Loargys 5 mg/ml - Solution for injection/infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Loargys 5 mg/ml
Loargys е показан за лечение на дефицит на аргиназа 1 (ARG1-D), известен също като аргининемия, при възрастни, юноши и деца на възраст 2 и повече години.
Лечението трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти с наследствени метаболитни заболявания.
Дозировка
Loargys е предназначен за дългосрочно лечение на пациенти с ARG1-D в комбинация с индивидуализиран подход за контрол на заболяването, например ограничаване на белтъчините
в хранителния режим, добавки на аминокиселини и медикаментозно лечение, включващо азот-свързващи средства.
Loargys трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия или подкожна инжекция, като се използва същата доза. При клинични изпитвания лечението започва с интравенозно приложение с последващ преход към подкожно приложение най-рано след 8 седмици (вж. точка 5.1).
Препоръчителната стартова доза Loargys е 0,1 mg/kg веднъж седмично. Дозата може да бъде увеличавана или намалявана с по 0,05 mg/kg, за да се постигнат терапевтичните цели. Дози над 0,2 mg/kg седмично не са проучвани в клинични изпитвания при ARG1- D.
Преди започване на лечението трябва да се определи плазмената концентрация на аргинин на изходно ниво. След започване на лечението седмичната доза трябва да се коригира въз основа на концентрациите на аргинин в плазмата преди прилагането на дозата, за да се поддържа плазменият аргинин в границите на нормата. За да се увеличи максимално времето на задържане в рамките на нормалния диапазон, корекциите на дозата трябва да бъдат насочени към постигане на ниво на плазмения аргинин преди прилагане на дозата близо до горната граница на нормата (ULN) (вж. точка 5.1). Корекцията на дозата обикновено трябва да се основава на две последователни измервания, като първата такава оценка се извършва след
4 седмици на приложение. Препоръчва се плазмените нива на аргинин да се проследяват ежеседмично в продължение на 2 седмици след всяко коригиране на дозата, за да се оцени въздействието на промяната на дозата.
След като бъде установено индивидуализираното дозово ниво, се препоръчва проследяването на плазмената концентрация на аргинин да се извършва в съответствие със стандартните посещения за клинично проследяване, като интервалите не са по-дълги от 3—6 месеца.
При пациенти, лекувани с Loargys, трябва да се използват валидирани методи за проследяване на нивата на аргинина, тъй като стандартните методи не са подходящи за контрол на остатъчната ензимна активност на пегзиларгиназата след вземане на пробата и могат да доведат до изкуствено занижаване на нивата на аргинина и до неправилно коригиране на дозата (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако дадена доза бъде пропусната, приложете Loargys във възможно най-кратък срок. На пациентите не трябва да се прилагат 2 дози за компенсиране на пропуснатата доза и трябва да има минимум 4 дни между дозите.
Специална популация
Популация в старческа възраст
Безопасността и ефикасността на Loargys при пациенти на възраст над 65 години не са установени. Липсват данни.
Чернодробно увреждане
Не се очаква чернодробното увреждане да повлияе на препоръчителната схема на прилагане на Loargys (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на Loargys при пациенти с бъбречно увреждане не са установени. Липсват данни. Не се очаква бъбречното увреждане да окаже въздействие върху препоръчителната схема на прилагане на Loargys (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Дозировката при педиатричната популация на възраст 2 и повече години е същата като при възрастни.
Безопасността и ефикасността на Loargys при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Loargys е предназначен за интравенозна инфузия или подкожна инжекция и трябва да се прилага от медицински специалист.
Ако е целесъобразно, може да се обмисли подкожно прилагане от пациента или лицето, полагащо грижи за него, след най-малко 8 седмици лечение, едва след като е установена стабилна поддържаща доза и рискът от реакции на свръхчувствителност се оценява като нисък (вж. точка 4.4). Преди самостоятелното приложение пациентът или лицето, полагащо грижи за него, трябва да бъдат подходящо обучени.
Флаконът Loargys е предназначен само за еднократна употреба.
Определете общата доза и обема на Loargys, които ще се прилагат (и броя на необходимите флакони), въз основа на теглото на пациента (kg) и нивото на дозата (mg/kg).
-
Изчислете общата доза на базата на желаното дозово ниво в mg/kg и теглото на пациента, закръглено до цяло число.
Обща доза (mg) = тегло на пациента (kg) × дозово ниво (mg/kg)
-
Изчислете обема на разтвора за приложение въз основа на изчислената обща доза и концентрацията на разтвора. Изчисленият обем се закръглява с точност до 0,1 ml.
Обем на Loargys (ml) = Обща доза (mg) Количество на активното вещество в дозова единица (5 mg/ml) -
Изчислете броя на необходимите флакони въз основа на изчисления обем Loargys. Един флакон Loargys съдържа разтвор 0,4 ml или 1 ml.
