Zynlonta 10 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zynlonta 10 mg
Zynlonta като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) и високостепенен В-клетъчен лимфом (high-grade B-cell lymphoma, HGBL) след две или повече линии на системна терапия.
Zynlonta трябва да се прилага само под контрола на медицински специалист с опит в диагностиката и лечението на пациенти с ракови заболявания.
Дозировка
Препоръчителната доза Zynlonta е 0,15 mg/kg на всеки 21 дни за 2 цикъла, а след това
0,075 mg/kg на всеки 21 дни за последващите цикли до прогресия или неприемлива токсичност.
Премедикация с дексаметазон
Освен ако не е противопоказано, дексаметазон 4 mg трябва да се прилага перорално или интравенозно два пъти дневно за 3 дни, като се започне от деня преди прилагането на Zynlonta, за да се намали свързаната с пиролобензодиазепин (PBD) токсичност. Ако приложението на дексаметазон не започне в деня преди Zynlonta, трябва да се започне перорално или интравенозно приложение на дексаметазон най-малко 2 часа преди приложението на Zynlonta.
Отложени или пропуснати дози
Ако бъде пропусната планирана доза Zynlonta, тя трябва да бъде приложена възможно
най-скоро и графикът на приложение трябва да бъде променен така, че да се запази 21-дневен интервал между дозите.
Модификация на дозата
За модификация на дозата при хематологични и нехематологични нежелани реакции (вж. точка 4.8), вижте таблица 1 по-долу.
Таблица 1: Модификация на дозата Zynlonta при хематологични и нехематологични нежелани реакции
| Нежелани реакции | Тежест | Модификация на дозата |
| Хематологични нежелани реакции | ||
| Неутропения (вж. точка 4.8) | Абсолютен брой неутрофили, по-нисък от 1 x 109/l | Спрете приложението на Zynlonta, до възстановяване на броя на неутрофилите до 1 x 109/l или по-висок |
| Тромбоцитопения (вж. точка 4.8) | Брой на тромбоцитите, по-нисък от 50 000/µl | Спрете приложението на Zynlonta, до възстановяване на броя на тромбоцитите до 50 000/µl илипо-висок |
| Нехематологични нежелани реакции | ||
| Едем или ефузия (вж. точка 4.8) | Степен 2 или по-висока | Спрете приложението на Zynlonta до отзвучаване на токсичносттадо степен 1 или по-ниска степен |
| Други нежелани реакции (вж. точка 4.8) | Степен 3 или по-висока | Спрете приложението на Zynlontaдо отзвучаване на токсичността до степен 1 или по-ниска степен |
Ако приложението на дозата се забави с повече от 3 седмици поради свързана със Zynlonta токсичност, последващите дози трябва да бъдат намалени с 50%. Ако токсичността налага намаляване на дозата след втората доза 0,15 mg/kg (Цикъл 2), пациентът трябва да получи доза 0,075 mg/kg за Цикъл 3.
При повторна поява на токсичност след две намалявания на дозата след нежелана реакция трябва да се помисли за окончателно спиране на Zynlonta.
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата Zynlonta при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.1).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата Zynlonta при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Zynlonta не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr
15 до 29 ml/min). Ефектът от тежка степен на бъбречно увреждане и терминален стадий на бъбречна болест, със или без хемодиализа, върху фармакокинетиката на лонкастуксимаб тезирин е неизвестен. Когато лонкастуксимаб тезирин се прилага при такива пациенти, може да е основателно да се провежда допълнително наблюдение за нежелани реакции.
За SG3199 данните събрани от животински модел (плъх) показват минимална бъбречна екскреция. Липсват клинични данни.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата [ГГН] и аспартат аминотрансфераза [AST] > ГГН или общ билирубин > 1 до 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST).
Zynlonta не е проучван при пациенти с умерено или тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST).
При пациенти с чернодробно увреждане се препоръчва наблюдение за нежелани реакции.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лонкастуксимаб тезирин при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Zynlonta е предназначен за интравенозно приложение.
Инфузията се прилага в продължение на 30 минути чрез интравенозна система.
Екстравазацията на Zynlonta се свързва с дразнене, подуване, болка и/или тъканно увреждане, което може да бъде тежко (вж. точка 4.8). По време на приложението на лекарствения продукт, мястото на инфузията трябва да се наблюдава за възможна подкожна инфилтрация.
Zynlonta трябва да се реконституира и разрежда, като се прилага асептична техника, под наблюдението на медицински специалист. Той трябва да се прилага, като се използва специално предназначена за целта инфузионна система, снабдена със стерилен, апирогенен, вграден или добавен филтър с ниска степен на свързване с протеини (с размер на порите
0,2 или 0,22 микрометра) и катетър.
За указания относно реконституирането разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
Този лекарствен продукт съдържа цитотоксичен компонент, който е ковалентно свързан с моноклоналното антитяло (вж. специалните указания за процедурите за работа и изхвърляне в точка 6.6).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Ефузия и едем
При пациенти, лекувани със Zynlonta, са съобщавани сериозна ефузия и едем (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нов или влошаващ се едем или ефузия. При степен 2 или по-висока степен едем или ефузия приложението на Zynlonta трябва да се спре до отзвучаване на токсичността. При пациенти, които развият плеврална ефузия или перикардна ефузия, като нова или влошена диспнея, гръдна болка, и/или асцит, като отичане в областта на корема и подуване, трябва да се помисли за провеждане на образна диагностика. Трябва да се започне подходящо медицинско лечение за едем и ефузии (вж. точка 4.2). При пациенти с влошаваща се ефузия или едем, които имат признаци и симптоми на увеличаване на теглото, тежка хипотония, хипоалбуминемия и/или хемоконцентрация (с повишен хемоглобин/хематокрит и т.н.), трябва да се има предвид синдром на нарушена капилярна пропускливост и да се назначи подходящо медицинско лечение.
Миелосупресия
Лечението със Zynlonta може да причини сериозна или тежка миелосупресия, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия (вж. точка 4.8).
Пълната кръвна картина трябва да се проверява преди всяка доза Zynlonta. Цитопениите може да налагат по-често лабораторно наблюдение и/или прекъсване, намаляване на дозата или преустановяване на приложението на Zynlonta. Ако е нужно, трябва да се обмисли профилактично приложение на гранулоцит-колониостимулиращ фактор (вж. точка 4.2).
Инфекции
При пациенти, лекувани със Zynlonta, са съобщавани летални и сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции и сепсис (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за всякакви нови или влошаващи се признаци или симптоми, съответстващи на инфекция. При инфекция степен 3 или 4 приложението на Zynlonta трябва да се спре до отзвучаване на инфекцията (вж. точка 4.2).
Фоточувствителност и кожни реакции
При пациенти, лекувани със Zynlonta, са съобщавани сериозни кожни реакции. За лечение на кожни реакции при клинични проучвания на Zynlonta са използвани перорални и локални кортикостероиди и антипруритна терапия (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нови или влошаващи се кожни реакции, включително реакции на фоточувствителност. При тежки (степен 3) кожни реакции, приложението на Zynlonta трябва да се спре до отзвучаването им (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да намалят до минимум излагането на пряка естествена или изкуствена слънчева светлина, включително излагане на слънчева светлина през стъклата на прозорците. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да предпазват кожата си от излагане на слънчева светлина, като носят слънцезащитно облекло и/или използват слънцезащитни продукти. Ако се развие кожна реакция или обрив, трябва да се обмисли дерматологична консултация (вж. точка 5.3).
Ембриофетална токсичност
При приложение при бременна жена Zynlonta може да причини ембриофетално увреждане, тъй като съдържа генотоксично съединение (SG3199), което влияе на активното делене на клетките.
Бременните жени трябва да бъдат съветвани относно потенциалния риск за плода.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Zynlonta и в продължение на 10 месеца след последната доза. Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Zynlonta и в продължение на 7 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).
Фертилитет
В неклинични проучвания лонкастуксимаб тезирин се свързва с тестикуларна токсичност, така че той може да увреди мъжката репродуктивна функция и фертилитет (вж. точка 5.3).
Полисорбати
Този лекарствен продукт съдържа 0,4 mg полисорбат 20 във всеки флакон, които са еквивалентни на 0,2 mg/ml.
Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при хора за лонкастуксимаб тезирин, свободен тезирин, SG3199 и свързаните с тях метаболити.
Не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с лонкастуксимаб тезирин и в продължение на най-малко 10 месеца след последната доза.
Мъже
Поради потенциала за генотоксичност, мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с лонкастуксимаб тезирин и в продължение на най-малко 7 месеца след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на лонкастуксимаб тезирин при бременни жени. Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с лонкастуксимаб тезирин. При приложение при бременна жена Zynlonta може да причини ембриофетална токсичност, тъй като съдържа генотоксично съединение (SG3199) и влияе на активното делене на клетките. Zynlonta не се препоръчва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за жената не оправдава потенциалния риск за плода. Zynlonta не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Преди започване на Zynlonta се препоръчва да се направи тест за бременност. Кърмене
Липсват данни при хора за наличието на лонкастуксимаб тезирин или SG3199 в кърмата, ефектите върху кърмачето или образуването на кърма. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение със Zynlonta и в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза.
Фертилитет
Въз основа на резултатите от проучванията при животни лонкастуксимаб тезирин може да увреди мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Следователно мъжете, лекувани с това лекарство, трябва да бъдат съветвани да помислят за консервиране и съхраняване на семенни проби преди започване на лечението.
Zynlonta не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. При пациенти, приемащи лонкастуксимаб тезирин, обаче е съобщавана умора и това трябва да се взема под внимание при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при лонкастуксимаб тезирин са повишена γ-глутамил трансфераза (35,8%), неутропения (34,9%), умора (30,2%), анемия (28,8%),
тромбоцитопения (28,4%), гадене (26,5%), периферен едем (23,3%) и обрив (20,0%). Най-честите тежки нежелани реакции (≥ степен 3) са неутропения (24,2%), повишена γ-глутамил трансфераза (17,2%), тромбоцитопения (15,8%), анемия (11,6%) и инфекции (9,8%).
Най-честите сериозни нежелани реакции са фебрилна неутропения (3,3%), коремна болка, диспнея и плеврална ефузия (1,9% всяка). Белодробна инфекция е идентифицирана като нежелана реакция, свързана с летален изход (0,5%).
Най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване на лечението, са повишена γ-глутамил трансфераза (8,8%), периферен едем (2,8%), тромбоцитопения (1,9%), плеврална и перикардна ефузия (1,4% всяка).
Честотата на модификация на дозата или прекъсване поради нежелани реакции е 47,4%. Най-честата нежелана реакция, водеща до намаляване на дозата, е повишена γ-глутамил трансфераза (3,3%), а най-честите нежелани реакции, водещи до отлагане на дозата са повишена γ-глутамил трансфераза (17,7%), неутропения (11,2%) и тромбоцитопения (7,9%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотите на нежеланите реакции се базират на данните от 215 пациенти с рецидивирал или рефрактерен DLBCL, които са получавали само Zynlonta под формата на интравенозна инфузия при препоръчителната начална доза (0,15 mg/kg) в две проучвания за монотерапия. От тях
145 пациенти са участвали в основното проучване фаза 2 ADCT 402-201 (LOTIS-2), а
70 пациенти са участвали в проучването фаза 1 (ADCT-402-101). На тези пациенти е прилаган Zynlonta за период с медиана 45 дни (между 1 и 569 дни).
Освен ако не е посочено друго, честотата на нежеланите реакции се основава на честотата на нежеланите реакции по каквато и да е причина в клиничните проучвания, като за дял от събитията за дадена нежелана реакция може да е имало други причини, различни от лекарствения продукт, като например заболяването, други лекарствени продукти или несвързани причини.
