Simvastatin Genericon 20 mg film-coated tablets

Хиперхолестеролемия

За лечение на първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия като допълнение към диетата, когато повлияването от диетата не е достатъчно и отговорът на други нефармакологични средства (напр. физически упражнения, намаляване на теглото) не е адекватен.

За лечение на пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към диетата и други липидопонижаващи средства (като LDL-афераза) или в случай, че тези средства са неподходящи.

Профилактика на сърдечно-съдови заболявания

Намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с изразено атеросклеротично съдечно-съдово заболяване или захарен диабет с нормални или повишени нива на холестерола като допълнително лечение към корекцията на други рискови фактори и при друго кардиопротективно лечение (вж. точка 5.1).

Дозировката варира от 5 mg до 80 mg симвастатин дневно, приета като еднократна перорална доза вечер. Ако е необходимо коригиране на дозата до максимална доза от 80 mg симвастатин на ден (приемана като единична доза вечер), това се прави на интервали, не по-малко от 4 седмици. Дозата от 80 mg се препоръчва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и висок риск от сърдечно-съдови усложнения, при които терапевтичните цели не са постигнати с по-ниски дози и когато очакваната полза надвишава потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.1).

Хиперхолестеролем ия

Пациентът трябва да спазва подходяща липидопонижаваща диета, която да продължи и по време на лечението със симвастатин. Обичайната начална доза е 10-20 mg дневно, която се приема еднократно вечер. Пациенти, които се нуждаят от голямо намаляване на LDL-холестерола (повече от 45%), могат да започнат с начална доза от 20-40 mg дневно като еднократна доза вечер. Ако са необходими корекции на дозата, трябва да се направят както е посочено по-горе,

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Въз основа на резултатите от контролирано клинично проучване, препоръчителната начална доза симвастатин е 40 mg дневно, приемана като еднократна доза вечер. При такива пациенти, симвастатин трябва да се използва като допълнение към друга липидопонижаваща терапия (напр. LDL афереза) или ако такива терапии не са налични.

При пациенти, приемащи ломитапид едновременно със симвастатин, дозата симвастатин не трябва да превишава 40 mg дневно (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).

Профилактика на сърдечно-съдови заболявания

Обичайната доза симвастатин при пациенти с висок риск за развитие на коронарно сърдечно заболяване (ИБС, с или без хиперлипидемия) е от 20 mg до 40 mg дневно, приета като еднократна доза вечер. Лекарствената терапия трябва да започне едновременно с диета и физически упражнения. Ако са необходими корекции на дозата, то трябва да се направят както е посочено по-горе.

Комбинирана терапия с други лекарствени продукти

Симвастатин е ефективен самостоятелно или в комбинация със секвестранти на жлъчните киселини. Симвастатин трябва да се приема поне 2 часа преди или 4 часа след приема на секвестранти на жлъчните киселини.

При пациенти, приемащи симвастатин едновременно с фибрати, различни от гемфиброзил (вж. точка 4.3) или фенофибрат, дозата на симвастатин не бива да превишава 10 mg дневно. При пациенти, които приемат амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир, едновременно със симвастатин, дозата на симвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5).

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с умерено бъбречно увреждане.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), прилагането на дози, надвишаващи 10 mg дневно, трябва да бъде внимателно обмислено и ако се приеме, че са необходими, да бъдат прилагани с голямо внимание.

Пациенти в старческа възраст

Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Препоръчителната начална доза при деца и юноши (младежи II степен по Танер и нагоре и девойки, които са поне една година след първата им менструация, на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, е 10 mg веднъж дневно, вечет^Нреда^. започване на лечение със симвастатин, децата и юношите трябва да бъдат поставен^ш\ДО стандартна холестерол-понижаваща диета. Тази диета трябва да продължи и по лечението със симвастатин.

Препоръчителната доза е 10-40 mg дневно. Препоръчителна максимална доза e 40 mg дневно. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани, според препоръчаната цел на терапията и съгласно препоръките за педиатрично лечение (вж. точки 4.4 и 5.1). Коригирането на дозата трябва да се прави през интервал от 4 седмици и повече.

Опитът със симвастатин при деца преди пубертета е ограничен.

Симвастатин е предназначен за перорално приложение. Симвастатин може да бъде прилаган като еднократна доза вечер.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• Активно чернодробно заболяване или неизяснено, персистиращо повишение на серумните трансаминази;

• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6);

• Едновременно приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече, като интраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ХИВ-протеазни инхибитори (като нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарствени продукти, които съдържат кобицистат) (вж. точки 4.4 и 4.5).

• Едновременно приложение с гемфиброзил, циклоспорин или даназол (вж. точки 4.4 и 4.5).

• Едновременното приложение на ломитапид със симвастатин в дози > 40 mg при пациенти с ХоФХ (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).

Миопатия/Рабдомиолиза

Симвастатин, както и другите инхибитори на ензима З-хидрокси-З-метил глутарил коензим А (HMG-CoA) редуктаза, може да причини нечести случаи на миопатия, която се проявява с мускулна болка, повишена мускулна чувствителност или слабост, свързана с повишаване нивата на креатинкиназата (повече от 10 пъти над горната допустима граница на нормата). Миопатията понякога се проявява като рабдомиолиза, с или без остра бъбречна недостатъчност вследствие на миоглобинурия, и в много редки случаи с фатален изход. Рискът от миопатия се увеличава при високи нива на HMG-CoA редуктазни инхибитори в плазмата (като повишени плазмени нива на симвастатин и симвастатинова киселина), които може да се дължат отчасти на взаимодействащи лекарствени продукти, които повлияват метаболизма и/или транспортните пътища на симвастатин (вж, точка 4.5).

Както е и при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, рискът от миопатия/рабдомиолиза е дозозависим. При клинично проучване, при което 41413 пациента са приемали симвастатин, 24747 (приблизително 60%) са включени в проучване с медиана на проследяване от поне 4 години, случаите на миопатии са приблизително 0,03 % при 20 mg, 0,08 % при 40 mg и 0,61 % при 80 mg на ден. При тези проучвания, пациентите са внимателно мониторирани и някои лекарствени продукти, участващи в лекарствени взаимодействия, са изключени.

В клинично изпитване, пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда приемат по 80 mg/ден симвастатин (медиана на проследяването 6,7 години). Честотата на миопатии е приблизително 1,0% в сравнение с 0,02% за пациентите, приемали по-малко от 20 mg/ден. Приблизително половината от тези случаи на миопатия са настъпили по време на първата година от лечението Случаите на миопатии през следващите години от лечението са приблизително 0,1 % и в двете групи (вж. точки 4.8 и 5.1). \

При пациенти на лечение със симвастатин 80 mg, рискът от миопатия е по-висок, отколкото при пациенти на лечение с други статини със сходна ефикасност по отношение на понижаването на LDL-C. Следователно дневна дозата от 80 mg симвастатин, трябва да се използва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и с висок риск от сърдечно-съдови усложнения, при които е по-ниски дози не са постигнати терапевтичните цели и в случай, че очакваната полза надвишава потенциалните рискове. При пациенти, приемащи дневна доза 80 mg симвастатин, при които се налага и прием на лекарствен продукт, участващ в лекарствени взаимодействия, трябва да се използва по-ниска доза на симвастатин или алтернативно лечение с друг статии, който е с по-нисък потенциал за лекарствени взаимодействия (вж. по-долу Мерки за намаляване на риска от миопатия, причинена от лекарствени взаимодействия на продукта и точки 4.2, 4.3 и 4.5).

В клинично изпитване, при което пациенти с висок риск от сърдечно-съдово заболяване са лекувани със симвастатин 40 mg дневно (медиана на проследяването 3,9 години), честотата на миопатия е приблизително 0,05 % при пациенти, които не са от китайската раса (п=7 367), сравнено с 0,24 % при китайци (n=5468). Тъй като в това клинично изпитване от азиатското население са оценени само китайци, при предписване на симвастатин на пациенти от Азия трябва да се подхожда с повишено внимание и да се употребява най-ниската доза, ако е необходимо.

Измерване на креатинкиназата (КК)

Нивата на креатинкиназата не трябва да се измерват непосредствено след изморително физическо натоварване или в случай, че има друго обяснение за високите стойности на КК, тъй като в тези случаи ще е трудно да се интерпретират стойностите. Ако началните стойности на КК са значително повишени (повече от 5 пъти над горната допустима граница на нормата), нивата трябва да се измерят повторно след 5-7 дни, за да потвърдят резултатите.

Преди започване на лечение

Всички пациенти, които започват лечение със симвастатин или тези, при които дозата на симвастатин е била увеличена, трябва да бъдат информирани за риска от настъпване на миопатия и да им се обърне внимание да съобщават в най-кратък срок за всяка безпричинно появила се мускулна болка, повишена мускулна чувствителност или слабост.

Повишено внимание е необходимо при пациенти със склонност към рабдомиолиза. С цел да се установят референтни изходни стойности, нивата на КК трябва да се измерват преди да се започне прием на симвастатин в следните случаи:

• пациенти в старческа възраст (над 65 години);

• при пациенти от женски пол;

• пациенти с бъбречно увреждане;

• неконтролиран хипотироидизъм;

• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения;

• предхождаща анамнеза на мускулни увреждания при приложение на статини или фибрати;

• злоупотреба с алкохол.

В такива случаи е необходимо да се преценят потенциалните полза и риск преди започване на лечението и е препоръчително клинично мониториране. Ако пациентът е развил мускулни нарушения при предишно лечение с фибрати или статини, е необходимо повишено внимание при започване на лечение с друго лекарство от същия клас. Ако изходните стойности на КК са значително повишени (повече от 5 пъти над горната допустима граница на нормата), лечение не трябва да се започва.

По време на лечението

Ако по време на лечението със статии се появят болка в мускулите, слабост или крампи, трябва да се пусне изследване на стойностите на КК. Ако стойностите на КК са значително повишени (повече от 5 пъти над горната допустима граница на нормата) при отсъствие на физичедсо натоварване, то лечението следва да се прекрати. Ако мускулните симптоми са тежки и причиняват затруднения в ежедневните дейности, то може да се премине към прекратяване на лечението, дори и когато нивата на КК са по-малко от 5 пъти над горната допустима граница на нормата. Ако има подозрение за миопатия по каквато и да е друга причина, лечението трябва да се преустанови.

По време на или след лечение с някои статини, е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини (вж. точка 4.8).

Ако симптомите отшумят и нивата на КК се върнат към нормалните стойности, то може да бъде започнато повторно лечение с този или с алтернативен статии при най-ниска доза и строго мониториране.

По-висока честота на миопатия е наблюдавана при пациенти с титриране на дозата до 80 mg (вж. точка 5.1). Препоръчва се периодично определяне стойностите на КК, тъй като те могат да бъдат полезни за определяне на субклинични случаи на миопатия. Въпреки това, няма доказателства, че такъв мониторинг ще предотврати развитието на миопатия.

Лечението със симвастатин следва временно да се преустанови за няколко дни преди извършването на планирана голяма хирургическа операция, както и в случаите на някакво сериозно заболяване или необходимост от хирургични интервенции.

Мерки за намаляване на риска от миопатия, настъпила в резултат от лекарствени взаимодействия (вижте точка 4.5)

Рискът от миопатия и рабдомиолиза значително се повишава при едновременната употреба на симвастатин с мощни CYP3A4 инхибитори (като итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, ХИВ-протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат), както и с гемфиброзил, циклоспорин и даназол. Едновременното приложение на лекарствени продукти, съдържащи тези активни вещества, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Рискът от миопатия и рабдомиолиза също се повишава и при едновременната употреба на амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем с определени дози симвастатин (вж. точки 4.2 и т 4.5). Рискът от миопатия, вкл. рабдомиолиза, може да се повиши при едновременен прием на фузидова киселина и статини (вж. също точка 4.5). При пациенти с ХоФХ, рискът може да се повиши при едновременната употреба на ломитапид и симвастатин.

Следователно, относно CYP3A4 инхибиторите, едновременната употреба на симвастатин с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ХИВ-протеазни инхибитори (като нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекарствени продукти, които съдържат кобицистат, е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5). Ако лечението с мощни CYP3 А4 инхибитори (средства, които повишават площта под кривата (AUC) приблизително 5 пъти и повече) не може да се избегне, лечението със симвастатин следва да се преустанови до края на терапията (и да се обмисли употребата на алтернативен статии). Внимание също така е необходимо, ако симвастатин се комбинира с други, не толкова мощни инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил и дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.5).

Консумацията на сок от грейпфрут трябва да се избягва по времена н лечението със симвастатин.

Едновременната употребата на симвастатин и гемфиброзил е противопоказана (вж. точка 4.3)> Поради повишен риск от миопатия и рабдомиолиза, дозата на симвастатин не бива да превишава 10 mg дневно при едновременното приложение с други фибрати, с изключение на фенофибрат (вж. точки 4.2 и 4.5). Повишено внимание е необходимо при предписване на фенофибрат със симвастатин, тъй като всеки един от тези лекарствени продукта може да доведе до развитие на миопатия, в случай че се прилага самостоятелно.

Симвастатин Генерикон не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина за системно приложение или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които употреба на фузидова киселина е считана за крайно необходима, приемът на симвастатин трябва да бъде прекратен по време на лечението с фузидова киселина. Докладвани са случаи на рабдомиолиза (включително някои с фатален изход) при пациенти, приемащи едновременно фузидова киселина и статини (вж. точка 4.5). Пациентите трябва незабавно да потърсят медицинска помощ, ако почувстват някакви симптоми като мускулна слабост, болка или болезненост.

Лечението със статии може да се поднови 7 дни след последната доза фузидова киселина. При изключителни обстоятелства, където се налага продължително лечение с фузидова киселина за системно приложение, напр. при лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременната употреба на Симвастатин Генерикон и фузидова киселина трябва да бъде обмислена на индивидуална основа и само под стриктно лекарско наблюдение.

Едновременната употреба на симвастатин в дози, превишаващи 20 mg дневно, с амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, трябва да се избягва (вж. точки 4.2 и 4.5). При пациенти с ХоФХ, едновременната употреба на симвастатин в дози, по-големи от 40 mg дневно, с ломитапид, е противопоказана (вж. точки 4.2, 4,3 и 4.5).

Пациенти, приемащи симвастатин (особено във високи дози), едновременно с други лекарствени продукти, които са умерено мощни инхибитори на CYP3A4, могат да имат повишен риск от миопатия. Може да се наложи коригиране на дозата на симвастатин при едновременното приложение на симвастатин с умерено мощни инхибитори на CYP3A4 (агенти, увеличаващи AUC приблизително 2-5 пъти). За някои определени умерени инхибитори на CYP3А4 като дилтиазем, се препоръчва да не се превишава максимална доза симвастатин от 20 mg (вж. точка 4.2).

Симвастатин е субстрат на ефлуксния транспортер на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Едновременно приложение на продукти, които са инхибитори на BCRP (напр. елбасвир и гразопревир), може да доведе до повишени плазмени концентрации на симвастатин и повишен риск от миопатия; следователно трябва да се обмисли коригиране на дозата симвастатин в зависимост от предписаната доза. Едновременното приложение на елбасвир и гразопревир със симвастатин не е проучено; все пак дозата на симвастатин не трябва да надвишава 20 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстващо лечение с продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир (вж. точка 4.5).

Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързани с едновременното приложение на HMG-CoA редуктазни инхибитори и ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (≥ 1 g/ден). Всеки един от тези лекарствени продукти може да причини миопатия, когато се прилага самостоятелно.

В клинично изпитване (медиана на проследяването 3,9 години), включващо пациенти с висок риск за сърдечно-съдово заболяване и с добре контролирани нива на LDL-C, лекувани със симвастатин 40 mg дневно с или без езетимиб 10 mg, не е имало допълнителна полза върху сърдечно-съдовите резултати при добавянето на ниацин в липидопонижаващи дози (≥ 1 g/ден).