За интравенозно приложение
-
За интравенозна инфузия Loargys трябва да се разреди и да се влива в продължение на най-малко 30 минути.
-
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
За подкожно приложение
-
За указания относно приготвянето и прилагането на лекарствения продукт вижте точка 6.6.
Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
При пациенти, лекувани с Loargys, са настъпили реакции на свръхчувствителност (например подуване на лицето, обрив, зачервяване, диспнея). Реакциите обикновено настъпват при първите няколко дози, но може също да настъпят на по-късен етап от лечението, вижте точка 4.8 за допълнителни подробности.
Първоначалното прилагане на Loargys трябва да се извършва под медицинско наблюдение.
Ако възникне реакция на свръхчувствителност, трябва да се осигури подходящо медицинско лечение и пациентът да бъде наблюдаван, докато признаците и симптомите отзвучат.
Лечението на реакции на свръхчувствителност може да включва временно прекъсване на приложението или понижаване на скоростта на инфузията и/или лечение с антихистамини и/или кортикостероиди. При тежки случаи може да се наложи спиране на приложението и лечение с адреналин. Необходимо е да се обмисли премедикация с антихистамин и/или кортикостероид при пациенти, които преди това са развили реакция на свръхчувствителност във връзка с лечение с пегзиларгиназа.
В случай на приложение в домашни условия от човек, който не е медицински специалист, пациентът трябва да бъде информиран за ранните признаци на тежки реакции на свръхчувствителност, напр. копривна треска, сърбеж по цялото тяло, стягане в гърдите, свирещо дишане и хипотония. Трябва да се обмисли предписване на медикаментозно лечение за потенциална тежка реакция на свръхчувствителност. Пациентите трябва също да бъдат посъветвани какво да правят, ако се появят симптоми на тежка свръхчувствителност, включително незабавно да потърсят медицинска помощ.
Проследяване на плазмения аргинин
Пегзиларгиназата пречи на рутинния лабораторен анализ на аргинина, което води до погрешно измерване на ниски стойности поради разграждането на аргинина след вземането на пробата. Изследващата лаборатория трябва да бъде информирана, че пациентът се лекува с лекарствен продукт, който метаболизира и понижава нивата на аргинин. При пациенти, лекувани с Loargys, трябва да се използват алтернативни валидирани процедури за вземане на проби за измерване на аргинин. Това включва епруветки за вземане на кръв, маркирани с маркировка „СЕ“, съдържащи ензимния блокер nor-NOHA.
Популации, които не са изследвани в клинични изпитвания
Липсват данни от клинични изпитвания при пациенти на средна възраст и в старческа възраст с дълготрайни двигателни увреждания, както и при пациенти с нива на аргинин, близки до
200 µM, които са подложени само на ограничаване на протеините в храната. Екстраполацията на ефектите от лечението, демонстрирани в популацията на клиничното изпитване, не е релевантна (вж. раздел 5.1). Съотношението полза/риск трябва да се определя индивидуално при тези пациенти.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol калий (39 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа калий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Пегзиларгиназата е рекомбинантен човешки ензим и поради това не се очакват цитохром Р450-медиирани лекарствени взаимодействия.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на пегзиларгиназа при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Пегзиларгиназа не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали пегзиларгиназата се екскретира в кърмата при хора или в млякото при животни.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Loargys, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора. При проучвания при животни пегзиларгиназата оказва ефекти върху сперматогенезата и намалява фертилитета при женските (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти в клинични изпитвания са реакции на мястото на инжектиране (13,6%) и свръхчувствителност (12,5%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции се основава на експозиция при 48 пациенти с ARG1-D
(8 възрастни и 40 деца на възраст между 2 и 31 години при включването) с продължителност на лечението до приблизително 5 години в рамките на 3 клинични изпитвания.
Нежеланите реакции са изброени в таблица 1 по-долу по системо-органен клас по MedDRA и по честота. Честотата се определя по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение
на тяхната сериозност.
Поради малкия размер на базата данни за популацията ARG1-D по отношение на безопасността на лекарствения продукт (N=48), честотата на нежеланите реакции за „нечести“, „редки“ и
„много редки“ не може да бъде оценена надеждно.
Таблица 1. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Реакция на мястото на инжектиране |
Описание на избрани нежелани реакции
Свръхчувствителност
Съобщени са реакции на свръхчувствителност със симптоми, включващи подуване на лицето, обрив, зачервяване и диспнея.
При клиничните изпитвания, когато се прилага интравенозно, 6 от 48 (12,5 %) пациенти, лекувани с Loargys, имат признаци и симптоми, които съответстват на или могат да бъдат свързани с реакция на свръхчувствителност. