Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg + 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lopinavir/Ritonavir 100 mg / 25 mg
Лопинавир/ритонавир е показан, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, за лечение на инфектирани с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) възрастни, юноши и деца на възраст над 2 години.
Изборът на лопинавир/ритонавир за лечение на HIV-1 инфектирани пациенти, лекувани вече с протеазни инхибитори, трябва да бъде базиран на изследване на индивидуалната вирусна резистентност и на историята на лечение на пациентите (вж. точки 4.4 и 5.1).
Лопинавир/ритонавир трябва да се назначава от лекари, които имат опит в лечението на инфекцията с HIV.
Таблетките лопинавир/ритонавир трябва да се гълтат цели, без да се дъвчат, чупят или разтрошават.
Дозировка
Възрастни и юноши
Стандартната препоръчителна дозировка на лопинавир/ритонавир таблетки e 400/100 mg (две 200/50 mg таблетки), два пъти дневно, приети със или без храна. При възрастни, в случаите за които се счита, че е необходимо еднократно дневно приложение за лечението на пациента, лопинавир/ритонавир таблетки може да бъде прилаган като 800/200 mg (четири 200/50 mg таблетки), със или без храна. Еднократното дневно приложение, трябва да бъде ограничено само до тези възрастни пациенти, при които са налице съвсем малък брой свързани с протезния инхибитор (PI) мутации (т.е. с по-малко от 3 PI мутации в съответствие с резултатите от клиничните проучвания, вижте точка 5.1 за пълното описание на популацията), като трябва да се има предвид и риска от по-малката степен на поддържане на вирусологично потискане (вж. точка 5.1) и по-високия риск от диария (вж. точка 4.8), в сравнение с препоръчителната стандартна схема на прилагане два пъти дневно.
Педиатрична популация (на възраст 2 годишни и повече)
Дозата на лопинавир/ритонавир таблетки (400/100 mg два пъти дневно) за възрастни може да се използва при деца с тегло 40 kg или повече или с телесна повърхност (ТП)* по-голяма от 1,4 m2. При деца с тегло под 40 kg или с ТП между 0,5 и 1,4 m2 които могат да гълтат таблетки, моля вижте указанията за дозиране в таблиците по-долу. На базата на наличните към момента данни, лопинавир/ритонавир не трябва да бъде прилаган веднъж дневно при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1).
Способността на кърмачетата и малките деца да гълтат цяла таблетка трябва да бъде преценена преди да бъде предписан лопинавир/ритонавир 100/25 mg таблетки. За кърмачета и малки деца, които не могат да поглъщат таблетки, трябва да се провери за наличието на по-подходящи лекарствени форми, съдържащи лопинавир/ритонавир.
Таблицата по-долу съдържа указания за дозиране на лопинавир/ритонавир 100/25 g таблетки въз основа на телесното тегло и ТП.
| Указания за дозиране в педиатрията без едновременно приложение с ефавиренц или невирапин* | ||
| Тегло (kg) | Телесна повърхност (m2) | Препоръчван брой таблетки от100/25 mg два пъти дневно |
| 15 до 25 | ≥ 0,5 до < 0,9 | 2 таблетки (200/50 mg) |
| > 25 до 35 | ≥ 0,9 до < 1,4 | 3 таблетки (300/75 mg) |
| > 35 | ≥ 1,4 | 4 таблетки (400/100 mg) |
*препоръките за дозиране въз основа на теглото са базирани на ограничени данни
За удобство на пациента, за постигане на препоръчителната доза може да бъдат използвани таблетките лопинавир/ритонавир 200/50 mg, самостоятелно или в комбинация с таблетките лопинавир/ритонавир 100/25 mg.
* Телесната повърхност може да бъде изчислена по следната формула: Телесна повърхност (m2) = √ (ръст (cm) x телесно тегло (kg) / 3600)
Деца на възраст под 2години
Безопасността и ефикасността при деца на възраст под 2 години все още не е установена. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировка не може да бъдат дадени.
Съпътстваща терапия: Ефавиренц или невирапин
Таблицата по-долу съдържа указания за дозиране на лопинавир/ритонавир таблетки, въз основа на ТП, когато се прилага в комбинация с ефавиренц или невирапин при деца.
| Указания за дозиране в педиатрията при едновременно приложение с ефавиренц или невирапин | |
| Телесна повърхност (m2) | Препоръчителнoто приложение на лопинавир/ритонавир (mg) е два пъти дневно*. |
| ≥ 0,5 to < 0,8 | 200/50 mg таблетки |
| ≥ 0,8 to < 1,2 | 300/75 mg таблетки |
| ≥ 1,2 to < 1,4 | 400/100 mg таблетки |
*Таблетките не трябва да се дъвчат, чупят или разтрошават.
За постигане на препоръчителната доза може да се обмисли също и използването на таблетките Лопинавир/Ритонавир Viatris 200/50 mg самостоятелно или в комбинация с таблетките Лопинавир/Ритонавир Viatris 100/25 mg.
Чернодробно увреждане
При инфектирани с HIV пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания e наблюдавано повишение на експозицията на лопинавир от приблизително 30%, но не се очаква да е от клинично значение (вж. точка 5.2). Няма данни за пациенти с тежки чернодробни увреждания. Лопинавир/ритонавир не трябва да се прилага при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир е незначителен, не се очаква повишаване на плазмените концентрации при пациенти с бъбречно увреждане. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, малко вероятно е те да бъдат отстранени в значителна степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Бременност и след родилен период
-
Не се налага коригиране на дозата лопинавир/ритонавир по време на бременност и след родилен период.
-
При бременни жени не се препоръчва прием на лопинавир/ритонавир веднъж дневно, поради липса на фармакокинетични и клинични данни.
Начин на приложение
Таблетките лопинавир/ритонавир се прилагат перорално и трябва да се приемат цели и не трябва да се дъвчат, чупят или разтрошават. Таблетките лопинавир/ритонавир може да се приемат със или без храна.
Свръхчувствителност към активните вещества или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежка чернодробна недостатъчност.
Таблетките Лопинавир/Ритонавир Viatris съдържат лопинавир и ритонавир, както единият, така и другият от които са инхибитори на CYP3А изоформата на Р450. Лопинавир/ритонавир не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, чиито клирънс е зависим в голяма степен от CYP3A и за които повишените стойности в плазмата са свързани със сериозни и/или животозастрашаващи състояния. Тези лекарствени продукти включват:
| Клас налекарствения продукт | Лекарственипродукти в класа | Обосновка |
| Повишени стойности на съпътстващи лекарствени продукти | ||
| Алфа1-Адренорецепторниантагонисти | Алфузозин | Повишени концентрации на алфузозин, вплазмата, което може да доведе до тежкахипотония. Едновременното приложение с алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.5). |
| Антиангинозни | Ранолазин | Повишени плазмени концентрации наранолазин, което може да повиши риска отсериозни и/или животозастрашаващи реакции (вж. точка 4.5). |
| Антиаритмици | Амиодарон,дронедарон | Повишени концентрации на амиодарон идронедарон в плазмата. Следователно рискътот аритмии или други сериозни нежелани реакции се повишава (вж. точка 4.5). |
| Антибиотици | Фузидинова киселина | Повишени концентрации на фузидова киселина в плазмата. Едновременното приложение с фузидова киселина е противопоказано при дерматологичниинфекции. (вж. точка 4.5). |
| Противоракови | Нератиниб | Повишени плазмени концентрации на нератиниб, което може да повиши риска от сериозни и/или животозастрашаващи реакции(вж. точка 4.5). |
| Венетоклакс | Повишени плазмени концентрации навенетоклакс. Повишен риск от синдром натуморен разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж. точка 4.5). | |
| Антиподагрозни | Колхицин | Повишени концентрации на колхицин вплазмата. Риск от сериозни и/или животозастрашаващи реакции при пациенти сбъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.4 и 4.5). |
| Антихистамини | Астемизол,терфенадин | Повишени концентрации на астемизол итерфенадин в плазмата. Следователно, рискътот сериозни аритмии от тези лекарства се увеличава (вж. точка 4.5). |
| Антипсихотици/ Невролептици | Луразидон | Повишени плазмени концентрации на луразидон, което може да повиши риска отсериозни и/или животозастрашаващи реакции (вж. точка 4.5). |
| Пимозид | Повишени концентрации на пимозид в плазмата. Следователно, рискът от сериозни хематологични отклонения или другисериозни нежелани реакции от това лекарство се увеличава (вж. точка 4.5). | |
| Кветиапин | Повишени концентрации на кветиапин вплазмата, което може да доведе до кома.Едновременното приложение с кветиапин е противопоказано (вж. точка 4.5). | |
| Клас налекарствения продукт | Лекарственипродукти в класа | Обосновка |
| Ерго алкалоиди | Дихидроерготамин,ергоновин, ерготамин, метилергоновин | Повишени концентрации на ерго дериватитевплазмата води до остра ерго токсичност, включваща вазоспазъм и исхемия (вж. точка 4.5). |
| Продуктистимулиращи перисталтиката | Цизаприд | Повишени концентрации нацизаприд вплазмата. Следователно, рискът от сериозниаритмии от това лекарство се повишава (вж. точка 4.5). |
| Директно действащиантивирусни средствасрещу вируса на хепатит С | Елбасвир/гразопревир | Повишен риск от повишаване на аланинаминотрансферазата (ALT) (вж. точка 4.5). |
| Липидомодифициращи средства | ||
| HMG Co-Aредуктазни инхибитори | Ловастатин,симвастатин | Повишени концентрации на ловастатин исимвастатин в плазмата. Следователно рискът от миопатия, включително рабдомиолиза сеувеличава (вж. точка 4.5). |
| Инхибитор намикрозомния триглицерид трансфериращпротеин (MTTP) | Ломитапид | Повишени плазмени концетрации наломитапид (вж. точка 4.5). |
| Фосфодиестеразниинхибитори (PDE5) | Аванафил | Повишени концентрации на аванафил вплазмата (вж. точки 4.4 и 4.5) |
| Силденафил | Когато се прилага за лечение само напулмонарна артериална хипертония (ПАХ) е противопоказан. Повишени концентрации на силденафил в плазмата. Следователно, рискът от свързани със силденафил нежелани събития (което включва хипотония и синкоп) се увеличава. Вижте точка 4.4 и точка 4.5 за едновременно приложение на силденафилпри пациенти с еректилна дисфункция. | |
| Варденафил | Повишени концентрации на варденафил вплазмата (вж. точки 4.4 и 4.5). | |
| Седативи/хипнотици | Перорално мидазолам,триазолам | Повишени концентрации на пероралноприложени мидазолам и триазолам в плазмата. Следователно, рискът от прекомерна седация и респираторна депресия от тези продукти се увеличава. За повишено внимание при парентерално приложение намидазолам вижте точка 4.5. |
| Намалени стойности на лекарствения продукт лопинавир/ритонавир | ||
| Растителни продукти | Жълт кантарион | Билкови продукти, съдържащи жълткантарион (Hypericum perforatum) поради риск от намалени концентрации в плазмата инамалени клинични ефекти на лопинавир и ритонавир (вж. точка 4.5). |
Пациенти със съпътстващи заболявания
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на лопинавир/ритонавир при пациенти със съпътстващи тежки чернодробни нарушения не е установена. Лопинавир/ритонавир е противопоказан при пациенти с тежки чернодробни увреждания (вж. точка 4.3). Пациенти с хроничен хепатит В или С, лекувани с комбинирано антиретровирусно лечение са с повишен риск от тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, отнесете се към съответната кратка характеристика на тези лекарствени продукти.
По време на комбинираното антиретровирусно лечение, пациентите с предшестващо нарушение на чернодробната функция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на отклонения в чернодробните функционални показатели и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. При такива пациенти, ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се има предвид прекъсване или преустановяване на лечението.
Повишени стойности на трансаминази със или без повишени стойности на билирубин са били съобщавани при HIV-1 моно-инфектирани и при индивиди, третирани с цел постекспозиционна профилактика до 7 дни след започване на лечението с лопинавир/ритонавир заедно с други антиретровирусни средства. В някои случаи нарушението на чернодробната функция е било сериозно.
Преди започване на лечението с лопинавир/ритонавир трябва да бъдат проведени съответните лабораторни тестове, а по време на лечението трябва да се провежда стриктно проследяване.
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречният клирънс на лопинавир и ритонавир e незначителен, не се очакват повишени концентрации в плазмата при пациенти с бъбречно увреждане. Поради високата степен на свързване на лопинавир и ритонавир с плазмените протеини, е малко вероятно те да бъдат отстранени в значителна степен чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Хемофилия
Има съобщения за повишен риск от кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е бил прилаган допълнително фактор VIII. В повече от половината от съобщаваните случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължено или въведено отново, ако преди това е било прекъснато. Възможна е причино-следствена връзка, въпреки че механизмът на действие не е изяснен. Поради това, пациентите с хемофилия трябва да бъдат предупредени за възможността от увеличено кървене.
Панкреатит
Има съобщения за случаи на панкреатит при пациенти, приемащи лопинавир/ритонавир, включително тези, които развиват хипертриглицеридемия. В повечето от тези случаи пациентите са имали анамнеза за панкреатит и/или съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, свързвани с панкреатит. Значителното повишение в стойностите на триглицеридите е рисков фактор за развитие на панкреатит. Пациентите в напреднала фаза на НІV/СПИН може да са изложени на риск от повишени стойности на триглицеридите и панкреатит.
Трябва да се има предвид панкреатит, ако са налице клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните показатели (като повишени стойности на липаза или амилаза в серума), предполагащи панкреатит. Пациентите с подобни признаци или симптоми трябва да се оценяват, а лечението с лопинавир/ритонавир да бъде преустановено, ако се постави диагноза панкреатит (вж. точка 4.8).
Синдром на имунно реактивиране
По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни, опортюнистични патогени и да доведе до сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Такива реакции типично са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започването на КАРТ. Подходящи примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или локализирани микобактериални инфекции, и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci. Всички възпалителни симтоми трябва да бъдат оценявани и, когато е необходимо, да бъде започнато лечение.
При прояви на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят лекарски съвет, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Удължаване на PR интервала
Доказано е, че комбинацията лопинавир/ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервалa при някои здрави възрастни индивиди. Сред пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, рядко се съобщава за атриовентрикуларен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и предшестващи абнормени изменения в проводната система или при пациенти, приемащи лекарства, за които е известно, че удължават PR-интервала (като верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен може да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта да се прави справка с установените ръководства за лечение на HIV. Нарушения в липидите трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Лопинавир/Ритонавир Viatris таблетки съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на Р450. Има вероятност лопинавир/ритонавир да предизвиква повишение на концентрациите на лекарствени продукти в плазмата, които се метаболизират главно от CYP3A. Тези повишени концентрации на едновременно прилагани лекарствени
продукти в плазмата може да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и нежеланите им реакции (вж. точки 4.3 и 4.5).
Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, може да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с лопинавир/ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта, съдържащ бедаквилин).
Едновременното приложение на деламанид със силен инхибитор на CYP3A (като лопинавир/ ритонавир) може да повиши експозицията на метаболит на деламанид, който е свързан с удължаване на QTc. Поради това, ако едновременното приложение на деламанид с лопинавир/ ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с Кратката характеристика на продукта, съдържащ деламанид).
Животозастрашаващи и летални лекарствени взаимодействия са съобщени при пациенти, лекувани с колхицин и мощни инхибитори на CYP3A като ритонавир. Едновременното приложение с колхицин е противопоказано, при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.5)
Комбиниране на лопинавир/ритонавир с:
-
тадалафил, показан за лечение на пулмонална артериална хипертония не се препоръчва (вж. точка 4.5);
-
риоцигуат не се препоръчва (вж. точка 4.5);
-
фузидинова киселина при костно-ставни инфекции не се препоръчва (вж. точка
4.5);
-
салметерол не се препоръчва (вж. точка 4.5);
-
ривароксабан не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Не се препоръчва комбинирането на лопинавир/ритонавир с аторвастатин. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то той трябва да се прилага във възможно най-ниска доза, при внимателно проследяване на безопасността. Необходимо е също внимание и трябва да се обсъди намаление на дозите на лопинавир/ритонавир ако се употребява едновременно с розувастатин. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори, се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).
PDE5 инхибитори
Необходимо е особено внимание при изписване на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция при пациенти получаващи лопинавир/ритонавир. Едновременното приложение на лопинавир/ритонавир с тези лекарствени продукти предполага съществено увеличаване на техните концетрации и може да доведе до свързани странични реакции като хипотония, синкоп, зрителни нарушения и продължителна ерекция (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на аванафил или варденафил и лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Едновременното приложение на силденафил изписан за лечение на белодробна артериална хипертония с лопинавир/ритонавир е противопоказано (вж точка 4.3).
Необходимо е особено внимание при предписване на лопинавир/ритонавир и лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират удължаване на QT интервала, като: хлорфенирамин, хинидин, еритромицин, кларитромицин. Действително, лопинавир/ритонавир може да увеличи концентрациите на едновременно прилаганите лекарствени продукти и това може да доведе до усилване на техните нежелани реакции върху сърц ето. Сърдечни събития при употреба на лопинавир/ритонавир са съобщавани в предклинични проучвания;
следователно, потенциалните сърдечни ефекти на лопинавир/ритонавир засега не може да бъдат изключени (вж. точки 4.8 и 5.3).
Едновременното приложение на лопинавир/ритонавир с рифампицин не се препоръчва. Рифампицин в комбинация с лопинавир/ритонавир предизвиква силно понижение на концентрацията на лопинавир, което от своя страна може значително да намали терапевтичния ефект на лопинавир. Адекватна експозиция на лопинавир/ритонавир може да се постигне, когато се използва по-висока доза лопинавир/ритонавир, но това е свързано с по-висок риск от чернодробна и стомашно-чревна токсичност. Следователно, такова едновременно приложение трябва да се избягва, освен ако не се прецени като строго необходимо (вж. точка 4.5).
Едновременното приложение на на лопинавир/ритонавир и флутиказон или други кортикостероиди, които се метаболизират от CYP3A4, такива като буденозид и триамцинолон не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включващи синдром на Cushing и адренална супресия (вж. точка 4.5).
Други
Лопинавир/ритонавир не лекува дефинитивно HIV инфекцията или СПИН. Пациентите, приемащи лопинавир/ритонавир, може все още да развият инфекции или други заболявания, свързани с HIV и СПИН.
Лопинавир/Ритонавир Viatris съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лопинавир/Ритонавир Viatris таблетки съдържа лопинавир и ритонавир, които са инхибитори на CYP3A изоформата на P450 in vitro. Едновременното приложение на лопинавир/ритонавир и лекарствени продукти, които се метаболизират основно от CYP3A може да доведе до повишени концентрации на другия лекарствен продукт в плазмата, което може да усили или удължи неговите терапевтични и нежелани реакции. Лопинавир/ритон авир не инхибира CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 при клинично приложимите концентрации (вж. точка 4.3).
Доказано е, че in vivo лопинавир/ритонавир индуцира собствения си метаболизъм и увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, метаболизирани от ензимната система цитохром Р450 (включително CYP2C9 и CYP2C19) и чрез глюкоруниране. Това може да доведе до понижени концентрациите в плазмата и възможно намаляване на ефикасността на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Лекарствените продукти, които са противопоказани, особено поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития, са изброени в точка 4.3.
Всички проучвания за взаимодействия, освен когато не е посочено друго, са проведени с използване на лопинавир/ритонавир капсули, които дават приблизително 20% по-ниска експозиция на лопинавир, в сравнение с таблетките 200/50 mg .
В таблицата по-долу са представени известните и теоретични взаимодействия с избрани антиретровирусни и не-антиретровирусни лекарствени продукти. Този списък не е предвиден да бъде пълен или изчерпателен. Необходимо е да се правят справки с отделните КХП.
Таблица на взаимодействията
Взаимодействията между лопинавир/ритонавир и едновременно прилаганите лекарствени продукти са представени в таблицата по-долу (повишението е означено с “↑”, понижението с “↓”, липсата на промяна с “↔”, веднъж дневно с “ВД”, два пъти дневно с “ДПД” и три пъти дневно с "TПД").
Ако не е посочено друго, представените по-долу проучвания са проведени с препоръчителната доза лопинавир/ритонавир (т.е. 400/100 mg два пъти дневно).
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Антиретровирусни средства | ||
| Нуклеозидни/Нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs) | ||
| Ламивудин | Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране надозата. |
| Абакавир, Зидовудин | Абакавир, Зидовудин:Концентрациите може да бъдат понижени поради повишенотоглюкоруниране от лопинавир/ритонавир | Клиничната значимост напонижението на концентрациите на абакавир и зидовудин не е известна. |
| Тенофовир дизопроксил фумарат, 300 mg ВД(еквивалентни на 245 mgтенофовир дизопроксил) | Тенофовир: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата.По-високите концентрации на тенофовир може да потенцират свързаните с тенофовир нежелани събития, включителнобъбречни нарушения. |
| Не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs) | ||
| Eфавиренц, 600 mg ВД | Лопинавир: AUC: ↓ 20%Cmax: ↓ 13%Cmin: ↓ 42% | Вижте точка 4.2 относно препоръките за дозиране на Лопинавир/Ритонавир Viatris или обмислете алтернативна терапия. Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага веднъж дневно в комбинация с ефавиренц. |
| Невирапин, 200 mg ДПД | Лопинавир: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 19%Cmin: ↓ 51% | Вижте точка 4.2 относно препоръките за дозиране на Лопинавир/Ритонавир Viatris или обмислете алтернативна терапия. Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага веднъждневно в комбинация с невирапин. |
| Eтравирин(Лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 mg ДПД) | Eтравирин :AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 45%Cmax: ↓ 30%Лопинавир :AUC: ↔C¬min: ↓ 20%Cmax: ↔ | Не е необходимо адаптиране надозата. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Рилпивирин(Лопинавир/ритонавир капсули 400/100 mg ДПД) | Рилпивирин:AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%Лопинавир:AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔(потискане на ензимите CYP3A) | Едновременно приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris с рилпивирин води до повишаване на концентрацията на рилпивирин в плазмата, но не се налага адаптиране на дозата. |
| HIV CCR5 – антагонисти | ||
| Маравирок | Маравирок:AUC: ↑ 295%Cmax: ↑ 97%Поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | При едновременно приложение сЛопинавир/Ритонавир Viatris 400/100 mg два пъти дневно, дозата на маравирок трябва да се намали до 150 mg два пътидневно. |
| Интегразен инхибитор | ||
| Ралтегравир | Ралтегравир:AUC: ↔Cmax: ↔ C12: ↓ 30%Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране надозата. |
| Едновременно приложение с други HIV протеазни инхибитори (PIs)Съгласно съвременните насоки за лечение, двойната терапия с протеазни инхибитори не сепрепоръчва като цяло. | ||
| Фозампренавир/ритонавир(700/100 mg ДПД)(Лопинавир/ритонавир400/100 mg ДПД) илиФозампренавир (1 400 mgДПД)(Лопинавир/ритонавир533/133 mg ДПД) | Фозампренавир:Концентрациите на ампренавир са значително понижени. | Едновременното приложение на високи дози фозампренавир (1 400 mg ДПД) и лопинавир/ ритонавир (533/133 mg ДПД) при лекувани с протеазни инхибитори пациенти води до по-висока честота на стомашно-чревните нежелани събития и повишаване на триглицеридите при комбинирания режим на лечение, без повишаване на вирусологичната ефикасност, в сравнение със стандартните дози фозампренавир /ритонавир.Едновременното приложение на тези лекарствени продукти не се препоръчва.Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага веднъж дневно в комбинация сампренавир. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Типранавир/ритонавир(500/100 mg ДПД) | Лопинавир:AUC: ↓ 55%Cmin: ↓ 70%Cmax: ↓ 47% | Едновременното приложение натези лекарствени продукти не се препоръчва. |
| Антиацидни продукти | ||
| Омепразол (40 mg ВД) | Омепразол: ↔Лопинавир: ↔ | Не е необходимо адаптиране надозата. |
| Ранитидин (150 mgеднократна доза) | Ранитидин: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. |
| Алфа1 адренорецепторни антагонисти | ||
| Алфузозин | Алфузозин:Очаква се концентрациите на алфузозин да се увеличат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир | Едновременното приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и алфузозин е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като алфузозин-свързаната токсичност, включителнохипотонията може да се увеличи. |
| Аналгетици | ||
| Фентанил | Фентанил:Повишен риск от нежелани реакции (респираторна депресия, седация) дължащи се на висока концентрация в плазмата, поради инхибиране на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир | Препоръчва се внимателнопроследяване на нежеланите реакции (особено респираторна депресия, а така също и седация), когато фентанил се прилага едновременно сЛопинавир/Ритонавир Viatris. |
| Антистенокардни | ||
| Ранолазин | Поради инхибиране на CYP3A от страна на лопинавир/ритонавир, се очаква концентрациите на ранолазинда се повишат. | Едновременното приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и ранолазин е противопоказано(вж. точка 4.3). |
| Антиаритмици | ||
| Амиодарон,Дронедарон | Амиодарон, Дронедарон:Концентрациите може да бъдат повишени, поради инхибирането на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир. | Едновременното приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и амиодарон или дронедарон е противопоказано (вж. точка 4.3), тъй като съществува повишен риск от аритмии и другисериозни реакции. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Дигоксин | Дигоксин:Концентрациите в плазмата може да бъдат повишени, поради инхибирането на P-гликопротеин от лопинавир/ритонавир. Повишените стойности на дигоксин може да намалеят с времето, поради индуциране на Pgp. | Препоръчва се повишеновнимание и терапевтично лекарствено проследяване на концентрациите на дигоксин, когато това е възможно, при едновременно приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и дигоксин. Необходимо е особено внимание при предписване на Лопинавир/Ритонавир Viatris при пациенти на лечение с дигоксин, тъй като силният инхибиращ ефект на ритонавир върху Pgp се очаква да доведе до значително повишение на стойностите на дигоксин. Започването на лечение с дигоксин при пациенти, вече приемащи Лопинавир/Ритонавир Viatris, обикновено води до по-ниско от очакваното повишение наконцентрациите на дигоксин. |
| Бепридил, системенЛидокаин и Хинидин | Бепридил, системен Лидокаин иХинидин:Концентрациите може да се увеличат при едновремнноприложение с лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се повишеновнимание и проследяване на терапевтичните концентрации на лекарствата, когато това евъзможно. |
| Aнтибиотици | ||
| Кларитромицин | Кларитромицин:Очаква се умерено повишение на AUC на кларитромицин, поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | При пациенти с увреждане на бъбречната функция (CrCL < 30 ml/min) трябва да се обмисли понижаване на дозата на кларитромицин (вж. точка 4.4). Необходимо е внимание при приложение на кларитромицин с Лопинавир/Ритонавир Viatris при пациенти с нарушение на чернодробната или бъбречнафункция. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Противоракови средства и киназни инхибитори | ||
| Абемациклиб | Серумните концентрации може да сеповишат поради инхибиране наCYP3A от ритонавир. | Едновременното приложение наабемациклиб и лопивавир/ритонавир трябва да се избягва. Ако се прецени, че това приложение е неизбежно, вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ абемациклиб относно препоръки за корекция на дозата.Наблюдавайте за нежеланилекарствени реакции, свързани с абемациклиб. |
| Апалутамид | Апалутамид е умерен до силен индуктор на CYP3A4 и това може да доведе до понижена експозиция на лопинавир/ритонавир.Серумните концентрации на апалутамид може да бъдат повишени поради инхибирането на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Понижената експозиция на лопинавир/ритонавир може да доведе до потенциална загуба на вирусологичен отговор.В допълнение, едновременното приложение на апалутамид и лопинавир/ритонавир може да доведе до сериозни нежелани събития, включително гърч поради по-високите нива на апалутамид.Съпътстващото приложение налопинавир/ритонавир с апалутамид не е препоръчително. |
| Афатиниб(Ритонавир 200 mg два пъти дневно) | Афатиниб:AUC: ↑Cmax: ↑Степента на увеличение на AUC и Cmax зависи от времето на приложение на ритонавир.Концентрациите в серума може да се повишат поради инхибиране на BCRP (BCRP/ABCG2) и P-gp отлопинавир/ ритонавир. | Необходимо е повишено внимание при приложение на афатиниб с Лопинавир/ Ритонавир Viatris. Вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ афатиниб относно препоръките за корекция на дозата. Наблюдавайте за нежелани реакции, свързани с афатиниб. |
| Церитиниб | Концентрациите в серума може дасе повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от лопинавир/ритонавир. | Необходимо е повишеновнимание при приложение на церитиниб с Лопинавир/ Ритонавир Viatris. Вижте Кратката характеристика на продукта, съдържащ церитиниб относно препоръките за корекция на дозата. Наблюдавайте занежелани реакции, свързани с церитиниб |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Повечето от инхибиторитена тирозин киназа, като дасатиниб и нилотиниб, винкристин, винбластин | Повечето от инхибиторите натирозин киназа, като дасатиниб и нилотиниб, а също и винкристин и винбластин: Риск от повишаване на нежеланите събития, дължащ се на по-високи концентрации в серума,поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се внимателнопроследяване на поносимостта към тези противотуморни продукти. |
| Енкорафениб | Серумните концентрации може дабъдат повишени поради инхибирането на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Едновременното приложение наенкорафениб с лопинавир/ритонавир може да повиши експозицията на енкорафениб, което може да повиши риска от токсичност, включително риска от сериозни нежелани събития като например удължаване на QT интервала.Едновременното приложение на енкорафениб и лопинавир/ритонавир трябва да се избягва.Ако се счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използва лопинавир/ритонавир, пациентите трябва да се проследяват по отношение набезопасността. |
| Фостаматиниб | Повишение на експозицията наметаболита на фостаматиниб R406 | Едновременно приложение нафостаматиниб и Лопинавир/ Ритонавир Viatris може да повиши експозицията на метаболита на фостаматиниб R406, водещо до свързани с дозата нежелани събития, като например хепатотоксичност, неутропения, хипертония, диария. Вижте КХП на фостаматиниб за препоръки относно намаляване на дозатапри поява на такива събития. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Ибрутиниб | Серумните концентрации може да сеповишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Едновременно приложение наибрутиниб и Лопинавир/ Ритонавир Viatris може да увеличи експозицията на ибрутиниб, което да повиши риска от токсичност, включително риска от синдром на туморния разпад. Трябва да се избягва едновременно приложение на ибрутиниб и Лопинавир/ Ритонавир Viatris. Ако се счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използва Лопинавир/ Ритонавир Viatris, намалете дозата на ибрутиниб до 140 mg ивнимателно наблюдавайте пациента за токсичност. |
| Нератиниб | Серумните концентрации може да сеповишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. | Съпътстващата употреба нанератиниб с лопинавир/ритонавир е противопоказано поради сериозни и/или животозастрашаващи потенциални реакции, включително хепатотоксичност(вж. точка 4.3). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Венетоклакс | Поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир. | Серумните концентрациите можеда се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир, което води до повишен риск от синдром на туморния разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж.точка 4.3 и направете справка с Кратката характеристика на продукта, съдържащ венетоклакс).При пациенти, които са завършили фазата на титриране и са на постоянна дневна доза венетоклакс, намалете дозата венетоклакс до поне 75%, когато се използва със силни инхибитори на CYP3A (направете справка с Кратката характеристика на продукта, съдържащ венетоклакс относно указанията за дозиране).Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци на токсичността,свързани с венетоклакс. |
| Антикоагуланти | ||
| Варфарин | Варфарин:Концентрациите може да бъдат променени при едновременно приложение с лопинавир/ритонавир, поради индуциране на CYP2C9. | Препоръчва се проследяване наINR (international normalised ratio). |
| Ривароксабан(Ритонавир 600 mg два пъти дневно) | РивароксабанAUC: ↑ 153%Cmax: ↑ 55%Поради инхибиране на CYP3A и P-gp от лопинавир/ритонавир. | Едновременното приложение наривароксабан и Лопинавир/Ритонавир Viatris може да увеличи експозицията на ривароксабан, което може да увеличи риска от кървене.Употребата на ривароксабан не се препоръчва при пациенти, получаващи съпътстващо лечение с Лопинавир/РитонавирViatris (вж. точка 4.4). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Дабигатран етексилат,Едоксабан | Дабигатран етексилат,Едоксабан:Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на P-gp от лопинавир/ритонавир. | Трябва да се обмисли клиничнопроследяване и/или намаляване на дозата на директно действащите перорални антикоагуланти (direct oral anticoagulants, DOAC), когато DOAC, който се транспортира от P-gp, но не се метаболизира чрез CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, се прилагаедновременно с Лопинавир/Ритонавир Viatris. |
| Антиконвулсанти | ||
| Фенитоин | Фенитоин:Стационарните концентрации са умерено понижени, поради индуциране на CYP2C9 и CYP2C19 от лопинавир/ритонавир.Лопинавир:Концентрациите са понижени, поради индуциране на CYP3A от фенитоин. | Необходимо е повишено внимание при прилагане на фенитоин с Лопинавир/Ритонавир Viatris. Стойностите на фенитоин трябва да бъдат проследявани при едновременно приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris.При едновременно приложение с фенитоин може да се обмисли повишаване на дозата на Лопинавир/Ритонавир Viatris.Адаптирането на дозата не е проучено в клиничната практика. Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага веднъждневно в комбинация с фенитоин. |
| Карбамазепин и Фенобарбитал | Карбамазепин:Концентрациите в серума може да бъдат повишени, поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир.Лопинавир:Концентрациите може да бъдат понижени, поради индуциране на CYP3A от карбамазепин и фенобарбитал. | Необходимо е повишено внимание при приложение на карбамазепин или фенобарбитал с Лопинавир/Ритонавир Viatris. Стойностите на карбамазепин и фенобарбитал трябва да бъдат проследявани при едновременно приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris.При едновременно приложение с карбамазепин или фенобарбитал може да се обмисли повишаване на дозата на Лопинавир/Ритонавир Viatris.Адаптирането на дозата не е проучено в клиничната практика. Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага веднъж дневно в комбинация скарбамазепин и фенобарбитал. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Ламотрижин и Валпроат | Ламотрижин:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 46%Cmin: ↓ 56%Поради индукция на глюкуронирането на ламотрижин Валпроат: ↓ | Пациентите трябва да бъдатвнимателно наблюдавани за намаляване на VPA ефекта, когато Лопинавир/Ритонавир Viatris и валпроева киселина или валпроат се прилагат едновременно.При пациенти започващи или сприращи Лопинавир/Ритонавир Viatris и в момента приемащи подържаща доза ламотрижин: може да се наложи дозата ламотрижин да бъде увеличена, ако се добави Лопинавир/Ритонавир Viatris или да се намали, ако се преустанови Лопинавир/Ритонавир Viatris; следователно трябва да се проведе мониторинг на концентрациите на ламотрижин в плазмата, особено преди и по време на 2 седмици след започване или спиране на Лопинавир/Ритонавир Viatris, за да се види дали е необходимо адаптиране на дозата на ламотрижин.При пациенти, в момента приемащи Лопинавир/Ритонавир Viatris и започващи ламотрижин: може да не е необходимо адаптиране на дозата към прeпоръчителното увеличаванена дозата ламотрижин. |
| Антидепресанти и анксиолитици | ||
| Тразодон еднократна доза(Ритонавир, 200 mg ДПД) | Тразодон:AUC: ↑ 2,4-пътиСлед едновременно приложение на тразодон и ритонавир са наблюдавани нежелани събития на гадене, замаяност, хипотония и синкоп. | Не е известно дали комбинациятаЛопинавир/Ритонавир Viatris води до подобно повишение в експозицията на тразодон.Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание и преценка на възможността за приемане на по-ниска дозатразодон. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Противогъбични средства | ||
| Кетоконазол иИтраконазол | Кетоконазол, Итраконазол:Концентрациите в серума може да бъдат повишени, поради инхибиранена CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Не се препоръчват високи дозикетоконазол и итраконазол(> 200 mg/дневно). |
| Вориконазол | Вориконазол:Концентрациите може да бъдат понижени. | Едновременното приложение навориконазол и ниска доза ритонавир (100 mg ДПД), както съдържащата се в Лопинавир/Ритонавир Viatris таблети, трябва да бъде избягвано, освен в случаите когато оценката на съотношението полза/рископравдава употребата на вориконазол. |
| Продукти срещу подагра | ||
| Колхицин единична доза(Ритонавир 200 mg два пъти дневно) | Колхицин:AUC: ↑ 3-пътиCmax: ↑ 1.8-пътиПоради инхибиране на P-gp и/или CYP3A4 от ритонавир | Едновременно приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и колхицин при пациенти с бъбречни и/или чернодробни нарушения е противопоказано поради възможността за увеличение на колхицин-свързани сериозни и/или животозастрашаващи реакции, като невромускулна токсичност (включително рабдомиолиза) (вж. точки 4.3 и 4.4) Препоръчва се намаляване на дозата на колхицин или прекъсване на лечението с колхицин при пациенти с нормална бъбречна или чернодробна функция, ако се налага лечение с Лопинавир/Ритонавир Viatris.Направете справка с Краткатахарактеристика на продукта, съдържащ колхицин. |
| Антихистамини | ||
| АстемизолТерфенадин | Серумните концентрациите може дасе повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и астемизол и терфенадин е противопоказано, тъй като може да повиши риска от сериозниаритмии от тези средства (вж. точка 4.3). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Антиинфекциозни продукти | ||
| Фузидова киселина | Фузидова киселина:Концентрациите може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонави | Едновременното приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и фузидова киселина е противопоказано при дерматологични показания поради повишен риск от нежелани събития свързани с фузидовата киселина, особено рабдомиолиза (вж. точка 4.3).Когато се прилага прикостно-ставни инфекции, където едновременното приложение не може да бъде избегнато, е препоръчителен строг мониторинг за мускулнинежелани събития (вж. точка 4.4) |
| Антимикобактериални средства | ||
| Бедаквилин(единична доза)(Лопинавир/ритонавир400/100 mg ДПД,многократна доза) | Бедаквилин:AUC: ↑ 22%Cmax: ↔По-изразен ефект върху плазмената експозиция на бедаквилин може да се наблюдава при продължително едновременно приложение с лопинавир/ритонавир.Инхибиране на CYP3A4, вероятно дължащо се на лопинавир/ритонавир. | Поради риск от нежеланисъбития, свързани с бедаквилин, комбинирането на бедаквилин с Лопинавир/Ритонавир Viatris трябва да се избягва. Ако ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с Лопинавир/Ритонавир Viatris трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва сепо-често мониториране наелектрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.4 и направете справка с Краткатахарактеристика на продукта, съдържащ бедаквилин). |
| Деламанид (100 mg ДПД.)(Лопинавир/ритонавир400/100 mg ДПД) | Деламанид:AUC: ↑ 22%DM-6705 (ективен метаболит на деламанид):AUC: ↑ 30%По-изразен ефект върху експозицията на DM-6705 може да се наблюдава при продължително едновременно приложение с лопинавир/ритонавир. | Поради риска от удължаване на QTc, свързано с DM-6705, ако едновременното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris се счита за необходимо, препоръчва се много често мониториране на ЕКГ през целия период на лечение с деламанид (вж. точка4.4 и направете справка с КХП на деламанид). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Рифабутин, 150 mg ВД | Рифабутин (изходно лекарство иактивен 25-O-дезацетилов метаболит):AUC: ↑ 5,7-пътиCmax: ↑ 3,5-пъти | Когато се приема сЛопинавир/Ритонавир Viatris, препоръчителната доза от рифабутин е 150 mg три пъти седмично, на определени дни (напримерПонеделник-Сряда-Петък). Препоръчва се внимателно проследяване за свързани с рифабутин нежелани реакции, в това число неутропении и увеити, дължащи се на увеличената експозиция спрямо рифабутин. При пациенти, при които дозата 150 mg три пъти седмично не се понася, се препоръчва намаляване на дозата рифабутин – 150 mg два пъти седмично, в определени дни.Трябва да се има предвид, че два пъти седмично доза от 150 mg рифабутин може би няма да осигури оптималната експозиция от рифабутин, което води до риск от проява на резистентност към рифамицин и до неуспех от лечението.Не се налагаадаптиране на дозата за Лопинавир/Ритонавир Viatris. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Рифампицин | Лопинавир:Може да се наблюдава значително понижение на концентрациите на лопинавир, поради индуциране на CYP3A от рифампицин. | Не се препоръчваедновременното прилжение на Лопинавир/Ритонавир Viatris с рифампицин, тъй като понижението на концентрациите на лопинавир може на свой ред да доведе до значително понижение на терапевтичния ефект на лопинавир. Коригиране на дозата на Лопинавир/Ритонавир Viatris 400 mg/400 mg (т.е.Лопинавир/Ритонавир Viatris 400/100 mg + ритонавир 300 mg) два пъти дневно позволява компенсиране на индуциращия ефект на рифампицина върху CYP 3A4. Подобно адаптиране на дозата, обаче, може да бъде свързано с повишаване на ALT/AST и увеличаване на стомошно-чревните нарушения. Ето защо, подобно едновременно приложение трябва да се избягва, освен ако не се прецени за абсолютно необходимо. Ако такова едновременно приложение се прецени като неизбежно, то тогава заедно с рифампицин може да се прилагат повишени дози на Лопинавир/Ритонавир Viatris 400 mg/400 mg, два пъти дневно при внимателно проследяване на безопасността и терапевтичния ефект. Дозата на Лопинавир/Ритонавир Viatris трябва да се титрира с повишаване на дозата едва следзапочване на лечението с рифампицин (вж. точка 4.4). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Антипсихотици | ||
| Луразидон | Поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир, се очаква концентрациите на луразидон да сеповишат. | Съпътстващото приложение слуразидон е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Пимозид | Поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир, се очаква концентрациите на пимозид да се повишат. | Съпътстващото приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и пимозид е противопоказано, тъй като може да се повиши рискът от сериозни хематологични отклонения или други сериозни нежелани реакции от страна натова средство (вж. точка 4.3). |
| Кветиапин | Поради инхибиране на CYP3A отлопинавир/ритонавир, се очаква концентрациите на кветиапин да се повишат. | Съпътстващото приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и кветиапин е противопоказaно, тъй като кветиапин-свързанататоксичност може да се увеличи. |
| Бензодиазепини | ||
| Mидазолам | Перорален мидазолам: AUC: ↑ 13-пъти Парентерален мидазолам: AUC: ↑ 4-пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Лопинавир/Ритонавир Viatris не трябва да се прилага едновременно с перорален мидазолам (вж. точка 4.3), а едновременното приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris с парентерален мидазолам, трябва да става с повишено внимание. Ако Лопинавир/Ритонавир Viatris се прилага едновременно с парентерален мидазолам, то това трябва да става в интензивно отделение или подобен сектор, където е осигурено постоянно клинично проследяване и подходяща медицинска намеса в случай на респираторна депресия и/или удължена седация. Трябва да се има предвид коригиране на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от една дозамидазолам. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Бета2-адренорецепторни агонисти (дълго действащи) | ||
| Салметерол | Салметерол:Очаква се концентрациите да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Комбинацията може да доведе доповишен риск от кардиоваскуларни нежелани събития свързани със салметерол, включително удължаване на QT интервала, палпитации и синусова тахикардия. Следователно не се препоръчва едновременното приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и салметерол ( вж. точка 4.4). |
| Блокери на калциевите канали | ||
| Фелодипин, Нифедипини Никардипин | Фелодипин, Нифедипин иНикардипин:Концентрациите може да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се клиничнопроследяване на терапевтичните и нежелани ефекти при едновременното приложение на тези лекарства сЛопинавир/Ритонавир Viatris. |
| Кортикостероиди | ||
| Дексаметазон | Лопинавир:Концентрациите може да бъдат понижени поради индуциране на CYP3A от дексаметазон. | Препоръчва се клиничнопроследяване на антивирусната ефекасност при едновременнотоприложение на тези лекарства с Лопинавир/Ритонавир Viatris. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Инхалаторно,инжекционно или интраназално приложен флутиказон пропионат, будезонид, триамцинолон | Флутиказон пропионат, 50 µgинтраназално, 4 пъти дневно: Плазмени концентрации ↑ Кортизолови нива ↓ 86% | По-изразени ефекти може да сеочакват, когато флутиказон проприонат се инхалира.Системни кортикостероидниефекти, включително синдром на Cushing и адренална супресия са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторно или интраназално прилаган флутиказон проприонат; това може също да се прояви и при други кортикостероиди, метаболизиращи се по пътя на P450 3А, например будезонид и триамцинолон. Следователно, съпътстващото приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и тези глюкокортикоиди не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението не надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид намаляване на дозата на глюкокортикоида и редовно проследяване за локалните и системни ефекти или преминаване към глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). Освен това, прекратяването на приема на глюкокортикоидите трябва да става при постепенно намаляване на дозата им за по-продължителен период от време. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5) | ||
| Аванафил(ритонавир 600 mg ДПД) | Аванафил:AUC: ↑ 13-пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Приложението на аванафил сЛопинавир/Ритонавир Viatris е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Тадалафил | Тадалафил:AUC: ↑ 2-пътиПоради инхибиране на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир | За лечението на пулмоналнаартериална хипертония: Едновременното приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris със силденафил е протовопоказано (вж. точка приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris с тадалафил не се препоръчва.За еректилна дисфункция: Специални предпазни мерки трябва да се приложат при назначаване на силденафил или тадалафил на пациенти, приемащи Лопинавир/Ритонавир Viatris, повишено наблюдение за нежелани събития, включително хипотония, синкоп, зрителни промени и удължена ерекция (вж. точка 4.4). При едновременно приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris, дозата на силденафил не трябва да превишава 25 mg за 48 часа, адозата на тадалафил не трябва да превишава 10 mg за 72 часа. |
| Силденафил | AUC: ↑ 11-пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир | |
| Варденафил | Варденафил:AUC: ↑ 49-пътипоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир | Прилагането на варденафил сЛопинавир/Ритонавир Viatris е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Ерго алкалоиди | ||
| Дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин | Серумните концентрациите може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и ерго алкалоиди е противопоказано, тъй като може да доведе до остра ерготаминова токсичност, включително вазоспазъм и исхемия (вж. точка4.3). |
| Средства, повлияващи стомашно-чревния мотилитет | ||
| Цизаприд | Серумните концентрациите може дасе повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение наЛопинавир/Ритонавир Viatris и цизаприд е противопоказано, тъй като може да повиши риска от сериозни аритмии от товасредство (вж. точка 4.3). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| HCV-директно-действащи антивирусни средства | ||
| Елбасвир/гразопревир(50/200 mg QD) | Елбасвир:AUC: ↑ 2,71 - пъти Cmax: ↑ 1,87 - пъти C24: ↑ 3,58 - пътиГразопревир:AUC: ↑ 11,86 - пъти Cmax: ↑ 6,31 - пъти C24: ↑ 20,7 - пъти(комбинация от механизми, включително инхибиране на CYP3A)Лопинавир: ↔ | Съпътстващо приложение наелбасвир/гразопревир с Лопинавир/Ритонавир Viatris е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Глекапревир/пибрентасвир | Серумните концентрации може да сеповишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B от лопинавир/ритонавир. | Съпътстващото приложение наглекапревир/пибрентасвир и лопинавир/ритонавир не се препоръчва поради повишен риск от повишаване на ALT, свързанос повишена експозиция на глекапревир. |
| Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир | Серумните концентрации на софосбувир, велпатасвир и воксилапревир може да се повишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B1/3 от лопинавир/ритонавир. Приема се обаче, че клинично значение има само повишаването на експозициятана воксилапревир. | Не се препоръчва едновременно приложение на лопинавир/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Растителни продукти | ||
| Жълт кантарион(Hypericum perforatum) | Концентрациите може да бъдатпонижени поради индуциране на CYP3A от растителни продукти съдържащи жълт кантарион. | Билкови продукти, съдържащижълт кантарион, не трябва да се комбинират с лопинавир/ритонавир. Ако пациентът вече приема жълт кантарион, то той трябва да се прекрати и ако е възможно, да се проверят вирусните стойности. Стойностите на лопинавир и ритонавир може да се повишат при преустановяване приема на жълтия кантарион. Възможно е да се наложи коригиране на дозата на Лопинавир/Ритонавир Viatris.Индуциращият ефект може да персистира в продължение на поне 2 седмици след спиране на лечението с жълт кантарион (вж. точка 4.3). Ето защо, лечението с Лопинавир/Ритонавир Viatris може да започне безопасно 2 седмици след преустановяванеприема на жълтия кантарион. |
| Имуносупресори | ||
| Циклоспорин, Сиролимус(рапамицин) и Такролимус | Циклоспорин, Сиролимус(рапамицин) и Такролимус: Концентрациите може да бъдат повишени поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Препоръчва се по-честопроследяване на терапевтичната концентрация до стабилизиране на концентрациите на тези лекарствени продукти вплазмата. |
| Липидопонижаващи продукти | ||
| Ловастатин и Симвастатин | Ловастатин и Симвастатин: Подчертано повишение на концентрациите в плазмата поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Тъй като повишените концентрации на HMG-CoA редуктазните инхибитори може да предизвикат миопатия, включително рабдомиолиза, комбинирането на тези лекарствени продукти сЛопинавир/Ритонавир Viatris е противопоказано (вж. точка 4.3). |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Липидомодифициращи средства | ||
| Ломитапид | Инхибиторите на CYP3A4повишават експозицията на ломитапид, като мощните инхибитори повишават експозицията приблизително 27 пъти. Поради инхибирането на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир се очаква повишаване наконцентрациите на ломитапид. | Съпътстващата употребаЛопинавр/Ритонавир Viatris с ломитапид е противопоказана (вж. Кратката характеристика на продукта, съдържащ ломитапид) (вж. точка 4.3). |
| Аторвастатин | Аторвастатин:AUC: ↑ 5,9-пътиCmax: ↑ 4,7-пътиПоради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Комбинирането наЛопинавир/Ритонавир Viatris с аторвастатин не се препоръчва. Ако приложението на аторвастатин се прецени като абсолютно необходимо, то трябва да се прилагат възможно най-ниските дози привнимателно проследяване на безопасността (вж. точка 4.4). |
| Розувастатин, 20 mg ВД | Розувастатин:AUC: ↑ 2-пътиCmax: ↑ 5-пътиТъй като розувастатин се метаболизира слабо от CYP3A4, е наблюдавано повишение на неговите концентрации в плазмата. Механизмът на това взаимодействиеможе да бъде обяснен с инхибиране на транспортните протеини. | Необходимо е повишеновнимание и понижаване на дозата при едновременно приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris с розувастатин (вж. точка 4.4). |
| Флувастатин или Правастатин | Флувастатин, Правастатин Не се очакват клинично значими взаимодействия. Правастатин не се метаболизира от CYP450.Флувастатин се метаболизира частично от CYP2C9. | При необходимост от лечение с HMG-CoA редуктазен инхибитор се препоръчва приложението на флувастатин или правастатин. |
| Опиати | ||
| Бупренорфин, 16 mg ВД | Бупренорфин: ↔ | Не е необходимо адаптиране на дозата. |
| Метадон | Метадон: ↓ | Препоръчва се проследяване наконцентрациите на метадон в плазмата. |
| Едновременно прилаганолекарство по терапевтична област | Ефекти върху стойностите налекарствотоСредна геометрична промяна (%) в AUC, Cmax, CminМеханизъм на взаимодействие | Клинични препоръки поотношение на едновремнното приложение с Лопинавир/Ритонавир Viatris |
| Перорални контрацептиви | ||
| Етинил естрадиол | Етинил естрадиол: ↓ | В случай на едновременноприложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол (независимо от метода на контрацепция напр. перорален или трансдермален), трябва да се прилагат допълнителни контрацептивниметоди. |
| Средства за отказване на тютюнопушенето | ||
| Бупропион | Бупропион и неговия активен метаболит, хидроксибупропион: AUC и Cmax ↓ ~50% Този ефект може да се дължи на индуциране на метаболизма на бупропион. | Ако едновременното приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris и бупропион се прецени като неизбежно, то това трябва да става при редовно клинично проследяване на ефикасността на бупропион, без превишаване на препоръчителните дози, независимо от наблюдаванатаиндукция. |
| Заместителна терапия с тиреоидни хормони | ||
| Левотироксин | Съобщени са постмаркетингови случаи, показателни за потенциално взаимодействие между левотироксин и продукти, които съдържат ритонавир. | Трябва да се наблюдава тиреостимулиращият хормон (ТСХ) при пациентите, лекувани с левотироксин, поне през първия месец след началотои/или края на лечението с лопинавир/ритонавир. |
| Вазодилататори: | ||
| Бозентан | Лопинавир - ритонавир: Концентрациите на лопинавир/ритонавир в плазмата може да се понижат поради индукция на CYP3A4 от бозентан.Бозентан:AUC: ↑ 5-пътиCmax: ↑ 6-пътиПървоначално, бозентан Cmin :↑ приблизително 48-пъти.Поради инхибиране на CYP3A4 от лопинавир/ритонавир. | Приложението на Лопинавир/Ритонавир Viatris с бозентан трябва да е с повишено внимание.При едновременно приложение на Лопинавир/Ритонавир Viatris с бозентан, трябва да се наблюдава ефикасността на HIV лечението и пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за токсичност от бозентан, особено по време на първата седмица наедновременното приложение. |
| Риоцигуат | Концентрациите в серума може дасе повишат поради инхибиране на CYP3A от лопинавир/ритонавир. | Не се препоръчваедновременната употреба на риоцигуат с Лопинавир/Ритонавир Viatris (вж. точка 4.4 и Kраткатахарактеристика на продукта, съдържащ риоцигуат). |
| Едновременно прилагано | Ефекти върху стойностите на | Клинични препоръки по |
| лекарство по | лекарството | отношение на едновремнното |
| терапевтична област | Средна геометрична промяна | приложение с |
| (%) в AUC, Cmax, Cmin | Лопинавир/Ритонавир Viatris | |
| Механизъм на взаимодействие | ||
| Други лекарствени продукти | ||
| Въз основа на известните метаболитни профили не се очакват клинично значими взаимодействиямежду Лопинавир/Ритонавир Viatris и дапсон, триметоприм/сулфаметоксазол, азитромицин или флуконазол. | ||
Бременност
Като общо правило, когато се решава да се прилагат антиретровирусни продукти за лечение на инфекция с HIV при бременни жени и последващо, за намаляване на риска от вертикално предаване на HIV на новороденото, данните от проучванията при животни, както и клиничният опит при бременни жени трябва да се имат предвид, за да се охарактеризира безопасността за фетуса.
Оценка на лопинавир/ритонавир е направена при повече от 3 000 жени по време на бременност, включително повече от 1000, които са били в първия триместър.
При постмаркетингово, наблюдение, отчитано чрез Регистъра на бременност при антиретровирусно лечение (Antiretroviral Pregnancy Registry), въведен от януари 1989 г., не е съобщаван повишен риск от вродени дефекти при експозиции с лопинавир/зитонавир сред над 1 000 жени, експонирани по време на първия триместър. Честотата на вродените дефекти след експозиция с лопинавир след който и да е триместър е сравнима с честотата, наблюдавана в общата популация. Не е наблюдаван модел от вродени дефекти, предполагащ обща етиология. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на споменатите данни, рискът за малформации е малко вероятен при хора. Лопинавир може да се използва по време на бременност при клинична необходимост.
Кърмене
Проучвания при плъхове показват, че лопинавир се екскретира в млякото. Не е известно дали този лекарствен продукт се екскретира в кърмата при човека. Като общо правило, се препоръчва жени с НІV да не кърмят, за да се избегне предаване на НІV на кърмачето.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват въздействие върху фертилитета. Няма данни за въздействието на лопинавир/ритонавир върху фертилитета при хора.
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че има съобщения за случаи на гадене по време на лечението с лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на лопинавир/ритонавир е проучвана при над 2 600 пациента във Фаза ІІ -IV клинични проучвания, от които над 700 са получавали доза от 800/200 mg (6 капсули или 4 таблетки) веднъж дневно. Наред с нуклеозните инхибитори на обратната транскриптаза
(НИОТ) в някои проучвания, лопинавир/ритонавир е използвана в комбинация с ефавиренц или невирапин.
Най-честите нежелани реакции, свързани с лечението с лопинавир/ритонавир по време на клиничните проучвания са били диария, гадене, повръщане, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия. Рискът от диария може да бъде по-голям при еднократен дневен прием на лопинавир/ритонавир. Диария, гадене и повръщане може да възникнат в началото на лечението, докато хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия може да настъпят по-късно. Възникналите, вследствие на лечението нежелани събития са довели до преждевременно прекъсване на проучването при 7% от участниците във Фаза II-IV проучванията.
Важно е да се отбележи, че са докладвани случаи на панкреатит при пациенти, приемащи лопинавир/ритонавир, включително тези, които са развили хипертриглицеридемия. Освен това, са съобщени редки случаи на удължаване на PR интервала по време на лечението с лопинавир/ритонавир (вж. точка 4.4).
Списък на нежеланите лекарствени реакци в табличен вид
Нежелани реакции от клинични проучвания и постмаркетинговия опит при възрастнии и педиатрични пациенти.
Следните събития са били посочени като нежелани лекарствени реакции. Категорията по честота включва всички съобщени събития с умерена или тежка интензивност, независимо от индивидуалната оценка за причинност. Нежеланите реакции са представени по
системо-органни класове. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност: много чести (≥1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) .
Нежелани лекарствени реакции при клинични и пост-маркетингови проучвания при възрастни пациенти| Системо- органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекции на горните дихателни пътища |
| Чести | Инфекции на долните дихателни пътища инфекции на кожата, включително целулит,фоликулит и фурункул | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Анемия, левкопения, неутропения, лимфаденопатия |
| Нарушения на имунната система | Чести | Свръхчувствителност, включително уртикария и ангиоедем |
| Нечести | Синдром на имунно реактивиране | |
| Нарушения на ендокринната система | Нечести | Хипогонадизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Нарушения в кръвната захар включително захарен диабет, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, загуба на тегло,понижаване на апетита. |
| Нечести | Увеличаване на теглото, повишаване на апетита | |
| Психични нарушения | Чести | Тревожност |
| Нечести | Патологични сънища, намалено либидо | |
| Нарушения на нервната Система | Чести | Главоболие (включително мигрена),невропатия (включително периферна невропатия), сънливост, безсъние |
| Нечести | Инсулт, конвулсия, дисгеузия, агеузия, тремор | |
| Нарушения на окото | Нечести | Зрителни нарушения |
| Системо- органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Нечести | Тинитус, вертиго |
| Сърдечни нарушения | Нечести | Атеросклероза под формата на миокарденинфаркт, атриовентрикуларен блок, инсуфициенция на трикуспидалната клапа |
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония |
| Нечести | Дълбока венозна тромбоза | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, гадене |
| Чести | Панкреатит1, повръщане, гастро-езофагеалнарефлуксна болест, гастроентерит и колит, коремна болка (в горната и долната част),раздуване на корема, диспепсия, хемороиди, метеоризъм | |
| Нечести | Стомашно-чревни кръвоизливи,включително язва, дуоденит, гастрит и ректални кръвоизливи, стоматит и улцерации в устата, фекална инконтиненция,запек и сухота в устата | |
| Хепато-билиарни нарушения | Чести | Хепатит включително завишаване на AST, ALT и GGT |
| Нечести | Жълтеница, чернодробна стеатоза,хепатомегалия, холангит, хипербилирубинемия | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Чести | Обрив включително макуло-папулозенобрив, дерматит/обрив, включително екземаи себореен дерматит, нощно потене, пруритус. |
| Нечести | Алопеция, възпаление на капилярите, васкулит | |
| Редки | Синдром на Stevens-Johnson, еритемамултиформе | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Чести | Миалгия, мускулно-скелетна болкавключително артралгия и болки в гърба, мускулни нарушения като спазми и слабост |
| Нечести | Рабдомиолиза, остеонекроза | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Нечести | Понижен креатинов клиранс, нефрит, хематурия |
| С неизвестначестота | Нефролитиаза | |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Чести | Еректилна дисфункция, менстуралнинарушения – аменорея, менорагия |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Чести | Умора, включително астения |
1 Вижте точка 4.4: панкреатит и липиди. Описание на подбрани нежелани лекарствени
Синдрома на Cushing е съобщен при пациенти, приемащи ритонавир и инхалаторен или интраназално приложен флутиказон пропионат; той също може да се прояви и при други кортикостероиди, които се метаболизират посредством пътя на P450 3A, напр. буденозид (вж. точки 4.4 и 4.5).
Повишена креатинфосфокиназа (КФК), миалгия, миозит и, рядко, рабдомиолиза са съобщени при протеазни инхибитори, по-специално в комбинация с нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на стойностите на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
По време на въвеждане на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с тежък имунен дефицит, инфектирани с HIV, може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); въпреки че съобщеното време на проявлението им е много различно, то може да настъпи много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общиопризнати рискови фактори, напреднало HIV заболяване или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) Честотата на тези случаи не е известна (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
При деца на тази възраст 2 години и повече, профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при възрастните (вж. Таблицата в точка б).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V*.
Досега има ограничени данни за случаи на остро предозиране с лопинавир/ритонавир при хора.
Нежеланите клинични признаци, наблюдавани при кучета включват саливация, повръщане и диария/абнормени изпражнения. Белезите на токсичност, наблюдавани при мишки, плъхове или кучета включват намалена активност, атаксия, изтощение, дехидратация и тремори.
При предозиране с лопинавир/ритонавир няма специфичен антидот. Лечението на предозиране с лопинавир/ритонавир се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента. Ако е необходимо, елиминирането на нерезорбираното количество активно вещество трябва да се извърши чрез повръщане или промивка на стомаха. Прилагането на активен въглен може също да бъде използвано за подпомагане отстраняването на нерезорбираното активно вещество. Тъй като с лопинавир/ритонавир се свързва с плазманите протеини във висока степен, малко вероятно е диализата да бъде от полза за значимо отстраняване на активното вещество.
Фармакологични свойства - Lopinavir/Ritonavir 100 mg / 25 mg
Фармакотерапевтична група: противовирусни средства за системна употреба, противовирусни средства за лечение на инфекции с HIV, комбинации, АТС код: J05AR10.
Механизъм на действие
Лопинавир осигурява антивирусната активност на лопинавир/ритонавир. Лопинавир e инхибитор на протеазите на НІV-1 и НІV-2. Инхибирането на протеазата на HIV предотвратява разцепването на полипротеина gag-pol, което води до производство на незрял, невирулентен вирус.
Ефекти върху електрокардиограмата
В рандомизирано, плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 39 здрави възрастни е оценен QTcF интервала с 10 измервания за 12 часа на Ден 3. Средните максимални разлики в QTcF (95% горна граница на доверителния интервал), сравнени с тези при плацебо, са 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) за дози от 400/100 mg два пъти дневно и над терапевтичните дози от 800/200 mg два пъти дневно за лопинавир/ритонавир (LPV/r), съответно. Индуцираното с високи дози лопинавир/ритонавир (800/200 mg два пъти дневно) удължаване на QRS интервала от 6 ms на 9,5 ms допринася за удължаването на QT. При две схеми на прилагане се достигат експозиции на Ден 3, приблизително 1,5 и 3-пъти по-високи от тези, наблюдавани при препоръчителната доза LPV/r, веднъж или два пъти дневно, в стационарно състояние. При никой от участниците не е наблюдавано удължаване на QTcF ≥ 60 ms, в сравнение с изходните стойности или QTcF интервал, превишаващ потенциално клинично значимия праг от 500 ms.
При същото проучване на Ден 3 е наблюдавано и умерено удължаване на PR- интервала при участници, приемащи лопинавир/ритонавир. Средните промени в PR-интервала, сравнени с изходната стойност, са варирали от 11,6 ms до 24,4 ms в 12-часовия интервал след прилагане на дозата. Максималният PR интервал е бил 286 ms и не е наблюдаван сърдечен блок от ІІ-ра или ІІІ-та степен (вж. точка 4.4).
Антивирусна активност in vitro
In vitro антивирусната активност на лопинавир срещу лабораторни и клинични щамове на НІV е оценена, съответно, в остро инфектирани лимфобластни клетъчни линии и периферни кръвни лимфоцити. При отсъствие на човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу 5 различни HIV-1 лабораторни щамове е била 19 nM. При отсъствие и при наличие на 50% човешки серум, средната стойност на IС50 на лопинавир срещу HIV-1IIIB в MT4 клетките е била, съответно, 17 nM и 102 nM. При отсъствие на човешки серум, средната IС50 на лопинавир срещу няколко клинични изолата на НІV-1 е била 6,5 nM.
Резистентност
In vitro изследване за резистентност
Селектирани са in vitro HIV-1 изолати с понижена чувствителност към лопинавир. HIV-1 ce пасира (пресява) in vitro само с лопинавир и с лопинавир плюс ритонавир, в съотношения на концентрациите, представящи установените по време на лечението съотношения на концентрациите в плазмата на лопинавир/ритонавир. Генотипният и фенотипният анализ на вирусите, селектирани при тези пасажи, предполага, че наличието на ритонавир в тези съотношения на концентрациите, не повлиява измеримо селекцията на резистентните към лопинавир вируси. Като цяло, in vitro характеризирането на фенотипната кръстосана резистентност между лопинавир и другите протеазни инхибитори показва, че намалената чувствителност към лопинавир корелира тясно с намалената чувствителност към ритонавир и индинавир, но не корелира тясно с намалената чувствителност към ампренавир, саквинавир и нелфинавир.
Анализ на резистентността при пациенти, нелекувани с ARV продукти
При клинични проучвания с ограничен брой анализирани изолати, не е била наблюдавана селекция на резистеността към лопинавир при нелекувани пациенти без значима първоначална
резистентност към протеазните инхибитори. Вижте по-нататък за подробно описание на клиничното проучване.
Анализ на резистентността при пациенти, лекувани с PI продукти
Селекцията на резистентността към лопинавир при пациенти с неуспешно прилагана предходна терапия с протеазни инхибитори, е била охарактеризирана чрез анализиране на лонгитудиалните изолати от 19 пациенти, лекувани с протеазни инхибитори в две Фаза ІІ и едно Фаза ІІІ проучвания, при които са постигнати или непълна вирусологична супресия или вирусологичен ребаунд, последващ първоначалния отговор към лопинавир/ритонавир и при които е установена увеличена in vitro резистентност между изходните данни и момента на ребаунд (дефиниран като поява на нови мутации или двукратна промяна във фенотипната чувствителност към лопинавир). Повишената резистентност е била най-честа при участниците, чиито изходни изолати са имали редица мутации, свързани с протеазните инхибитори, но < 40-пъти намалена чувствителност към лопинавир. Най-често са възниквали мутациите V82A, I54V и M46I. Наблюдавани са и мутациите L33F, I50V и V32I, комбинирани с I47V/A. При изследваните 19 пациенти е установено 4,3-пъти нарастване на IC50 в сравнение с изходните данни (от 6,2 до 43 пъти в сравнение с див вирус).
Установени са генотипни корелации на намалена фенотипна чувствителност към лопинавир при вируси, селектирани от други протеазни инхибитори. Оценена е in vitro антивирусната активност на лопинавир срещу 112 клинични изолати от пациенти, при които лечението с един или повече протеазни инхибитори не е било успешно. Следните мутации на НІV протеазата са свързани с намалената in vitro чувствителност към лопинавир в този панел: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медианата
на ЕС50 за лопинавир срещу изолати с 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации в указаните по-горе позиции на аминокиселините е била, съответно, 0,8; 2,7; 13,5 и 44,0-кратно по-висока от ЕС50 срещу HIV от див тип. Всичките 16 вируса, показали > 20-кратна промяна в чувствителността, са съдържали мутации в позиции 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. В допълнение, медианата на
мутациите в аминокиселинните позиции 20, 24, 46, 53, 71 и 90 е 3. В допълнение към мутациите
описани по-горе, мутациите V321 и I47A са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чуствителност към лопинавир при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори, приемащи лечение с лопинавир/ритонавир, а мутациите I47A и L76V са наблюдавани в ребаунд изолати с намалена чувствителност към лопинавир при пациенти, на лечение с лопинавир/ритонавир.
Заключенията относно значимостта на специфичните мутации или мутационни модели са предмет на промяна от допълнителни данни, като винаги се препоръчва консултиране с текущите интерпретационни системи за анализиране на резултатите от тестовете за резистентност.
Антивирусна активност на с лопинавир/ритонавир при пациенти с неуспешна терапия с протеазен инхибитор
Клиничното значение на намалената in vitro чувствителност към лопинавир е проучено чрез оценяване на вирусологичния отговор към терапията с лопинавир/ритонавир по отношение на изходния вирусен генотип и фенотип при 56 пациенти, с неуспешна предходна терапия с няколко протеазни инхибитора. ЕС50 за лопинавир срещу 56 изходни вирусни изолати е варирала от 0,6 до 96-кратно по-високи стойности от ЕС50 срещу дивия тип HIV. След 48-седмично лечение с лопинавир/ритонавир, ефавиренц и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, са наблюдавани стойности в плазмата на НІV РНК ≤ 400 копия/ml при съответно 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) от пациентите с < 10-кратно, 10 до 40-кратно и
> 40-кратно намалена изходна чувствителност към лопинавир. В допълнение, вирусологичен отговор е отбелязан при 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациенти със съответно 0 – 5, 6 – 7 и 8 – 10 мутации от горните мутации в НІV протеазата, свързани с намалена in vitro чувствителност към лопинавир.Тъй като тези пациенти не са били преди това експонирани на лопинавир/ритонавир или ефавиренц, част от отговора може да се отдаде на антивирусното действие на ефавиренц, по-специално при пациенти с високо резистентен към лопинавир вирус. Проучването не е включвало контролна група от пациенти, неприемащи лопинавир/ритонавир.
Кръстосана резистентност
Активност на други протеазни инхибитори срещу изолати, развили повишена резистентност към лопинавир след терапия с лопинавир/ритонавир при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори: Изследвано е наличието на кръстосана резистентност към други протеазни инхибитори при 18 изолати по време на ребаунд, които са показали развитие на резистентност към лопинавир при три Фаза ІІ и едно Фаза III проучвания на лопинавир/ритонавир при пациенти, предходно лекувани с протеазни инхибитори. Средната промяна в IC50 на лопинавир за тези 18 изолата в началото и по време на ребаунд е била съответно 6,9 и 63 пъти, в сравнение с див вирус. Изобщо ребаунд-пробите или задържат наличната кръстосана резистентност (ако са показали такава в началото), или развиват значителна кръстосана резистентност към индинавир, саквинавир и атазанавир. Установено е незначително намаляване на активността на ампренавир със средно повишаване на IC50 от 3,7 до 8 пъти за ребаунд-пробите спрямо изходните. Материалите запазват чувствителност към типранавир със средно нарастване на IC50 в изходните проби и в тези по време на ребаунд съответно 1,9- и 1,8 пъти, в сравнение с див вирус. Моля, прочетете кратката характеристика на продукта Aptivus за допълнителна информация, относно използването на типранавир, включително генотипните предиктори на клиничния отговор при лечение на лопинавир-резистентна HIV-1 инфекция
Клинични резултати
Ефектите на лопинавир/ритонавир (в комбинация с други антиретровирусни продукти) върху биологични маркери (снойности на НІV РНК в плазмата и брой CD4+ Т-клетки) са проучени в контролирани проучвания с лопинавир/ритонавир с продължителност 48 до 360 седмици.
Употреба при възрастни
Пациенти без предходно антиретровирусно лечение
Проучване М98-863 е рандомизирано, двойносляпо проучване при 653 пациенти без предходно антиретровирусно лечение, за оценка на лопинавир/ритонавир (400/100 mg два пъти дневно), в сравнение с нелфинавир (750 mg три пъти дневно ) плюс ставудин и ламивудин. Средният изходен брой на CD4+ T–клетките е бил 259 клетки/mm3 (обхват: от 2 до 949 клетки/mm3 и средна изходна стойност на НІV РНК в плазмата е била 4,9 log10 копия/ml (обхват: от 2,6 до 6,8 log10 копия/ml).
Таблица 1
| Резултати на 48-седмица: Проучване M98-863 | ||
| Лопинавир/ритонавир(N=326) | Нелфинавир(N=327) | |
| НІV РНК < 400 копия/ml* | 75% | 63% |
| НІV РНК <50 копия/ml*† | 67% | 52% |
| Средното увеличение на броя CD4+T-клетки (клетки/mm3) спрямо изходните стойности | 207 | 195 |
* intent to treat analysis анализ, при който пациентите с липсващи данни се считат за неуспешно виросулогично излекувани
† p<0,001
Сто и тринадесет пациенти, лекувани с нелфинавир и 74 пациенти, лекувани с лопинавир/ ритонавир са имали НІV РНК над 400 копия/ml по време на лечението от Седмица 24 до Седмица 96. От тях, изолатите от 96 пациенти, лекувани с нелфинавир и 51 пациенти, лекувани с лопинавир/ритонавир са могли да бъдат амплифицирани за тестуване на резистентността. Резистентност спрямо нелфинавир, дефинирана като наличие на мутациите D30N или L90M в протеазата, е била наблюдавана при 41/96 (43%) пациенти. Резистентност спрямо лопинавир, дефинирана като наличие на каквато и да е първична мутация или мутация в активен участък
на протеазата (виж по-горе), е била наблюдавана при 0/51 (0%) пациенти. Отсъствието на резистентност спрямо лопинавир е потвърдено от фенотипните анализи.
Проучване M05-730 е рандомизирано, отворено, многоцентрово проучване, сравняващо лечението с лопинавир/ритонавир 800/200 mg веднъж дневно плюс тенофовир DF и емтрицитабин спрямо лечението с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно плюс тенофовир DF и емтрицитабин при антиретровирусно лечение на 664 пациенти без предходно антивирусно лечение. Предвид фармакокинетично взаимодействие между лопинавир/ритонавир и тенофовир (вж. точка 4.5), резултатите от това проучване не може строго да се ектраполират към други опорни схеми с използване на лопинавир/ритонавир.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване или на лопинавир/ритонавир 800/200 mg веднъж дневно (п = 333) или на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно (п = 331). Допълнително разделение в рамките на всяка група е 1:1 (таблетка спрямо мека капсула.). Пациентите са получавали таблетки или на меки капсули в продължение на 8 седмици, след което на всички пациенти е прилагана таблетната форма веднъж или два пъти дневно до края на проучването. Пациентите получаваха емтрицитабин 200 mg веднъж дневно и тенофовир DF 300 mg веднъж дневно. Определената по протокол не по-малка ефикасност на прилагането веднъж дневно в сравнение с прилагане два пъти дневно (ДПД) е демонстрирана, когато долната граница на доверителен интервал от 95% за разликата в отговора на пациентите (веднъж дневно минус два пъти дневно) е изключвала -12% на Седмица 48. Средната възраст на пациентите, беше 39 години (от 19 до 71); 75% са принадлежали към европеидната раса, а 78% са мъже. Средният изходен брой на CD4 + T-клетки беше 216 клетки/mm3 (диапазон: 20 до 775
клетки/mm3) и средна изходна стойност HIV-1 РНК в плазмата беше 5,0 log10 копия/ml (диапазон: 1,7 до 7,0 log10 копия /ml).
Таблица 2
| Вирусологичен отговор на пациентите от клиничното проучване на седмица 48 и седмица96 | ||||||
| Седмица 48 | Седмица 96 | |||||
| ВД | ДПД | Разлика[95%доверителе н интервал] | ВД | ДПД | Разлика[95%доверителен интервал] | |
| NC= липса на отговор | 257/333 (77,2%) | 251/331 (75,8%) | 1,3 %[-5,1, 7,8] | 216/333 (64,9%) | 229/331 (69,2%) | -4.3%[-11,5, 2,8] |
| Получени резултати | 257/295 (87.1%) | 250/280 (89.3%) | -2.2%[-7.4, 3,1] | 216/247 (87,4%) | 229/248 (92,3%) | -4.9%[-10,2, 0,4] |
| Средно увеличаване спрямо изходните стойности на броя на CD4+ T- клетки (клетки/mm3) | 186 | 198 | 238 | 254 | ||
През седмица 96, генотипни резултатити от тестовете резистентност имаше от 25 пациенти в групата на ВД и 26 пациенти в ДПД групата, които имаха непълен вирусологичен отговор. В проучването от ВД групата нито един пациент не показа резистентност към лопинавир, а в групата на ДПД, 1 пациент, който имаше значителна изходна стойност на резистентност към протеазен инхибитор, показа допълнителна резистентност към лопинавир по време на проучането.
Продължителен вирусологичен отговор към лопинавир/ритонавир (в комбинация с нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза ) е наблюдаван и при едно малко клинично Фаза ІІ проучване (М97-720) в продължение на 360 седмично лечение. В проучването първоначално 100 пациенти са лекувани с лопинавир/ритонавир (в това число 51 пациенти, получаващи 400/100 mg два пъти дневно и 49 пациенти, получаващи или 200/100 mg два пъти дневно или 400/200 mg два пъти дневно). Всички пациенти са преминали на “открит” прием на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно между 48 и 72 седмица.Тридесет и девет пациенти (39%) са прекъснали проучването, в това число 16 (16%) поради нежелани събития, едно от които с летален изход. Шестдесет и един пациенти са завършили проучването (35 пациенти, получавали препоръчваната доза от 400/100 mg два пъти дневно по време на цялото проучване).
Таблица 3
| Резултати на 360-седмица: Проучване M97-720 | |
| Лопинавир/ритонавир(N=100) | |
| HIV RNA < 400 копия/ml | 61% |
| HIV RNA < 50 копия/ml | 59% |
| Средното увеличениеспрямо изходинет стойюности на броя CD4+T-клетки (клетки/mm3 ) | 501 |
По време на 360-седмичния период на лечение, генотипният анализ на вирусни изолати е бил успешно проведен при 19 от 28 пациенти с потвърдени НІV РНК над 400 копия/ml, неразкрили първични мутации или мутации в активните участъци на протеазата (аминокиселини в позиция 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 и 90) или фенотипна резистентност към протеазния инхибитор.
Пациенти с предходно антиретровирусно лечение
М06-802 е рандомизирано отворено проучване, сравняващо безопасността, поносимостта и противовирусната активност при прилагане веднъж дневно и два пъти дневно на лопинавир/ритонавир таблетки при 559 индивиди с установим вирусан товар, по време на тяхната текуща противовирусна терапия. Пациентите не са били на преходна терапия с лопинавир/ритонавир. Те са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават лопинавир/ритонавир 800/200 mg веднъж дневно (n = 300) или лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно (n = 299). Пациентите са получавали най-малко два нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза, избрани от изследователя. Включените пациенти са имали умерен опит от предходно лечение с протеазни инхибитори, като повече от половината пациенти, никога не са получавали предходно лечение с протеазни инхибитори и около 80% от пациентите са имали вирусни щамове с по-малко от 3 с протеазни инхибитори (PI) мутации. Средната възраст на вкючените пациенти е била 41 години (диапазон от 21 до 73); 51% са принадлежали към европийдната раса, и 66% са били мъже. Средният изходен брой на CD4+ Т-клетките е бил 254 клетки/mm3 (диапазон от 4 до 952 клетки/mm3) и средната изходна стойност на HIV-1 РНК в плазмата e била 4,3 log10 копия/ml (диапазон: 1,7 до 6,6 log10 копия/ml). Около 85% от пациентите са имали вирусен товар от < 100 000 копия/ml.
Таблица 4
| Вирусологичен отговор на пациентите от клиничното проучване 802 на седмица 48 | |||
| ВД | ДПД | Разлика[95% доверителен интервал] | |
| NC= липса на отговор | 171/300 (57%) | 161/299 (53,8%) | 3,2%[-4.8%, 11,1%] |
| Получени резултати | 171/225 (76,0%) | 161/223 (72,2%) | 3,8%[-4,3%, 11,9%] |
| Средно увеличаване спрямо изходните стойности на броя на CD4+ T- клетки (клетки/mm3) | 135 | 122 | |
През седмица 48 са получени резултати от генотипни тестовете за резистентност при 75 пациенти от групата ВД и 75 пациенти от групата ДПД, които са имали непълен вирусологичен оговор. В групата ВД, 6/75 (8%) пациенти са показали нови първични мутации към протеазния инхибитор (кодони 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), което при пациентите от групта ДПД е било 12/77
(16%).
Педиатрична популация
М98-940 е отворено проучване на перорален разтвор на лопинавир/ритонавир при
100 педиатрични пациенти, от които нелекувани до този момент с антиретровирусна терапия (44%) и такива, вече били на антиретровирусна терапия (56%). Всички пациенти не са лекувани до сега с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите са рандомизирани или на 230 mg лопинавир/57,5 mg ритонавир на m2, или на
300 mg лопинавир/75 mg ритонавир на m2. Пациентите без предходно лечение са приемали също нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Пациентите, лекувани вече с антиретровирусни средства, са приемали невирапин плюс до два нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза. Безопасността, ефикасността и фармакокинетичните профили на двата дозови режима са оценявани при всеки пациент, след терапия в продължение на
3 седмици. След това всички пациенти са продължили с доза от 300/75 mg на m2. Средната възраст на пациентите е била 5 години (диапазон от 6 месеца до 12 години), като 14 пациенти са били на възраст под 2 години и 6 пациенти са били на възраст една или под една година. Средният изходен брой на CD4 клетките е бил 838 клетки/mm3, а средната стойност на HIV-1 РНК в плазмата е била 4,7 log10 копия/ml.
Taблица 5
| Резултати на 48-седмица: Проучване M98-940 | ||
| Антивирусно лечение – пациенти без предходно лечение (N=44) | Антивирусно лечение – пациенти с предходно лечение (N=56) | |
| HIV RNA < 400 копия/ml | 84% | 75% |
| Средно увеличаване спрямо изходните стойности на броя на CD4+ T- клетки(клетки/mm3) | 404 | 284 |
КONCERT/PENTA 18 е проспективно многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, което оценява фармакокинетичния профил, ефикасността и безопасността на дозиране два пъти дневно, в сравнение с дозиране веднъж дневно на лопинавир/ритонавир 100 mg/25 mg таблетки на килограм тегло, като част от комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) при вирусно
потиснати деца, инфектирани с HIV-1 (n=173). Децата са били подбрани по следните критерии, ако са на възраст < 18 години, с тегло ≥ 15 kg, може да гълтат таблетки и получават КАРТ, която включва лопинавир/ритонавир и стойности на HIV-1 рибонуклеинова киселина (РНК)
< 50 копия/ml в продължение на най-малко 24 седмици. Ефикасността и безопасността в 48-ма седмица, при приложение на таблетки лопинавир/ритонавир 100 mg/25 mg два пъти дневно (n=87) при деца, са съизмерими с установените ефикасност и безопасност в предишни проучвания при възрастни и деца, с приложение на лопинавир/ритонавир два пъти дневно. Процентът на пациентите с доказан вирусологичен ребаунд ≥ 50 копия/ml през 48-те седмици на проследяване е по-висок при деца, приемащи таблетки лопинавир/ритонавир веднъж дневно (12%), в сравнение с пациентите, получавали два пъти дневно (8%, р = 0,19), което се дължи основно на по-слабото придържане към лечението в групата с дозиране въднъж дневно.