Лекарите, обмислящи комбинирано лечение със симвастатин и ниацин (никотинова киселина) в липидомодифициращи дози (≥ 1 g/ден) или ниацин-съдържащи продукти, трябва внимателно да оценят потенциалните ползи и рискове и трябва внимателно да мониторират пациентите за признаци и симптоми като мускулна болка, чувствителност или слабост, особено в началните месеци на лечение и ако дозата на някой от тези лекарствени продукти се увеличава. Освен това, честотата на миопатия в това изпитване е приблизително 0,24% при китайци, лекувани със симвастатин 40 mg или с езетимиб/симвастатин 10 mg/40 mg, сравнено с 1,24% при китайци, лекувани със симвастатин 40 mg или с езетимиб/симвастатин 10 mg/40 mg на които е приложено едновременно никотинова киселина/ларопипрант 2000 mg/40 mg с удължено освобождаване. Въпреки че в това клинично изпитване са оценени само китайци от азиатското население, тъй като честотата на миопатия е по-висока при китайци, отколкото при пациенти, които не са от китайската раса, едновременното приложение на симвастатин с липидопонижаващи дози (≥ 1 g/ден) ниацин (никотинова киселина), не се препоръчва при азиатци.

Активното вещество аципимокс е структурно свързано с ниацин. Въпреки че аципимокс не е проучван, рискът от мускулна токсичност може да бъде сходен с този при ниацин.

Даптомицин

Съобщавани са случаи на миопатия и/или рабдомиолиза при HMG-CoA редуктазни инхибитори (напр. симвастатин) едновременно прилагани с даптомицин. Необходимо е повишено внимание, когато се предписват HMG-CoA редуктазни инхибитори в комбинация с даптомицин, тъй като всеки от тях може да причини миопатия и/или рабдомиолиза, когато се прилагат самостоятелно. Трябва да се обмисли временно спиране на симвастатин при пациенти, приемащи даптомицин, освен ако ползите от едновременното приложение не надхвърлят риска. Консултирайте се с информацията за предписване на даптомицин, за да получите допълнителна информация за това потенциално взаимодействие с HMG-CoA редуктазни инхибитори (напр. симвастатин) и за допълнителни указания, свързани с мониторирането (вж. точка 4.5).

Ефекти върху черния дроб

По време на клинични проучвания, постоянно повишение на нивата на серумните трансаминази (до > 3 пъти горната допустима граница) се е наблюдавало при някои пациенти, приемащи симвастатин. При прекъсване или спиране на лечението при тези пациенти, нивата на трансаминазите бавно възвръщат стойностите си от преди началото на терапията.

Препоръчително е изследване на чернодробната функция преди началото на терапията, както и по всяко време при клинични показания за това след нейното започване. При пациенти, при които се налага повишение на дозата до 80 mg, трябва да се проведе допълнително изследване непосредствено преди титрирането, 3 месеца след повишаване на дозата до 80 mg и периодично (напр. на всеки 6 месеца) по време на първата година от лечението. Пациенти, при които се наблюдава повишаване нивата на серумните трансаминази изискват специално внимание. При такива пациенти изследването би трябва да се повтори незабавно и след това да се извършва по-често. Ако стойностите на серумните трансаминази показват постоянна тенденция към повишаване, особено ако достигнат 3 пъти над горната граница на нормата и персистират, приемът на симвастатин трябва да бъде прекратен. Трябва да се има предвид, че АЛАТ може да се отделя от мускулната тъкан. Поради това, ако АЛАТ се повишава едновременно с КК, това може да означава наличие на миопатия (вижте по-горе Миопатия/Рабдомиолиза).

По време на постмаркетинговия опит рядко са съобщавани случаи на чернодробна недостатъчност, понякога фатална, при пациенти, приемащи статини, включително симвастатин. Ако се появи тежко чернодробно увреждане с кореспондиращи клинични симптоми и/или хипербилирубинемия или жълтеница по време на лечението със симвастатин, лечението трябва незабавно да се прекрати. Ако не бъде открита друга етиология, не започвайте отново лечението със симвастатин.

Лекарственият продукт трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, консумиращи значителни количества алкохол.

Както и при другите антихиперлипидемични лекарства, умерено повишение на нивата на серумните трансаминази (до 3 пъти над горната граница на нормата) са наблюдавани по време на лечението със симвастатин. Тези аномалии, възникнали скоро след началото на терапията, най-често са преходни и не са съпроводени от симптоми, поради което не се налага спиране на лечението.

Понижена функция на транспортните протеини

Понижената функция на чернодробните транспортни протеини ОАТР може да увеличи

системната експозиция на симвастатин и да увеличи риска от миопатия и рабдомиолиза.

Понижената функция може да настъпи като резултат от инхибиране на взаимодействащи си лекарства (например циклоспорин) или при пациенти, които са носители на генотип SLCOIВ1 с.521Т>С.

Пациентите, носители на генния алел SLCO1B1 (с.521Т>С), кодиращ по-малко активния протеин ОАТР1В1, са с повишена системна експозиция на симвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът от свързаната с висока доза (80 mg) симвастатин миопатия общо е около 1%, без генетично изследване. Въз основа на проучването SEARCH, при носителите на хомозиготния алел С (наричани също така СС), лекувани е 80 mg, рискът от миопатия е 15% в рамките на една година, докато рискът при носителите на хетерозиготния алел С (CT) е 1,5%. При пациенти, носители на най-честия генотип (ТТ), съответният риск е 0,3% (вж.. точка 5.2). Където е възможно, генетичното изследване за алел С трябва да е част от оценката на съотношението полза-риск, преди предписването на симвастатин в дози от 80 mg на всеки отделен пациент, като високите дози трябва да се избягват при пациентите, които са носители на СС генотипа. Липсата на този ген при генетичното изследване не изключва вероятността за поява на миопатия.

Захарен диабет

Има данни, че лекарствени продукти от класа на статините повишават кръвната захар и причиняват хипергликемия (която изисква стандартно лечение на диабет) при някои пациенти, които са с висок риск от развитие на диабет. Този риск обаче се компенсира от понижаване на съдовия риск при употребата на статини и поради това не е причина за преустановяване на лечението със статии. При рисковите пациенти (глюкоза на гладно между 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 Kg/m², повишени триглицериди или хипертония) трябва да се извършва както клиничен, така и биохимичен контрол, съгласно национални препоръки.

Интерстиииална белодробна болест

Има случаи на интерстициална белодробна болест при лечение с някои статини, вкл. симвастатин, особено при дълъг курс на лечение (вж. точка 4.8). Симптомите могат да включват задух, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло и треска). При съмнение за развитие от пациента на интерстициална белодробна болест, лечението със статии трябва да бъде прекратено.

Педиатрична популаиия

Безопасността и ефикасността на симвастатин при пациенти на възраст от 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, са оценени в едно контролирано клинично проучване при младежи II степен по Танер и нагоре и девойки поне една година след първата менструация. Пациентите, лекувани със симвастатин, са имали профил на безопасност подобен на този при пациенти, лекувани с плацебо. Дози, по-високи от 40mg,не са били изследвани при тази популация. В това ограничено контролирано проучване не е установен забележим ефект върху растежа или сексуалното узряване на младежите или девойките или какъвто и да било ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1). По време на лечението със симвастатин, на девойките трябва да бъдат предложени подходящи методи за контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.6). При пациенти под 18 годишна възраст, безопасността и ефикасността не са оценявани за период на лечение по-дълъг от 48 седмици и дългосрочните ефекти върху физическото, интелектуалното и половото съзряване не са известни.

Симвастатин не е бил проучван при пациенти под 10 годишна възраст, както и при момичета, които не са имали менструация.

Помощни вещества

Симвастатин Генерикон 20 mg филмирани таблетки съдържа 149 mg лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Множество механизми могат да допринесат за потенциални взаимодействия с HMG-CoA

редуктазни инхибитори. Лекарствени или растителни продукти, които инхибират метаболитните пътища на определени ензими (напр. CYP3A4) и/или транспортери (напр. OATP1B), могат да повишат плазмените концентрации на симвастатин и симвастатинова киселина и могат да доведат до повишен риск от миопатия/рабдомиолиза.

Консултирайте се с информацията за предписване на всички едновременно приемани лекарствени продукти, за да получите допълнителна информация за техните потенциални взаимодействия със симвастатин и/или потенциала за промени на ензима или транспортера и за възможно коригиране на дозата или схмемата на прилагане.

Проучвания за лекарствени взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Фармакодинамични взаимодействия

Взаимодействия с други липидопонижаващи продукти, които могат да предизвикат миопатия, приемани самостоятелно.

Рискът от развитие на миопатия, включително рабдомиолиза, се повишава при едновременното приложение с фибрати. Освен това, съществува фармакокинетично взаимодействие с гемфиброзил, което води до повишаване на плазмените нива на симвастатин (вижте по-долу Фармакокинетични взаимодействия и точки 4.2 и 4.4). Когато симвастатин и фенофибрат се прилагат едновременно, няма доказателство, че рискът от развитие на миопатия е равен на сумата от индивидуалния риск за всеки отделен продукт. За други фибрати няма налични данни относно лекарствената безопасност и фармакокинетика. Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързани с едновременното приложение на симвастатин с ниацин в липидомодифицираши дози (≥ 1 g/ден) (вж. точка 4.4).

Фармакокинетични взаимодействия

В таблицата по-долу са обобщени препоръките за предписване на взаимодействащи си агенти (допълнителна информация е представена в текста, вижте също точки 4.2, 4.3 и 4.4).

Ефекти на други лекарствени продукти върху симвастатин

Взаимодействия, включващи инхибитори наCYP3A4

Симвастатин е субстрат на цитохром Р450 34. Силните инхибитори на цитохром Р450 3А4 повишават риска от развитие на миопатия и рабдомиолиза чрез повишаване на плазмената концентрация на HMG-CoA редуктазата в плазмата по време на лечение със симвастатин. Такива инхибитори са итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, инхибитори на ХИВ-протеазата (като нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат. Едновременното приложение на итраконазол води до повече от 10-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина (активният метаболит бета-хидрокси киселина). Телитромицин предизвиква 11-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина.

Комбинирането с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ХИВ-протеазни инхибитори (като нелфинавир), боцепревир, телапревир еритромицин, кларитромицин, телитромицин,нафазодон и лекарствени продукти, съдържащи кобицистат, е противопоказано, както и с гемфиброзил, циклоспорин и даназол (вж. точка 4.3). Ако лечението с мощни инхибитори на СУРЗА4-инхибитори (вещества, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече), е неизбежно, приемът на симвастатин трябва да бъде преустановен за периода на другото лечение (и да се обмисли употребата на алтернативен статии). Комбинацията на симвастатин с други не толкова мощни инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.4) също изисква повишено внимание.

Флуконазол

Докладвани са редки случаи на рабдомиолиза, свързани с едновременното приложение на симвастатин и флуконазол (вж. точка 4.4).

Циклоспорин

Рискът от развитие на миопатия/рабдомиолиза се повишава от едновременното приложение на циклоспорин със симвастатин; поради тази причина употребата с циклоспорин е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4). Въпреки че механизмът не е напълно изяснен, установено е, че употребата на циклоспорин води до повишаване на площта под кривата (AUC) на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата. Повишаването на площта под кривата (AUC) на симвастатиновата киселина вероятно частично се дължи на инхибиране на CYP3A4 и/или ОАТР1В1.

Даназол

Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава при едновременното приложение на даназол със симвастатин (вж. точки 4.3 и 4.4).; поради тази причина употребата с даназол е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4).

Гемфиброзил

Гемфиброзил повишава AUC на симвастатиновата киселина с 1,9 пъти, което вероятно се дължи на инхибиране на пътя на глюкоронидацията и/или на ОАТР1В1 (вж. точки 4.3 и 4.4). Едновременното приложение с гемфиброзил е противопоказно.

Фузидова киселина

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременната употреба на фузидова киселина за системно приложение и статини. Едновременното приложение на тази комбинация може да причини повишаване на плазмените концентрации на двете лекарства. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е фарм ако динамичен или фармакокинетичен, или и двете) все още не е известен. При пациенти, които приемат тази комбинация, са съобщавани случаи на рабдомиолиза (включително някои с фатален край). Ако лечение с фузидова киселина е необходимо, лечението със Симвастатин Генерикон трябва да бъде прекратено по време на лечението с фузидова киселина. Вижте също точка 4.4.

Амиодарон

Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава от едновременното приложение на амиодарон със симвастатин (вж. точка 4.4). В клинично изпитване, за миопатия се съобщава при 6% от пациентите, приемащи симвастатин 80 mg и амиодарон. Поради това, при пациенти, които се лекуват едновременно с амиодарон, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 20 mg.

Блокери на калциевите канали (калциеви антагонисти)

• Верапамил

Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава при едноювременното приложение на верапамил със симвастатин 40 mg или 80 mg (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване, едновременното приложение с верапамил води до 2,3-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина, което вероятно се дължи от части на инхибиране на CYP3A4. Поради това, при пациенти, които се лекуват едновременно с верапамил, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 20 mg.

• Дилтиазем

Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава при едновременното приложение на дилтиазем със симвастатин 80 mg (вж. точка 4.4). При фармакокинетично проучване, едновременното приложение на дилтиазем води до 2,7-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина, което вероятно се дължи на инхибиране на CYP3A4. Поради това, при пациенти, лекувани едновременно с дилтиазем и симвастатин, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 20 mg.

• Амлодипин

Пациенти, приемащи едновременно амлодипин и симвастатин, са с повишен риск за развитие на миопатия. При фармакокинетично проучване, едновременното приложение на амлодипин води до 1,6-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина. Поради това, при пациенти, лекувани едновременно с амлодипин и симвастатин, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 20 mg.

Ломитапид

При едновременно приложение на ломитапид със симвастатин, рискът от миопатия и рабдомиолиза може да се повиши (вж. точки 4.3 и 4.4). Следователно, при пациенти с ХоФХ, дозата на симвастатин не трябва да надвишава 40 mg дневно при съпътстваща терапия с ломитапид.

Умерено мощни инхибитори наCYP3A4

Пациентите, приемащи едновременно със симвастатин други лекарствени продукти, определяни като умерено мощни инхибитори на CYP3A4, особено ако са на висока доза симвастатин, може да са с повишен риск от миопатия (вж. точка 4.4).

Инхибитори на транспортния протеин ОАТР1В1

Симвастатиновата киселина е субстрат на транспортния протеин OATP1B1. Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на транспортния протеин ОАТР1В1, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на симвастатинова киселина и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.3 и 4.4).

Инхибитори на протеина на резистентност на рака на гърдата(BCRP)

Едновременно приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на BCRP, включително продукти, съдържащи елбасвир или гразопревир, може да доведе до повишени плазмени концентрации на симвастатин и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.2 и 4.4).

Ниацин (никотинова киселина)

Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързани с едновременното приложение на симвастатин и ниацин в липидомодифициращи дози (> 1 g/ден) (никотинова киселина). При фармакокинетично проучване, едновременното приложение на еднократна доза 2 g никотинова киселина с удължено освобождаване с 20 mg симвастатин води до умерено увеличаване на площта под кривата (AUC) на симвастатин и симвастатиновата киселина и в Стах на плазмената концентрация на симвастатиновата киселина.

Тикагрелор

Едновременното приложение натикагрелор със симвастатин води до повишаване на C AUC на симвастатин съответно с 81% и 56%, както и на повишаване на Сmax и AUC на симвастатиновата киселина съответно с 64% и 52%, като в отделни случаи се достига 2 до 3-кратно повишаване.

