2 точки и без отделен субскор > 1 точка
¶Оздравяване на лигавицата: Ендоскопски субскор по Mayo ≤ 1 точка
Положителният ефект на ведолизумаб върху клиничния отговор, ремисията и оздравяването на лигавицата е наблюдаван при пациенти без предходна експозиция на TNFα антагонисти, както и при участници, които не са имали ефект от предходна терапия с TNFα антагонисти.
В GEMINI 1, 2 кохорти пациенти са получавали ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2: пациентите от кохорта 1 са били рандомизирани да получават ведолизумаб 300 mg или плацебо по двойнозаслепен начин, а пациентите от кохорта 2 са лекувани с открит ведолизумаб 300 mg. За оценяване на ефикасността на седмица 52, 373 пациенти от кохорта 1 и 2, които са били лекувани с ведолизумаб и са постигнали клиничен отговор на седмица 6, са рандомизирани по двойно-сляп начин (1:1:1) за 1 от следните схеми, започващи на седмица 6: ведолизумаб 300 mg на всеки 8 седмици, ведолизумаб 300 mg на всеки 4 седмици, или плацебо на всеки 4 седмици. Започвайки на седмица 6, пациентите, които са постигнали клиничен отговор и са получавали кортикостероиди, е трябвало да започнат кортикостероиди в намаляваща доза. Първичната
крайна точка е бил процентът пациенти в клинична ремисия на седмица 52. В Таблица 3 се показват резултатите от оценяваните първични и вторични крайни точки.
Таблица 3. Резултати за ефикасност на седмица 52 на GEMINI 1
| Плацебо | Ведолизумаб IV на всеки 8 седмици | Ведолизумаб IV на всеки 4 седмици | |
| Крайна точка | n = 126* | n = 122 | n = 125 |
| Клинична ремисия | 16% | 42%† | 45%† |
| Траен клиничен отговор¶ | 24% | 57%† | 52%† |
| Оздравяване на лигавицата | 20% | 52%† | 56%† |
| Трайна клинична ремисия# | 9% | 20%§ | 24%‡ |
| Клинична ремисия без | 14% | 31%§ | 45%† |
| кортикостероиди♠ |
*Групата с плацебо включва пациентите, които са получавали ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2, и са били рандомизирани да получават плацебо от седмица 6 до седмица 52.
†p < 0,0001
‡p < 0,001
§p < 0,05
¶Траен клиничен отговор: клиничен отговор на седмици 6 и 52
#Трайна клинична ремисия: Клиничнa ремисия на седмици 6 и 52
♠Клинична ремисия без кортикостероиди: Пациентите, използващи перорални кортикостероиди на изходно ниво, които са преустановили кортикостероидите на седмица 6 и са били в клинична ремисия на седмица 52. Броят на пациентите е бил n = 72 за плацебо, n = 70 за ведолизумаб на всеки 8 седмици, и n = 73 за ведолизумаб на всеки 4 седмици
ксплораторни анализи предоставят допълнителни данни за ключови субполулации, които са проучвани. Приблизително една трета от пациентите не са имали отговор на предходна терапия с TNFα антагонисти. От тези пациенти, 37% получаващи ведолизумаб на всеки 8 седмици, 35% получаващи ведолизумаб на всеки 4 седмици и 5% получаващи плацебо, са постигнали клинична ремисия на седмица 52. Подобрения в трайния клиничен отговор (47%, 43%, 16%),
оздравяване на лигавицата (42%, 48%, 8%), трайна клинична ремисия (21%, 13%, 3%) и клинична ремисия без кортикостероиди (23%, 32%, 4%) са наблюдавани в популацията без отговор на предходна терапия с TNFα антагонисти, лекувана съответно с ведолизумаб на всеки 8 седмици, ведолизумаб на всеки 4 седмици и плацебо.
Пациенти, които не са показали отговор на седмица 6, са останали в проучването и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. Клиничен отговор, използвайки частичните скорове по Mayo, е постигнат на седмица 10 и седмица 14 при по-големи проценти пациенти на ведолизумаб (съответно 32% и 39%), в сравнение с пациентите на плацебо (съответно 15% и 21%).
Пациенти, които са загубили отговор към ведолизумаб, когато са били лекувани на всеки
8 седмици, са били допуснати да се включат в открито разширено проучване и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 25% от пациентите на седмица 28 и седмица 52.
Пациенти, които са постигнали клиничен отговор след прием на ведолизумаб на седмица 0 и 2 и след това са били рандомизирани на плацебо (за 6 до 52 седмици) и са загубили отговор, са били допуснати да се включат в открито продължение на проучването и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 45% от пациентите до 28 седмици, и при 36% от пациентите - до 52 седмици.