Данните за ефикасност, които са в подкрепа на схемата на прилагане два пъти дневно се основават на разликата във фармакокинетичните параметри, която е значително в полза на схемата на прилагане два пъти дневно (вж. точка 5.2).
Фармакокинетичните свойства на лопинавир, прилаган едновременно с ритонавир са оценени при здрави възрастни доброволци и при HIV инфектирани пациенти; не се установяват съществени разлики между двете групи. Лопинавир напълно се метаболизира от CYP3A. Ритонавир инхибира метаболизма на лопинавир, като по този начин повишава концентрациите на лопинавир в плазмата. По време на проучванията, приложението на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно дава средни равновесни плазмени концентрации на лопинавир от 15 до 20 пъти по-високи от тези на ритонавир при инфектирани с НІV пациенти.
Концентрациите на ритонавир в плазмата са под 7% от тези, получени след прием на ритонавир в доза 600 mg два пъти дневно. Антивирусната ЕС50 in vitro на лопинавир е приблизително 10 пъти по-ниска от тази на ритонавир. Следователно, антивирусната активност на лопинавир/ритонавир се дължи на лопинавир.
Резорбция
Многократният прием на лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно в продължение на 2 седмици със или без прием на храна води до средни ± SD максимални концентрации на лопинавир в плазмата (Cmax) от 12,3 ± 5,4 mcg/ml, които се достигат приблизително 4 часа след приложението. Средната равновесна концентрация за целия период, преди сутрешната доза, е 8,1 ± 5,7 mcg/ml. Стойността на AUC за лопинавир за 12-часовия дозов интервал е средно 113,2 ± 60,5 mcg/h/ml. Абсолютната бионаличност на лекарствен продукт, съдържащ комбинацията лопинавир/ритонавир при хора не е установена.
Ефекти на храната върху пероралната резорбция
Приложението на единична доза лопинавир/ритонавир 400/100 mg таблетки с храна (високо съдържание на мазнини, 872 kcal, 56% от мазнини), сравнено с на гладно, не е свързано със значителни промени на Cmax и AUCinf. Поради това таблетките лопинавир/ритонавир може да се приемат със или без храна. Лопинавир/ритонавир таблетки показват също по-малка фармакокинетична вариабилност при прием със или без храна, сравненио с лопинавир/ритонавир меки капсули.
Разпределение
В стационарно състояние, лопинавир се свързва с плазмените протеини приблизително 98-99%. Лопинавир се свързва и с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG) и с албумина, въпреки, че афинитетът му към AAG е по-висок. В стационарно състояние, свързването на лопинавир с протеините остава постоянно при всички наблюдавани концентрации над 400/100 mg лопинавир/ритонавир два пъти дневно и е сходно при здрави доброволци и НІV-позитивни пациенти.
Биотрансформация
In vitro изследвания с човешки хепатални микрозоми показват, че лопинавир е подложен основно на окислителен метаболизъм. Лопинавир се метаболизира в хепаталната цитохром P450 система, почти изключително от изоензима CYP3A. Ритонавир e мощен инхибитор на CYP3A, който инхибира метаболизма на лопинавир и следователно увеличава концентрациите му в плазмата. Проучване с 14С-маркиран лопинавир при хора показва, че 89% от радиоактивността в плазмата след единична доза от 400/100 mg лопинавир/ритонавир се дължи на изходното активно вещество. При човека са идентифицирани най-малко 13 оксидативни метаболита на лопинавир. Главните метаболити с антивирусна активност са епимерната двойка 4-окси и 4-хидроксиметаболитите, но съставляват съвсем малка част от общата радиоактвност в плазмата. Установено е, че ритонавир индуцира метаболитни ензими, което води до индукция на неговия собствен метаболизъм и вероятно до индукция на метаболизма на лопинавир. След многократен прием концентрациите на лопинавир преди прием на следваща доза се понижават с времето, като се стабилизират след приблизително 10 дни до 2 седмици.
Елиминиране
След приложение на доза от 400/100 mg 14С-лопинавир/ритонавир, приблизително 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от приетата доза 14С-лопинавир може да се установи съответно в урината и изпражненията. Непромененият лопинавир представлява приблизително 2,2% и 19,8% от приетата доза, установявана съответно в урината и изпражненията. След многократно дозиране, по-малко от 3% от дозата на лопинавир се екскретира, непроменена с урината. Ефективното време на полуживот на лопинавир (от максимална до най-ниската стойност) при 12-часов междудозов интервал е средно 5 – 6 часа, а привидният клирънс при перорален прием (CL/F) на лопинавир е 6 до 7 l/h.
Приложение веднъж дневно: Фармакокинетиката при приложение на лопинавир/ритонавир ваднъж дневно е проучена при инфектирани с HIV пациенти, които преди това не са приемали антиретровирусно лечение. Лопинавир/ритонавир 800/200 mg е прилаган в комбинация с емтрицитабин 200 mg и тенофовир DF 300 mg като част от схема на приложение веднъж дневно. Многократното приложение на 800/200 mg лопинавир/ритонавир веднъж дневно за 2 седмици, със или без храна (n = 16) води до средна ± SD максимална концентрация на лопинавир в плазмата (Cmax) от 14,8 ± 3,5 mcg/ml, около 6 часа след приема. Средната равновесна най-ниска концентрация преди сутрешно приложение е била 5,5 ± 5,4 mcg/ml. AUC на лопинавир прези 24-часовия интервал на приложение е била средно около
206,5 ± 89,7 mcg/h/ml.
В сравнение сьс схемата на приложение два пъти дневно, приложието въднъж дневно е свързано с намаляване на стойностите на Cmin/Ctrough с около 50%.
Специални популации
Педиатрична популация
Има ограничени фармакокинетични данни за деца на възраст под 2 години. Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир перорален разтвор в доза 300/75 mg/m2 два пъти дневно и в доза 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно е проучена при 53 педиатрични пациенти, на възраст от
6 месеца до 12 години. Средните стойности на AUC, Cmax и Cmin на лопинавир в стационарно състояние състояние са били 72,6 ± 31,1 mcg/h/ml, 8,2 ± 2,9 mcg/ml и 3,4 ± 2,1 mcg/ml, респективно след приложение на лопинавир/ритонавир перорален разтвор в доза от 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно без невирапин (n = 12) и 85,8 ± 36,9 mcg/h/ml, 10,0 ± 3,3 mcg/ml и 3,6±3,5 mcg/ml, респективно след приложение на лопинавир/ритонавир 300/75 mg/m2 два пъти дневно, заедно с невирапин (n = 12). Дозировката лопинавир/ритонавир 230/57,5 mg/m2 два пъти дневно без невирапин и с 300/75 mg/m2 два пъти дневно, едновременно с невирапин дава концентрации на лопинавир в плазмата, сходни с тези, установени при възрастни пациенти, приемащи доза от 400/100 mg два пъти дневно без невирапин.
Пол, раса и възраст
Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир при хора в старческа възраст не е проучена. При възрастни пациенти не са наблюдавани свързани с възрастта или пола разлики във фармакокинетиката. Разлики във фармакокинетиката, свързани с расата, не са установени.
Бременност и следродилен период
При отворено фармакокинетично проучване, 12 бременни жени, инфектирани с HIV, които не са достигнали 20-тата седмица от бременността си и приемащи комбинирана антиретровирусна терапия, първоначално са приели лопинавир/ритонавир 400 mg/100 mg (две таблетки
200/50 mg) два пъти дневно до 30-та седмица от бременността. На 30-та седмица от бременността дозата се увеличава до 500/125 mg (две таблетки 200/50 mg плюс една таблетка 100/25 mg) два пъти дневно до две седмици след раждането. Концентрациите на лопинавир в плазмата са определяни по време на четири 12-часови периода през втория триместър
(20-4 седмицa от бременността), през третия триместър преди повишаване на дозата (30-та седмица на бременността), третия триместър след повишаване на дозата (32-ра седмица на бременността), както и 8 седмици след раждането. Повишаването на дозата не води до значително увеличаване на концентрации на лопинавир в плазмата.
При друго отворено фармакокинетично проучване, 19 бременни жени, инфектирани с HIV са приемали лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно като част от комбинирана антиретровирусна терапия, която е започнала преди бременността. Анализирани са поредица от кръвни проби преди дозата и на интервали в рамките на 12 часа през триместър 2, триместър 3, при раждане, както и 4-6 седмици след раждането (при жени, които са продължили лечението след раждане) с цел фармакокинетичен анализ на общите и свободни стойности за концентрациите на лопинавир в плазмата.
Фармакокинетичните данни от инфектираните с HIV-1 бременни жени, които приемат таблетки лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно са представени в таблица 6 (вж. точка 4.2).
Taблица 6
| Средни (%CV) равновесни фармакокинетични параметри на лопинавир при бременни жени, инфектирани с HIV | |||
| Фармакокинетичен параметър | Втори триместърn = 17* | Втори триместърn = 17* | Следродилен периодn = 17** |
| AUC0-12 mcg/hr/mL | 68,7 (20.6) | 61,3 (22.7) | 94,3 (30,3) |
| Cmax | 7,9 (21.1) | 7,5 (18.7) | 9,8 (24,3) |
| Cпреди дозиране mcg/ml | 4,7 (25.2) | 4,3 (39.0) | 6,5 (40,4) |
| * n = 18 for Cmax** n = 16 for Cпреди дозиране | |||
Бъбречна недостатъчност
Фармакокинетиката на лопинавир/ритонавир не е проучена при пациенти с бъбречна недостатъчност; но тъй като бъбречният клирънс на лопинавир е пренебрежимо малък, не се очаква намаление на общия телесен клирънс при пациенти с бъбречна недостатъчност.
Чернодробна недостатъчност
При проучване с лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно при многократно дозиране са сравнявани фармакокинетичните параметри в стационарно състояние на лопинавир при пациени с лека до умерена чернодробна недостатъчност, инфектирани с HIV, и тези при пациени с нормална чернодробна функция, инфектирани с HIV. Наблюдавано е ограничено повишение в общите концентрации на лопинавир с приблизително 30%, което не се очаква да има клинична значимост (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Lopinavir/Ritonavir 100 mg / 25 mg
Ядро на таблатката
Сорбитанов лаурат
Силициев диоксид, колоиден безводен Коповидон
Натриев лаурилсулфат Филмово покритие
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол Хидроксипропилцелулоза Талк
Колоиден безводен силициев диоксид Полисорбат 80
2 години
Бутилка от HDPE: След първото отваряне да се използват в рамките на 120 дни.
Да не се съхранява над 25ºС.
За условията на съхранение след първото отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Лопинавир/Ритонавир Viatris 100 mg/25 mg филмирани таблетки Блистери от OPA/Al/PVC-алуминий. Налични опаковки:
-
60 (2 картонени кутии по 30 или 2 картонени кутии по 30 х 1 единични дози) филмирани таблетки.
Бутилка от HDPE, с бяла, непрозрачна капачка на винт от полипропилен, индукционно запечатана с алуминиво фолио, и сушител. Налична опаковка:
-
1 бутилка с 60 филмирани таблетки.
Лопинавир/Ритонавир Viatris 200 mg/50 mg филмирани таблетки Блистер от OPA/Al/PVC/алуминий. Налични опаковки:
-
120 (4 картонени кутии по 30 или 4 картонени кутии по 30 х 1 единични дози) или
360 (12 картонени кутии по 30) филмирани таблетки.
Бутилки от HDPE, с бяла, непрозрачна капачка на винт от полипропилен, с индукционно запечатана с алуминиево фолио и сушител. Налични опаковки:
-
1 бутилка със 120 филмирани таблетки.
-
групова опаковка съдаржаща 360 (3 бутилки със 120) филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.