Нежеланите реакции са представени според MedDRA по системо-органни класове (СОК) и са класифицирани по честота като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка от групите по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции, съобщени за Zynlonta при възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен DLBCL
| MedDRA SOC | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честотаг |
| Инфекции и инфестации | Пневмонияa (включва белодробна инфекция) Инфекция на горните дихателни пътищаСепсис Инфекция надолните дихателни пътища | |||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия Неутропения Тромбоцитопения | Фебрилна неутропения | ||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Намален апетит | Задържане на течности | Претоварван е с течности | |
| Нарушения нанервната система | Летаргия | |||
| Сърдечни нарушения | Перикарден излив | Перикардит | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Плеврален излив Диспнеяб | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болкав ДиарияГаденеПовръщане Запек | Асцит | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Прурит Еритем | Булозен дерматит Реакция на фоточувствител-ностОток на лицето Макулопапулозен обривСърбящ обривХиперпигментация на кожата | Пустулозен обрив | Телеангиектазия Мехури Везикулозен обривКожна колагенозна васкулопатия |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнат а тъкан | Болка във врата Болка в крайниците Болка в гърба Мускулно-скелетна болкаМиалгияМускулно-скелетна гръдна болка | Мускулно-скелетен дискомфорт Дискомфорт в крайниците |
| MedDRA SOC | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честотаг |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Периферен едем Умора | Лицев едем Астения Периферен оток ОтокГръдна болка отнесърдечен произход | Генерализир ан едем Едем | |
| Изследвания | Повишена γ-глутамилтрансфераза Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена аланин аминотрансфераза Повишена алкалнафосфатаза в кръвта | |||
| a Степен 5 свързани нежелани реакцииб Диспнея включва диспнея и диспнея при усилиев Коремна болка включва коремна болка, коремен дискомфорт, болка в долната част на корема, болка в горната част на коремаг Тези нежелани реакции са идентифицирани от постмаркетингови съобщения за Zynlonta. Тъй като тези реакции са съобщавани доброволно от популация с неопределен размер, не винаги е възможно достоверно да се изчисли тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на лекарството. | ||||
Описание на избрани нежелани реакции
Ефузия и едем
Пациенти, лекувани със Zynlonta, са получили серозна ефузия и едем. Степен ≥ 3 едем и ефузия са получили 5,6% от пациентите. Степен 3 или 4 перикардна ефузия са получили 1,4% от пациентите. Степен 3 плеврална ефузия са получили 2,8%, степен 3 периферен едем и асцит са получили 1,4%, за всяка от реакциите, а степен 3 периферен оток са получили 0,5% от пациентите (вж. точка 4.4). Ефузия и едем са довели до преустановяване на лечението при 5,1% от пациентите. Не е имало летални събития на ефузия или едем. Медианата на времето до началото за степен ≥ 3 ефузия и едем е било съответно 115 дни и 101 дни (вж. точка 4.4).
Миелосупресия
Лечението със Zynlonta може да причини тежка миелосупресия. Степен 3 или 4 неутропения са получили 24,2%, степен 3 или 4 тромбоцитопения са получили 15,8%, а степен 3 или 4 анемия са получили 11,6% от пациентите. Фебрилна неутропения са получили 3,3% от пациентите (вж. точка 4.4). Тромбоцитопения и неутропения са довели до преустановяване на лечението съответно при 1,9% и 0,5% от пациентите. Нито един пациент не е преустановил лечение поради анемия (вж. точка 4.4). Медианата на времето до началото за степен 3 или 4 неутропения, тромбоцитопения и анемия е било съответно 36,0 дни, 28,5 дни и 22,0 дни (вж.
Точка 4.4).
Инфекции
Пациенти, лекувани със Zynlonta, са получили летални и сериозни инфекции, включително опортюнистични инфекции и сепсис. Степен ≥ 3 инфекции са получили 9,8% от пациентите, като свързана с лечението летална инфекция са получили 0,5% от пациентите (вж. точка 4.4). Инфекции са довели до преустановяване на лечението при 0,9% от пациентите.
Кожни реакции
Пациенти, лекувани със Zynlonta, са получавали тежки кожни реакции. Степен 3 кожни реакции са получили 3,7% и те са включвали реакция на фоточувствителност (1,4%), обрив (0,9%), пустулозен обрив (0,5%), макулопапулозен обрив (0,5%) и еритем (0,5%) (вж. точка 4.4). Не е имало степен 4 или степен 5 кожни реакции. Трима (3) пациенти (1,4%) са преустановили Zynlonta поради степен 1-2 кожни реакции и нито един пациент не е преустановил Zynlonta поради тежка кожна реакция. Медианата на времето до началото за степен 3 реакции на фоточувствителност е било 32,0 дни, а за степен 3 кожни реакции, несвързани с фоточувствителност, е било 56,0 дни (вж. Точка 4.4).
При пациенти, лекувани със Zynlonta, са съобщавани сериозни кожни реакции. За лечение на кожни реакции при клинични проучвания на Zynlonta са използвани перорални и локални кортикостероиди и антипруритна терапия (вж. Точка 4.4).
Чернодробни функционални показатели
Отклонения в чернодробните функционални показатели с тежест степен ≥ 3 са получили 19,5% от пациентите, степен 3 или 4 повишена γ-глутамил трансфераза (GGT) при 17,2% от пациентите. Повишената GGT е довела до отлагане на дозата, намаляване на дозата и спиране на лечението съответно при 17,7%, 3,3% и 8,8% от пациентите. Степен 3 повишена аланин аминотрансфераза се наблюдава при 2,8%, повишена алкална фосфатаза в кръвта при 1,4% и повишена аспартат аминотрансфераза при 0,9% от пациентите. Повишен билирубин в кръвта е установен при 2,8% от пациентите, като степен 3 се наблюдава при 1,4% от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Zynlonta 10 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX22
Механизъм на действие
Лонкастуксимаб тезирин е конюгат антитяло-лекарство (ADC), насочен срещу CD19. Компонентът IgG1 капа моноклонално антитяло се свързва с човешкия CD19, трансмембранен протеин, екскретиран по повърхността на клетки с произход от В-клетъчната линия. Малкият молекулен компонент е SG3199, PBD димер, алкилиращо средство.
След свързване с CD19 лонкастуксимаб тезирин се интернализира, след което, чрез протеолитичното разцепване, се освобождава SG3199. Освободеният SG3199 се свързва с малката извивка на ДНК и образува силно цитотоксични ДНК вътреверижни кръстосани връзки, като впоследствие индуцира клетъчна смърт.
Фармакодинамични ефекти
По-високата експозиция на лонкастуксимаб тезирин в Цикъл 1 се свързва с по-висока ефикасност при дозов диапазон 0,015-0,2 mg/kg (0,1 до 1,33 пъти максималната препоръчителна доза). По-високата експозиция на лонкастуксимаб тезирин в Цикъл 1 се свързва с по-висока честота на някои степен ≥ 2 нежелани реакции, включително кожни реакции и реакции на ноктите, отклонения в чернодробните функционални показатели и повишена γ-глутамил трансфераза.
Сърдечна електрофизиология
При максималната препоръчителна терапевтична доза 0,15 mg/kg по време на Цикъл 1 и Цикъл 2 лонкастуксимаб тезирин не причинява голямо средно удължаване (напр. > 20 msec) на QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Zynlonta е оценена в ADCT-402-201 (LOTIS-2), открито, едногрупово проучване при 145 възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом (DLBCL) след най-малко 2 предишни системни режима. Проучването е изключвало пациенти с масивно заболяване (дефинирано като какъвто и да е тумор с размер
≥ 10 cm в най-голямата си дължина), поради по-ниска степен на отговор, както и с активен лимфом на централната нервна система. Пациентите са получавали Zynlonta 0,15 mg/kg на всеки 3 седмици за 2 цикъла, а след това 0,075 mg/kg на всеки 3 седмици за следващите цикли. Пациентите са получавали лечение в продължение на 1 година или по-дълго, ако са имали клинична полза или до прогресия или неприемлива токсичност.
При 145 пациенти, получавали Zynlonta, медианата на броя цикли е бил 3 (между 1 и 26), като 60% са получили 3 или повече цикъла, а 34% са получили 5 или повече цикъла. На дванадесет
(12) пациенти е била направена трансплантация на стволови клетки веднага след лечение със Zynlonta.
При 145 включени в изпитването пациенти, медианата на възрастта е била 66 години (между 23 и 94), а 14% са били на 75 или повече години, 59% са били мъже, а 94% са били с
функционален статус 0 до 1 по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). При 97% от пациентите е съобщена расова принадлежност. От тези пациенти 90% са били от бялата раса, 3% са били чернокожи, а 2% са били азиатци. Диагнозата е била неуточнен по друг начин (NOS) DLBCL при 88% (включително 20% с DLBCL от нискостепенен лимфом) и високостепенен B-клетъчен лимфом при 7%. Медианата на броя предишни терапии е била 3 (между 2 и 7). 43% от пациентите са получили 2 предишни терапии, а 24% са получили 3 предишни терапии и 32% са получили повече от 3 предишни терапии. 63% от пациентите са имали рефрактерно заболяване, 17% са били с предходна трансплантация на стволови клетки, а 9% са били с предходна терапия с
Т-клетки на химерния антигенен рецептор (CAR).
Ефикасността е била оценена въз основа на честотата на общ отговор (ORR), оценена от Независим комитет за преглед (Independent Review Committee, IRC) по критериите на Lugano 2014 г. (таблица 3). Медианата на времето на проследяване е била 7,8 месеца (между 0,3 и 31).