В това открито продължение на проучването, ползите от лечението с ведолизумаб, оценени въз основа на частичния скор по Mayo, клинична ремисия и клиничен отговор, са били показани до 196 седмици.
Качеството на живот, свързано със здравето (Health-related quality of life, HRQOL) е било оценено чрез Въпросника за възпалителни заболявания на дебелото черво (Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire, IBDQ), специфичен за заболяването инструмент, и SF-36 и EQ-5D, които са общи инструменти за измерване. Експлораторния анализ показва, че са наблюдавани клинично значими подобрения за групите на ведолизумаб и подобренията са били значително по-големи в сравнение с групата на плацебо на седмица 6 и седмица 52 при оценките по EQ-5D и EQ-5D VAS, всички подскали на IBDQ (чревни симптоми, системна функция, емоционална функция и социална функция), и всички подскали на SF-36, включително Обобщение на физикалните елементи (Physical Component Summary, PCS) и Обобщение на психичните компоненти (Mental Component Summary, MCS).
Улцерозен колит – ведолизумаб за подкожно приложение
Ефикасността и безопасността на ведолизумаб подкожно при лечение на възрастни пациенти с улцерозен колит умерена до тежка степен (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор ≥ 2) са демонстрирани в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, оценяващо крайните точки за ефикасност на седмица 52 (VISIBLE 1). Във VISIBLE 1, включените пациенти (n = 383) не са се повлияли от поне 1 конвенционална терапия, включително кортикостероиди, имуномодулатори и/или антагонисти на TNFα (включително първични нереспондери). Били са разрешени съпътстващи установени дози перорални аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулатори.
Пациентите, които са постигнали клиничен отговор при откритото лечение с ведолизумаб интравенозно на 6-та седмица, са са били подходящи за рандомизиране. За оценката на крайните точки на 52 седмица 216 (56,4%) пациенти бяха рандомизирани и лекувани по двойносляп начин (2:1:1) по 1 от следните схеми: ведолизумаб 108 mg подкожно на всеки 2 седмици, ведолизумаб 300 mg интравенозно на всеки 8 седмици или плацебо.
Пациентите в групите на ведолизумаб и плацебо са имали сходни демографски характеристики на изходно ниво. На изходно ниво резултатът по Mayo е бил между 9 и 12 (улцерозен колит тежка степен) при около 62% и от 6 до 8 (улцерозен колит умерена степен) при около 38% от общата популация на проучването.
Първичната крайна точка на проучването - клинична ремисия - се определя като пълен резултат по Mayo ≤ 2 точки и без индивидуален подрезултат > 1 точка на 52 седмица при пациенти, които са постигнали клиничен отговор на 6-та седмица на интравенозно индукционно лечение с ведолизумаб. Клиничният отговор се определя като намаление на пълния резултат по Mayo
с ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходно ниво, с придружаващ подрезултат за намаление на ректалния кръвоизлив с ≥ 1 точка или абсолютен подрезултат за ректален кръвоизлив ≤ 2 точки и без индивидуален подрезултат > 1 точка.
Таблица 4 показва оценените резултати от първичните и вторичните крайни точки.
| Ведолизумаб 108 mg SCОчакван резултатаПлацебоб на всеки 2n = 56 седмициn = 106 | Ведолизумаб IV300 mgна всеки 8 седмициn = 54 | Оценкав на разликата в лечението (95% CI)Ведолизумаб SCспрямо плацебо | P-стойностc | |
| Клинична ремисияг 14,3% | 46,2% | 42,6% | 32,3 (19,7, 45,0) | p < 0,001 |
| Оздравяване на 21,4% | 56,6% | 53,7% | 35,7 (22,1, 49,3) | p < 0,001 |
| Траен клиничен 28,6% | 64,2% | 72,2% | 36,1 (21,2, 50,9) | p < 0,001 |
| Трайна клиничнаремисияж | 5,4% | 15,1% 16,7% 9,7 (-6,6, 25,7) p = 0,076(NS) | ||
| Клинична ремисия | ||||
| без кортикостероидиз | 8,3% | 28,9% 28,6% 20,6 (-4,5, 43,7) (NS) | ||
Таблица 4. Резултати за ефикасност в 52 седмица на VISIBLE I
лигавицатад отговоре
p = 0,067
аКрайните точки са представени в реда, в който е извършено тестване с фиксирана последователност за контрол на грешка от тип 1 при 5%
бПлацебо групата включва тези участници, които са получили интравенозно ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2 и са били рандомизирани да получават плацебо от 6 до 52 седмица.
вОценката на разликата в лечението и р-стойността за всички крайни точки се основава на метода на Cochrane-Mantel-Haenszel
гКлинична ремисия: Пълен резултат по Mayo от ≤ 2 точки и без индивидуален подрезултат > 1 точка в 52 седмица
дЗаздравяване на лигавицата: ендоскопски резултат по Mayo ≤ 1 точка еТраен клиничен отговор: Клиничен отговор на седмици 6 и 52 жТрайна клинична ремисия: Клинична ремисия на седмици 6 и 52
зКлинична ремисия без кортикостероиди: Пациенти, които са използвали перорални кортикостероиди на
изходно ниво и които са прекратили кортикостероидите и са били в клинична ремисия в 52 седмица. Броят на пациентите, използващи перорални кортикостероиди на изходно ниво, е n = 24 за плацебо, n = 45 за ведолизумаб подкожно и n = 21 за ведолизумаб интравенозно
NS = незначителен резултат (двустранна p-стойност > 0,05)
Първичните и вторичните крайни точки са анализирани в подгрупи на пациенти, които не са се повлияли от предходна терапия с антагонисти на TNFα (37%; n = 80) и пациенти, които не са били лекувани с антагонисти на TNFα (63%; n = 136). Резултатите от пациентите в проучването, лекувани с плацебо и ведолизумаб подкожно в тези подгрупи, са представени в Таблица 5.
Таблица 5. VISIBLE 1 Резултати от проучването на 52 седмица, анализирани по отговор на предходна терапия с антагонисти на TNFα
Лечение веднъж на всеки 2 седмици
| Плацебо | Ведолизумаб 108 mg SC | |
| Неуспех на предходно лечение с антагонисти на TNFα | n = 19 | n = 39 |
| Клинична ремисия | 5,3% | 33,3% |
| Заздравяване на лигавицата | 5,3% | 46,2% |
| Траен клиничен отговор | 15,8% | 66,7% |
| Трайна клинична ремисия | 0% | 2,6% |
| Клинична ремисия без кортикостероидиа | 8,3% | 27,3% |
| Нелекувани с антагонисти на TNFα | n = 37 | n = 67 |
| Клинична ремисия | 18,9% | 53,7% |
| Заздравяване на лигавицата | 29,7% | 62,7% |
| Траен клиничен отговор | 35,1% | 62,7% |
| Трайна клинична ремисия | 8,1% | 22,4% |
| Клинична ремисия без кортикостероидиб | 8,3% | 30,4% |
а Пациентите, които не са се повлияли от предходната терапията с антагонисти на TNFα и са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво, са n = 12 за плацебо и n = 22 за ведолизумаб подкожно
б Пациентите, които не са лекувани с антагонисти на TNFα и са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво, са n = 12 за плацебо и n = 23 за ведолизумаб подкожно
Качеството на живот, свързано със здравето (HRQOL), беше оценено чрез въпросник за оценка на качеството на живот при пациенти с възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), специфичен за болестта инструмент, и EuroQol ‑ 5 въпроса (EQ ‑ 5D, включително EQ 5D VAS (визуално-аналогова скала)), който е общ инструмент за измерване. Производителността на труда беше оценена чрез въпросник за производителността на труда и намаляване на производителността на труда (Work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC). Пациентите, лекувани с ведолизумаб подкожно, показаха подобрения в оценките на IBDQ, EQ-5D и WPAI-UC на 52-та седмица в по-голяма степен от пациентите, получавали плацебо.
Пациентите, които са завършили VISIBLE 1, са имали право да се включат в продължаващо, открито, разширено проучване за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на лечението с ведолизумаб подкожно при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn.
Пациентите във VISIBLE 1, които не са постигнали клиничен отговор на 6-та седмица, са получили трета доза ведолизумаб 300 mg чрез интравенозна инфузия в седмица 6. От пациентите, които са получили трета доза ведолизумаб 300 mg чрез интравенозна инфузия в 6-та седмица, 79,7% (114/143) са постигнали клиничен отговор на 14-та седмица. Пациентите,
които са постигнали клиничен отговор на седмица 14, са имали право да се включат в открито разширено проучване и да получават подкожно ведолизумаб 108 mg на всеки 2 седмици.
Клинична ремисия, оценена чрез частичния резултат по Mayo (стандартизирана мярка, която включва 3 от 4-те регистрирани подрезултата от пълния резултат по Mayo: честота на изпражненията, ректално кървене и обща оценка на лекаря) е била постигната от 39,2% (40/102) от тези пациенти в 40-та седмица след преминаване към ведолизумаб подкожно в откритото разширено проучване.