Едновременното приложение на тикагрелор и симвастатин в дози, надвишаващи 40 mg дневно, може да доведе до нежелани реакции на симвастатин и трябва да се прецени спрямо потенциалните ползи. Симвастатин не оказва влияние върху плазмените концентрации на тикагрелор. Не се препоръчва едновременна употреба на тикагрелор със симвастатин в дози, надвишаващи 40 mg.

Сок от грейпфрут

Сок от грейпфрут инхибира цитохром Р450 ЗА4. Едновременният прием на големи количества сок от грейпфрут (над 1 литър дневно) и симвастатин води до 7-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина. Приемът на 240 ml сок от грейпфрут сутрин и симвастатин вечер води до 1,9-кратно увеличение. Затова приемът на сок от грейпфрут по време на лечение със симвастатин трябва да се избягва.

Колхицин

Има случаи на миопатия и рабдомиолиза при едновременното приложение на колхицин със симвастатин при пациенти с увредена бъбречна функция. Препоръчва се стриктно клинично мониториране на пациенти, приемащи тази комбинация.

Даптомицин

Рискът от миопатия и/или рабдомиолиза може да бъде повишен при едновременно прилагане на HMG-CoA редуктазни инхибитори (напр. симвастатин) и даптомицин (вж. точка 4.4).

Рифампицин

Тъй като рифампицин е мощен индуктор на CYP3А4, при пациентите, които са на продължително лечение с рифампицин (напр. лечение на туберкулоза), може да има загуба на ефекта на симвастатин. При фармакокинетично проучване при здрави доброволци, площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) за симвастатиновата киселина е намалена с 93% при едновременното приложение на рифампицин.

Ефекти на симвастатин върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти Симвастатин не притежава инхибиращ ефект спрямо цитохром Р4503А4. Следователно, не се очаква симвастатин да повлияе плазмените концентрации на вещества, които се метаболизират чрез Р4503А4.

Перорални антикоагуланти

При две клинични проучвания - едно при здрави доброволци и друго при пациенти с хиперхолестеролемия, е установено, че симвастатин в дози 20-40 mg дневно предизвиква леко увеличени на ефекта на кумариновите антикоагуланти. Протромбиново време, изразено в INR единици (International Normalized Ration), се повишава от изходното ниво от 1,7 на 1,8 при проучването при доброволци и от 2,6 на 3,4 при проучването с пациенти. Случаи на повишено INR се съобщават много рядко. При пациенти, използващи кумаринови антикоагуланти, протомбиновото време трябва да бъде определено преди започване на лечението със симвастатин и достатъчно често след това в началото на лечението, за да се гарантира липсата на значителни промени в протомбиновото време. След като се установят стабилни нива на протомбиновото време, става възможно този показател да се мониторира на обичайните интервали, препоръчвани обикновено на пациенти, използващи кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на симвастатин е променена или лечението се прекъсне, е необходимо да се повтори същата процедура. При пациенти, които не са използвали антикоагуланти, лечението със симвастатин не се свързва с кървене или промени в протомбиновото време.

Симвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Безопасността при бременни не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания със симвастатин при бременни жени. Получени са редки съобщения за вродени аномалии след интраутеринна експозиция на HMG-CoA редуктазни инхибитори. При анализ на

данните, получени от приблизително 200 проследени бременности, които ca били изложени през първото тримесечие на симвастатин или друг подобен HMG-CoA редуктазен инхибитор, е установено, че честотата на вродените аномалии е сравнима с тази, наблюдавана в общата популация. Броят на бременностите е статистически достатъчен, за да се изключи 2,5-кратно или по-голямо увеличение на вродените аномалии спрямо общия им брой.

Въпреки че няма доказателства, че честотата на вродените аномалии в потомството на пациентки, приемащи симвастатин или други сходни HMG-CoA редуктазни инхибитори, се различава от наблюдаваната при общата популация, лечението на майки със симвастатин може да доведе до намаляване на феталните нива на мевалонова киселина, която е лрекурсор на биосинтезата на холестерол. Тъй като атеросклерозата е хроничен процес, прекъсването на терапията с понижаващи лилидите лекарства по време на бременност има малко влияние върху дълговременния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия. Поради тези причини, симвастатин не трябва да се използва при бременни жени, при жени, които се опитват да забременеят или тези, за които се предполага, че са бременни. Лечението със симвастатин трябва да се преустанови през периода на бременността или докато се установи, че жената не е бременна (вж. точки 4.3 и 5.3).

Не е известно дали симвастатин или неговите метаболити се екскретират в майчиното мляко. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата и поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмени новородени, жените, приемащи Симвастатин Генерикон не бива да кърмят (вж. точка 4.3).

Липсват клинични данни относно ефектите на симвастатин върху фертилитета при хора. Симвастатин не е имал ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

Симвастатин няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че има редки съобщения за световъртеж в постмаркетинговите проучвания.

Честотата на долу изброените нежеланите лекарствени реакции, които са съобщавани по време на клинични изпитвания и/или постмаркетинговия период, е определена въз основа на оценка на честотата им по време на големи и продължителни плацебо-контролирани клинични изпитвания, включително HPS (Heart Protection Study) и 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в които участват съответно 20 536 и 4 444 пациенти (вж. точка 5.1). По време на HPS изпитването са отбелязвани само сериозни нежелани реакции, както и миалгия, повишени нива на серумните трансаминази и КК. По време на 4S изпитването са установени всички нежелани реакции, описани по-долу. Ако честотата при симвастатин е била на по-малка или подобна на тази при плацебо в тези изпитвания и е имало подобни, обясними причинно-свързани спонтанно докладвани събития, тези нежелани лекарствени реакции се категоризирани като “редки”.