Таблица 3: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивирал или рефрактерен DLBCL
| Параметър за ефикасност | ZynlontaN = 145 |
| Честота на общ отговор според IRCa, (95% CI) | 48,3% (39,9; 56,7) |
| Честота на пълен отговор (95% CI) | 24,8% (18,0; 32,7) |
| Медиана на времето до отговор (диапазон), месеци | 1,3 (1,1; 8,1) |
| Продължителност на общ отговор | N = 70 |
| Медиана (95% CI) – месеци | 13,4 (6,9; NE) |
| CI = доверителен интервал, NE = неизчислимоa IRC = Независим комитет за преглед с използване на критериите на Lugano 2014 г. | |
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, при пациентите, лекувани с лонкастуксимаб тезирин, съществува потенциал за предизвикване на имунен отговор. В ADCT-402-201 (LOTIS-2) 0 от 134 пациенти са дали положителен резултат от теста за антитела против лонкастуксимаб тезирин след лечение.
Популация в старческа възраст
От 145 пациенти с B-едроклетъчен лимфом, получавали Zynlonta в проучването ADCT-402-201 (LOTIS-2), 55% са били на възраст 65 или повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефективността при тези пациенти и при по-млади пациенти.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Zynlonta в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на В-клетъчен неходжкинов лимфом (B-NHL) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разрешаване за употреба под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Експозицията на лонкастуксимаб тезирин при одобрената препоръчителна доза в Цикъл 2 и в стационарно състояние е показана в таблица 4. Cmax на лонкастуксимаб тезирин в стационарно състояние е 39,0% по-ниска от Cmax след втората доза. Времето до достигане на стационарно състояние е приблизително 15 седмици.
Таблица 4: Параметри на експозиция на лонкастуксимаб тезирин
| Време | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • ден/ml) |
| Цикъл 2 | 2 795 (36,4%) | 22 082 (46,0%) |
| Стационарно състояние | 1 705 (31,6%) | 16 265 (34,9%) |
Cmax = максимална прогнозирана серумна концентрация; AUCtau = площ под кривата концентрация-време за дозовия интервал.
Данни, представени като средна геометрична стойност и коефициент на вариация (%CV). Абсорбция
Zynlonta се прилага под формата на интравенозна инфузия. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.
Разпределение
Средният геометричен (CV%) обем на разпределение на лонкастуксимаб тезирин е бил
7,14 (22,9%) l.
Проучвания in vitro
SG3199 е субстрат на P-гликопротеина (P-gp), но не е субстрат на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), полипептида, транспортиращ органични аниони (OATP)1B1, OATP1B3 или транспортера на органични катиони (OCT)1.
SG3199 не инхибира P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, транспортер на органични катиони (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, протеин за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE)1, MATE2-K или експортната помпа на жлъчните соли (BSEP) при клинично значими концентрации на неконюгиран SG3199.
Метаболизъм/биотрансформация
Моноклоналното антитяло, част от лонкастуксимаб тезирин, се очаква да се метаболизира до малки пептиди чрез катаболните пътища. Малката молекула цитотоксин, SG3199, се метаболизира чрез CYP3A4/5 in vitro.
Проучвания in vitro
Цитохром P450 (CYP) изоензими: SG3199 не инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 при клинично значими концентрации на неконюгиран SG3199.
Елиминиране
Средният геометричен (CV%) клирънс на лонкастуксимаб тезирин се понижава с времето от 0,34 l/ден (53,2%) след единична доза до 0,26 l/ден (37,2%) в стационарно състояние. Средният (стандартно отклонение) полуживот на лонкастуксимаб тезирин е 15,8 (6,26) дни в Цикъл 1 и 20,5 (5,72) дни в стационарно състояние.
Екскреция
Главните пътища на екскреция на SG3199 не са проучвани при хора. Данните, събрани от животински модел (плъх), показват минимална бъбречна екскреция. Липсват клинични данни.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на лонкастуксимаб тезирин въз основа на възраст (20 - 94 години), пол, раса (бяла раса спрямо чернокожи), телесно тегло (42,1 до 160,5 kg), статус по ECOG (0 до 2) или лека до умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30 до < 90 ml/min по уравнението на Cockcroft-Gault).
Пациенти с бъбречно увреждане
Клирънсът на лонкастуксимаб тезирин при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30 до < 90 ml/min по уравнението Cockcroft-Gault) не се различава значително от този при пациентите с нормална бъбречна функция.
За SG3199 данните, събрани от животински модел (плъх), показват минимална бъбречна екскреция. Липсват клинични данни.
Пациенти с чернодробни увреждания
Лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или общ билирубин > 1 до 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST) може да увеличи експозицията на неконюгиран SG3199, но няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лонкастуксимаб тезирин.
Zynlonta не е проучван при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST).
Фармацевтични данни - Zynlonta 10 mg
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или да се прилага като инфузия с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
5 години Реконституиран разтвор
От микробиологична гледна точка реконституираният разтвор трябва да се използва веднага. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 4 часа в хладилник (2 ℃ - 8 ℃) или 4 часа при стайна температура (20 ℃ - 25 ℃), освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани антисептични условия. Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на реконституирания разтвор до 4 часа в хладилник (2 ℃ - 8 ℃) или 4 часа при стайна температура (20 ℃ - 25 ℃).
Разреден разтвор
От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа в хладилник (2 ℃ - 8 ℃) или 8 часа при стайна температура (20 ℃ - 25 ℃), освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани антисептични условия. Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване на приготвения инфузионен разтвор до 24 часа при стайна температура (20 ℃ - 25 ℃).
Този лекарствен продукт не трябва да се използва, ако условията на съхранение превишават допустимите граници.
а се съхранява в хладилник (2 ℃ – 8 ℃). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон (безцветно стъкло тип І), затворен със запушалка (гума с флуорополимерно покритие), с алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 10 mg лонкастуксимаб тезирин. Опаковка от един флакон.
Общи предпазни мерки
Zynlonta съдържа цитотоксичен компонент и трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в приложението на цитотоксични средства. Трябва да се прилагат процедурите за правилна работа с антинеопластични и цитотоксични лекарствени продукти и изхвърлянето им.
При работа с този лекарствен продукт трябва да се спазва подходяща асептична техника. Реконституираният продукт не съдържа консерванти и е предназначен само за единична доза.
Zynlonta трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции и да се разреди преди приложение в сак за интравенозна инфузия, съдържащ 5% глюкоза.
Както реконституираният разтвор, така и разреденият инфузионнен разтвор не трябва да се замразяват или да се излагат на пряка слънчева светлина.
Изчисляване на дозата
Изчислете необходимата обща доза (mg) въз основа на телесното тегло на пациента и предписаната доза (вж. точка 4.2).
-
Може да е необходим повече от един флакон, за да се достигне изчислената доза.
Реконституиране на праха за концентрат
-
Реконституирайте всеки флакон с прах за концентрат, като използвате 2,2 ml стерилна вода за инжекции и насочите струята към вътрешната страна на стената на флакона, за получаване на крайна концентрация 5 mg/ml.
-
Въртете леко флакона до пълното разтваряне на праха. Не разклащайте.
-
Проверете реконституирания разтвор за наличие на видими частици или промяна на цвета. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до светложълт. Не използвайте, ако реконституираният разтвор е с променен цвят, мътен или съдържа видими частици.
-
Изхвърлете неизползвания флакон след реконституиране, ако препоръчителното време за съхранение е превишено.
Разреждане в сак за интравенозна инфузия
-
Изтеглете необходимото количество реконституиран разтвор от флакона, като използвате стерилна спринцовка. Изхвърлете останалото във флакона неизползвано количество.
-
Добавете обема на изчислената доза Zynlonta реконституиран разтвор в 50 ml сак за интравенозна инфузия с 5% глюкоза.
-
Внимателно смесете, като обръщате бавно сака за интравенозна инфузия. Не разклащайте.
-
Не са наблюдавани несъвместимости между Zynlonta и сакове за интравенозна инфузия от следните материали, които влизат в контакт с продукта: поливинилхлорид (PVC), полиолефин (PO) и PAB (съполимер на полипропилен и полиетилен).
-
Zynlonta трябва да се прилага, като се използва специално предназначена за целта инфузионна система, снабдена със стерилен, апирогенен, вграден или добавен филтър с ниска степен на свързване с протеини (с размер на порите 0,2 или 0,22 микрометра) и катетър.
Изхвърляне
Zynlonta е предназначен само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.