Пациентите, рандомизирани в групата за лечение с ведолизумаб интравенозно във VISIBLE 1, са получавали ведолизумаб 300 mg интравенозно на седмици 0, 2 и 6 и на всеки 8 седмици след това до 52 седмица. На 52 седмица тези пациенти са влезли в откритото разширено проучване и са получавали подкожно ведолизумаб 108 mg на всеки 2 седмици. Клиничната ремисия,
оценена чрез частичния резултат по Mayo, се поддържа при 77% от пациентите 24 седмици след преминаване към ведолизумаб подкожно в откритото разширено проучване.
Болест на Crohn – ведолизумаб за интравенозно приложение
Ефикасността и безопасността на ведолизумаб интравенозно за лечение на възрастни пациенти с болест на Crohn с умерена до тежка степен (Индекс за активност на болестта на Crohn [CDAI] 220 до 450) са оценявани в 2 проучвания (GEMINI 2 и 3). Включените пациенти не са имали резултат от най-малко 1 конвенционално лечение, включително кортикостероиди, имуномодулатори, и/или антагонисти на TNFα (включително първични не-респондери).
Съпътстващо лечение със постоянни дози перорални кортикостероиди, имуномодулатори и антибиотици е било разрешено.
Проучването GEMINI 2 е било рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, оценяващо крайните точки за ефикасност на седмица 6 и седмица 52. Пациентите (n = 368) са били рандомизирани по двойносляп начин (3:2), за получаване на 2 дози ведолизумаб 300 mg или плацебо на седмица 0 и седмица 2. Двете основни крайни точки са били процентът пациенти в клинична ремисия (определено като оценка по CDAI ≤ 150 точки) на седмица 6 и процентът пациенти с усилен клиничен отговор (определено като ≥ 100-точково намаление на оценката по CDAI от изходно ниво) на седмица 6 (вж. Таблица 6).
GEMINI 2 е включвало 2 кохорти пациенти, които са получавали ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2: пациентите от кохорта 1 са били рандомизирани да получават ведолизумаб 300 mg или плацебо по двойно-заслепен начин, а пациентите от кохорта 2 са лекувани с открит ведолизумаб 300 mg. За оценяване на ефикасността на седмица 52, 461 пациенти от кохорта 1 и 2, които са били лекувани с ведолизумаб и са постигнали клиничен отговор (определен като
≥ 70-точково намаление на оценката по CDAI от изходно ниво) в седмица 6, са рандомизирани по двойно-сляп начин (1:1:1) за 1 от следните схеми, започващи на седмица 6: ведолизумаб 300 mg на всеки 8 седмици, ведолизумаб 300 mg на всеки 4 седмици, или плацебо на всеки
4 седмици. За пациенти, показващи клиничен отговор на седмица 6, е било необходимо да започнат кортикостероиди в намаляваща доза. Първичната крайна точка е процентът пациенти на клинична ремисия в седмица 52 (вж. Таблица 7).
Проучването GEMINI 3 е второ рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, което е оценило ефикасността на седмица 6 и седмица 10 в подгрупата пациенти, определени като нямащи отговор на най-малко 1 конвенционална терапия и нямащи отговор на терапия с TNFα антагонисти (включително първични не-респондери), както и цялостната популация, която е включвала и пациенти без отговор на най-малко 1 конвенционална терапия и които не са били подлагани на терапия с TNFα антагонисти. Пациентите (n = 416), които са включвали приблизително 75% от пациентите без отговор на терапия с TNFα антагонисти, са били рандомизирани по двойно-сляп начин (1:1) да получават ведолизумаб 300 mg или плацебо на седмици 0, 2 и 6. Първичната крайна точка е била процентът пациенти в клинична ремисия на седмица 6 в подпопулацията без отговор на TNFα антагонисти. Както беше отбелязано в Таблица 6, въпреки че първичната крайна точка не е постигната, експлораторните анализи показват, че са наблюдавани клинично значими резултати.
Таблица 6. Резултати за ефикасност за проучванията GEMINI 2 и 3 на седмица 6 и седмица 10
Крайна точка на изпитването Плацебо Ведолизумаб IV Проучване GEMINI 2
Клинична ремисия, седмица 6
Общо
Липса на отговор на TNFα антагонист(и)
Пациенти, нелекувани с TNFα антагонист(и)
Усилен клиничен отговор, седмица 6
7% (n = 148)
4% (n = 70)
9% (n = 76)
15%* (n = 220)
11% (n = 105)
17% (n = 109)
Общо
Липса на отговор на TNFα антагонист(и)
Пациенти, нелекувани с TNFα антагонист(и)
Промяна на серумен CRP от изходно ниво до седмица 6, медиана (µg/ml)
Общо‡
Проучване GEMINI 3
Клинична ремисия, седмица 6
26% (n = 148)
23% (n = 70)
30% (n = 76)
-0,5 (n = 147)
31%† (n = 220)
24% (n = 105)
42% (n = 109)
-0,9 (n = 220)
Общо‡ 12% (n = 207) 19% (n = 209)
Липса на отговор на TNFα антагонист(и)¶ Пациенти, нелекувани с TNFα
антагонист(и)
Клинична ремисия, седмица 10
12% (n = 157)
12% (n = 50)
15%§ (n = 158)
31% (n = 51)
Общо 13% (n = 207) 29% (n = 209)
Липса на отговор на TNFα антагонист(и)¶.‡
Пациенти, нелекувани с TNFα антагонист(и)
Продължителна клинична ремисия#,¶
12% (n = 157)
16% (n = 50)
27% (n = 158)
35% (n = 51)
Общо 8% (n = 207) 15% (n = 209)
Липса на отговор на TNFα антагонист(и)¶,‡
8% (n = 157)
12% (n = 158)
| Пациенти, нелекувани с TNFα антагонист(и)Усилен клиничен отговор, седмица 6 | 8% (n = 50) | 26% (n = 51) |
| Общо^ | 23% (n = 207) | 39% (n = 209) |
| Липса на отговор на TNFα антагонист(и)‡ | 22% (n = 157) | 39% (n = 158) |
| Пациенти, нелекувани с TNFα | ||
| антагонист(и)^ | 24% (n = 50) | 39% (n = 51) |
*p < 0,05
†не е статистически значимо
‡вторичните крайни точки трябва да се разглеждат като експлораторни от предварително определената процедура на статистическо тестване
§няма статистическа значимост, поради това другите крайни точки не са били статистически тествани
¶n = 157 за плацебо и n = 158 за ведолизумаб
#Продължителна клинична ремисия: клиничнa ремисия на седмици 6 и 10
^Изследователска крайна точка
Таблица 7. Резултати за ефикасност за GEMINI 2 на седмица 52
| Плацебо | Ведолизумаб IV на всеки 8 седмици | Ведолизумаб IV на всеки4 седмици | |
| n = 153* | n = 154 | n = 154 | |
| Клинична ремисия | 22% | 39%† | 36%‡ |
| Усилен клиничен отговор | 30% | 44%‡ | 45%‡ |
| Клинична ремисия без кортикостероиди§ | 16% | 32%‡ | 29%‡ |
| Трайна клинична ремисия¶ | 14% | 21% | 16% |
*Групата с плацебо включва пациентите, които са получавали ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2, и са били рандомизирани да получават плацебо от седмица 6 до седмица 52.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Клинична ремисия без кортикостероиди: Пациентите, използващи перорални кортикостероиди на изходно ниво, които са преустановили кортикостероидите от седмица 6 и са били в клинична ремисия в седмица 52. Броят на пациентите е бил n = 82 за плацебо, n = 82 за ведолизумаб на всеки 8 седмици, и n = 80 за ведолизумаб на всеки 4 седмици
¶Трайна клинична ремисия: Клинична ремисия ≥ 80% от визитите по проучването, включително последната визита (седмица 52)
Експлораторните анализи са проучили ефектите на едновременно прилаганите кортикостероиди и имуномодулатори върху индуцирането на ремисия с ведолизумаб. Комбинираното лечение, най-вече с едновременно прилагани кортикостероиди, се е оказало по- ефективно за индукциране на ремисия при болестта на Crohn, отколкото приложението на ведолизумаб самостоятелно или с едновременно прилагани имуномодулатори, което е показало по-малка разлика от плацебо при честотата на постигане на ремисия. Честотата на клиничната ремисия в GEMINI 2 в седмица 6 е била 10% (разлика от плацебо 2%, 95% ДИ: -6, 10), когато е
прилагано без кортикостероиди, в сравнение с 20% (разлика от плацебо 14%, 95% ДИ: -1, 29), когато е прилагано едновременно с кортикостероиди. В проучването GEMINI 3, в седмици 6 и 10 съответните честоти на клинична ремисия са били 18% (разлика от плацебо 3%, 95% ДИ: -7,
13) и 22% (разлика от плацебо 8%, 95% ДИ: -3, 19), когато е прилагано без кортикостероиди, в
сравнение с 20% (разлика от плацебо 11%, 95% ДИ: 2, 20) и 35% (разлика от плацебо 23%, 95% ДИ: 12, 33) съответно, когато е прилагано едновременно с кортикостероиди. Тези действия са били наблюдавани независимо от това дали са били съвместно прилагани и имуномодулатори или не.