По време на проучването HPS (вж. точка 5.1), включващо 20 536 пациента, лекувани с 40 mg симвастатин дневно (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профилът на безопасност на пациентите, получавали 40 mg симвастатин и на тези, получавали плацебо, е сходен по време на продължителността на клиничното проучване (около 5 години). Честотата на прекъсване на терапията поради нежелани лекарствени реакции при двете групи също е сходна (4,8% при пациентите, получавали 40 mg симвастатин и 5,1% при пациентите, получавали плацебо). Честотата на миопатията при пациентите, получавали 40 mg симвастатин, е 0,1 %. Повишени нива на серумните трансаминази (>3 пъти горната допустима граница, потвърдени при повторен анализ) се наблюдават при 0,21 % (n = 21) от пациентите, получавали 40 mg симвастатин и 0,09% (n = 9) от пациентите, получавали плацебо.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции се определя съгласно следната класификация: Много чести (≥1/10), чести (≥1/100, <1/10), нечести (≥1/1000, <1/100), редки (≥1/10000, <1/1000), много редки (<1/10000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нарушения на кръвта и лимфната система:

Редки: анемия.

Нарушения на имунната система:

Много редки: анафилаксия.

Психични нарушения:

Много редки: безсъние;

С неизвестна честота: депресия.

Нарушения на нервната система:

Редки: главоболие, парестезия, замаяност, периферна невропатия;

Много редки: увреждане на паметта.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

С неизвестна честота: интерстициална белодробна болест (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения:

Редки: констипация, коремна болка, газове, диспепсия, диария, гадене, повръщане, панкреатит.

Хепатобилиарни нарушения:

Редки: хепатит/иктер;

Много редки: чернодробна недостатъчност, в някои случаи фатална.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Редки: кожен обрив, пруритус, алопеция;

Много редки: лихеноидни лекарствени ерупции.

Нарушения на очите:

Редки: замъглено зрение, нарушено зрение.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Редки: миопатия* (включително миозит), рабдомиолиза с или без остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4), миалгия, мускулни спазми;

Много редки: мускулна руптура;

С неизвестна честота: тендинопатия, понякога усложнена с руптура, имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ) **

*в едно клинично проучване, миопатия се развива обикновено при пациенти, лекувани със симвастатин 80 mg на ден в сравнение с пациенти, лекувани със симвастатин 20 mg на ден (1,0% спрямо 0,02%) (вж. точки 4.4 и 4.5).

**Много рядко са съобщавани случаи на имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ), автоимунна миопатия, по време на или след лечение с някои статини. Клинично ИМНМ се характеризира с: персистираша проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират, въпреки прекратяването на лечението със статии; мускулна биопсия. показваща некротизираща миопатия без значимо възпаление; подобрение с имуносупресивни средства (вж. точка 4.4).

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата⁴

Много редки: гинекомастия;

С неизвестна честота: еректилна дисфункция.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Редки: астения;

Съобщава се за редки случаи на синдром на свръхчувствителност с един или повече от следните симптоми: ангионевротичен едем, лупус-подобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, повишена СУЕ, артрит и артралгия, уртикария, фоточувствителност, треска, зачервяване, диспнея и отпадналост.

Изследвания

Редки: повишаване нивата на серумните трансаминази (ALT, AST, y-GT) (вж. точка 4.4), алкалната фосфатаза и серумната КК (вж. точка 4.4).

Повишаване на HbAlc и серумните нива на гликоза на гладно са съобщавани при статини, включително симвастатин (вж. точка 4.4).

При постмаркетинговия опит рядко са съобщавани случаи на когнитивно увреждане (напр. загуба на паметта, разсеяност, амнезия, увреждане на паметта, объркване), свързани с употребата на статини, включително симвастатин. Съобщенията обикновено не са сериозни и са обратими при прекъсване на лечението със статии, с различно време на поява на симптомите (1 ден до година) и отзвучаване на симптомите (медиана 3 седмици).

Следните нежелани реакции са наблюдавани при употребата на някои статини:

• нарушения на съня, включващи нощни кошмари;

• сексуална дисфункция;

• захарен диабет: честотата му зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (стойност на кръвна захар на гладно ≥ 5,6 mmol/l, индекс на телесната маса (BMI) >30 Kg/m², повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Педиатрична популация

В 48-седмично проучване, включващо деца и юноши (младежи II степен по Танер и нагоре и девойки поне една година след първата менструация) от 10 до 17 годишна възраст с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 175), профилът на безопасност и поносимост на групата, лекувана със симвастатин, е подобен на този при групата, лекувана с плацебо. Дългосрочните ефекти върху физическото, интелектуалното и половото съзряване не са известни. Няма задоволителни данни след една година терапия (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, Тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Досега има съобщения за няколко случая на предозиране. Максималната приета доза е била 3,6 g симвастатин. Всички пациенти са се възстановили без последствия. Няма специфично лечение в случай на предозиране.

В случай на предозиране е необходимо да се приложат поддържащи мерки и да се прилагат симптоматични средства.