Експлораторните анализи предоставят допълнителни данни за ключови подпопулации, които са проучвани. В GEMINI 2 приблизително половината от пациентите са били без отговор на предходна терапия с TNFα антагонисти. Сред тези пациенти, 28% получаващи ведолизумаб на всеки 8 седмици, 27% получаващи ведолизумаб на всеки 4 седмици и 13% получаващи плацебо, са постигнали клинична ремисия на седмица 52. Усилен клиничен отговор е постигнат съответно при 29%, 38%, 21%, а клинична ремисия без кортикостероиди е постигната съответно при 24%, 16%, 0%.
Пациенти, които не са показали отговор в седмица 6 на GEMINI 2, са останали в проучването и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. Усилен клиничен отговор е бил наблюдаван на седмица 10 и седмица 14 за по-големи проценти пациенти на ведолизумаб - съответно 16% и 22%, в сравнение с пациентите на плацебо - съответно 7% и 12%. Не е имало клинично значима разлика в клиничната ремисия между терапевтичните групи в тези времеви точки. Анализите на клиничната ремисия на седмица 52 при пациенти, които са били не-респондери на
седмица 6, но са постигнали отговор на седмица 10 или седмица 14, показват, че пациенти, които са CD не-респондери, имат полза от една доза ведолизумаб на седмица 10.
Пациенти, които са загубили отговор на ведолизумаб, когато са били лекувани на всеки 8 седмици в GEMINI 2, са били допуснати да се включат в открито продължение на
проучването и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. При тези пациенти клинична
ремисия е постигната при 23% от пациентите на седмица 28 и при 32% от пациентите на седмица 52.
Пациенти, които са постигнали клиничен отговор след прием на ведолизумаб на седмица 0 и 2 и след това са били рандомизирани на плацебо (за 6 до 52 седмици) и са загубили отговор, са били допуснати да се включат в открито продължение на проучването и са получавали ведолизумаб на всеки 4 седмици. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 46% от пациентите до 28 седмици, и при 41% от пациентите - до 52 седмици.
В това открито продължение на проучването са наблюдавани клиничната ремисия и клиничния отговор при пациенти за период до 196 седмици.
Експлораторен анализ е показал, че са били наблюдавани клинично значими подобрения за групите на ведолизумаб на всеки 4 седмици и на всеки 8 седмици в GEMINI 2 и подобренията са били значително по-големи, отколкото при групата на плацебо от изходното ниво до седмица 52, според оценките по EQ-5D и EQ-5D VAS, общата оценка по IBDQ и подскалите по IBDQ за чревни симптоми и системна функция.
Болест на Crohn - ведолизумаб за подкожно приложение
Ефикасността и безопасността на ведолизумаб подкожно при лечение на възрастни пациенти с болест на Crohn умерена до тежка степен (скор по CDAI 220 до 450) са доказани в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, оценяващо крайните точки за ефикасност на 52 седмица (VISIBLE 2). Във VISIBLE 2 включените пациенти (n = 644) не са се повлияли адекватно, не са се повлияли трайно или са проявили непоносимост към поне
1 конвенционална терапия, включително кортикостероиди, имуномодулатори и/или антагонисти на TNFα (включително първични нереспондери). Били са разрешени съпътстващо установени дози перорални аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулатори.
Пациентите, които постигнали клиничен отговор на откритото лечение с ведолизумаб интравенозно на 6-та седмица, са имали право да бъдат рандомизирани. За оценка на крайните точки на 52-та седмица 409 (64%) пациенти са били рандомизирани и лекувани по двойносляп начин (2:1), като са получавали подкожно ведолизумаб 108 mg (n = 275) или подкожно плацебо (n = 134) на всеки 2 седмици.
Пациентите в групите, получаващи ведолизумаб и плацебо, са имали сходни демографски характеристики на изходно ниво. Базовият резултат по CDAI е бил > 330 (тежка болест на Crohn) при около 41% и ≤ 330 (умерена болест на Crohn) при около 59% от общата популация на проучването.
В началото на 6-та седмица пациентите, които са постигнали клиничен отговор (дефиниран като ≥ 70-пунктово понижение в резултата по CDAI от изходно ниво) и са получавали кортикостероиди, е трябвало да започнат схема на намаляване на кортикостероидите.
Първичната крайна точка е била процентът на пациентите с клинична ремисия (CDAI резултат
≤ 150) на 52 седмица. Вторичните крайни точки са били процентът на пациентите с подобрен клиничен отговор (≥ 100 пункта понижение в резултата по CDAI от изходно ниво) на 52 седмица, процентът на пациентите в ремисия без кортикостероиди (пациенти, които са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво и които са прекратили кортикостероидите и са били в клинична ремисия) на 52 седмица и процентът на пациентите, които не са лекувани с антагонисти на TNFα, които са постигнали клинична ремисия (оценка по CDAI ≤ 150) на 52-та седмица.
Таблица 8 показва оценените резултати от първичните и вторичните крайни точки.
Таблица 8. Резултати за ефикасност в 52 седмица от VISIBLE 2
Крайна точка*
Плацебо
†
n = 134
Ведолизумаб 108 mg SC
на всеки 2 седмици n = 275
Оценка‡ на разликата в лечението (95% CI)
Ведолизумаб SC спрямо Плацебо
P-стойност‡
Клинична ремисия§ 34,3% 48,0% 13,7 (3,8, 23,7) p = 0,008
| 44,8% | 52,0% | 7,3 (-3,0, 17,5) | p = 0,167(NS) |
| 18,2% | 45,3% | 27,1 (11,9, 42,3) | p = 0,002‡‡ |
| 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6, 20,3) | p = 0,591‡‡ |
Подобрен клиничен отговор#
Ремисия без кортикостероиди**
Клинична ремисия при пациенти, които не са лекувани с антагонисти на TNFᆆ
*Крайните точки са представени в реда, в който е извършено тестване с фиксирана последователност за контрол на грешка от тип 1 при 5%
†Плацебо-групата включва тези участници, които са получили интравенозно ведолизумаб на седмица 0 и седмица 2 и са били рандомизирани да получават плацебо от 6-та до 52-та седмица.
‡Оценката на разликата в лечението и р-стойността за всички крайни точки се основава на метода на Cochrane-Mantel-Haenszel
§Клинична ремисия: Резултат по CDAI ≤ 150 в 52-та седмица
# Подобрен клиничен отговор: ≥ 100-пунктово намаление на резултата по CDAI от изходно ниво (седмица 0) на 52-та седмица
** Клинична ремисия без кортикостероиди: Пациенти, които са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво и които са прекратили кортикостероидите и са били в клинична ремисия на 52 седмица. Броят на пациентите, използващи перорални кортикостероиди на изходно ниво, е n = 44 пациенти на плацебо, n = 95 на ведолизумаб подкожно.
†† Клинична ремисия (резултат по CDAI ≤ 150 в 52 седмица) при пациенти, които не са били лекувани с антагонисти на TNFα (n = 63 на плацебо; n = 107 на ведолизумаб подкожно
‡‡ номинална p-стойност
NS = незначителен резултат (двустранна p-стойност > 0,05)
Първичните и вторичните крайни точки са анализирани в подгрупи пациенти, които не са били подложени на предходна терапия с антагонисти на TNFα (42%; n = 170), пациенти, които не са се повлияли от предходната терапия с антагонисти на TNFα (51%; n = 210), и пациенти, които са били подложени на предходна терапия с антагонисти на TNFα, но не са имали неуспех при лечението (7%; n = 29). Резултатите на пациентите в проучването, лекувани с плацебо и ведолизумаб подкожно в тези подгрупи, са представени в Таблици 9 и 10.
Таблица 9. Резултати за ефикасност в 52 седмица при пациенти, които не са лекувани антагонисти на TNFα от VISIBLE 2
| Плацебо† | Ведолизумаб 108 mg SCна всеки 2 седмици | Разлика в лечението (95% CI)Ведолизумаб SC спрямо | |
| Крайна точка | n = 63 | n = 107 | плацебо |
| Клинична ремисия | 42,9% | 48,6% | 4,3 (-11,6, 20,3) |
| Подобрен клиничен отговор | 47,6% | 54,2% | 4,4 (-11,6, 20,3) |
| Ремисия без кортикостероиди** | 18,2% | 41,0% | 22,8 (-3,2, 46,8) |
** Пациентите, които не са имали предходна терапия с антагонисти на TNFα и са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво, са n = 22 за плацебо и n = 39 за ведолизумаб подкожно
Таблица 10. Резултати за ефикасност в 52 седмица при пациенти, които не са се повлияли от терапия с антагонисти на ТNFα от VISIBLE 2
Крайна точка
Плацебо n = 59
Ведолизумаб 108 mg SC на всеки 2 седмици
n = 151
Разлика в лечението (95% CI)
Ведолизумаб SC спрямо плацебо
Клинична ремисия 28,8% 46,4% 17,6 (3,8, 31.4)
Подобрен клиничен отговор 45,8% 49,0% 3,2 (-11,8, 18,2)
Ремисия без кортикостероиди**
15,0% 46,2% 31,2 (5,2, 54,5)
** Пациентите, които не са се повлияли от предходната терапията с антагонисти на TNFα и са използвали перорални кортикостероиди на изходно ниво, са n = 20 за плацебо и n = 52 за ведолизумаб подкожно
HRQOL беше оценено чрез IBDQ, инструмент, специфичен за заболяването, и EQ-5D (включително EQ-5D VAS), който е общ инструмент за измерване. Производителността на труда беше оценена чрез WPAI-CD. Пациентите, лекувани с ведолизумаб подкожно, показаха подобрения в оценките на IBDQ, EQ-5D и WPAI-CD на 52 седмица в по-голяма степен от пациентите, получавали плацебо.
Пациентите, които са завършили VISIBLE 2, са имали право да се включат в продължаващо, открито, разширено проучване за оценка на дългосрочната безопасност и ефикасност на лечението с ведолизумаб подкожно при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ведолизумаб в 1 или повече подгрупи на педиатричната популация с улцерозен колит и болест на Crohn (вж. точка 4.2 за повече информация за педиатричната употреба).
Фармакокинетиката при единична доза или многократно прилагане на ведолизумаб е проучена при здрави участници и при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn умерена до тежка степен.
Абсорбция
При пациенти, на които е прилаган интравенозно ведолизумаб 300 mg под формата на 30-минутна интравенозна инфузия на седмици 0 и 2, средните серумни концентрации в
седмица 6 са били 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) при улцерозен колит и 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) при болест на Crohn. В проучвания с ведолизумаб интравенозно, започвайки от седмица 6, пациентите са получавали интравенозно ведолизумаб 300 mg на всеки 8 или на всеки
4 седмици. При пациенти с улцерозен колит средните серумни концентрации в стационарно състояние са били съответно 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) и 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). При пациенти с болест на Crohn, средните серумни концентрации в стационарно състояние са били съответно 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) и 34,8 µg/ml (SD ± 22,55).
В проучвания при пациенти с улцерозен колит или болест на Crohn, получаващи подкожно ведолизумаб, започвайки от седмица 6, пациентите са получавали подкожно 108 mg ведолизумаб на всеки 2 седмици. Средните стойности на серумните концентрации в стационарно състояние са 35,8 µg/ml (SD ± 15,2) при пациенти с улцерозен колит и 31,4 µg/ml (SD ± 14,7) при пациенти с болест на Crohn. Бионаличността на ведолизумаб след еднократно подкожно приложение на 108 mg спрямо еднократно интравенозно приложение е приблизително 75%. Медианата на времето за достигане на максимална серумна концентрация (tmax) е 7 дни (диапазон от 3 до 14 дни), а средната максимална серумна концентрация (Cmax) е 15,4 mcg/ml (SD ± 3,2).]
Разпределение
Популационните фармакокинетични анализи показват, че обемът на разпределение на ведолизумаб е приблизително 5 литра. Не е оценявано свързването на ведолизумаб с плазмените протеини. Ведолизумаб е терапевтично моноклонално антитяло и не се очаква да се свързва с плазмените протеини.
Ведолизумаб не преминава през кръвно-мозъчната бариера след интравенозно приложение. Ведолизумаб 450 mg, приложен интравенозно, не е бил открит в гръбначномозъчната течност на здрави участници.
Елиминиране
Популационните фармакокинетични анализи въз основа на интравенозни и подкожни данни показват, че клирънсът на ведолизумаб е приблизително 0,162 l/ден (чрез линеен път на елиминиране) и серумният полуживот е 26 дни. Точният път на елиминиране на ведолизумаб не е известен. Популационните фармакокинетични анализи предполагат, че фактори като нисък албумин, по-голямо телесно тегло и предходно лечение с анти-TNF лекарства могат да увеличат клирънса на ведолизумаб, но техният ефект не се счита за клинично значим.
Линейност
Ведолизумаб показва линейна фармакокинетика при серумни концентрации, по-високи от 1 µg/ml.
Специални популации
Възрастта не оказва влияние върху клирънса на ведолизумаб при пациенти с улцерозен колит и болест на Crohn, въз основа на популационните фармакокинетични анализи. Не са провеждани официални проучвания за изследване на ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на ведолизумаб.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
K50.1: Болест на Crohn на дебелото черво,
K51.0: Улцерозен (хроничен) ентероколит,
K51.1: Улцерозен (хроничен) илеоколит,
K51.3: Улцерозен (хроничен) ректосигмоидит,
K51.5: Мукозен проктоколит,
K51.8: Други улцерозни колити,
K51.9: Улцерозен колит, неуточнен
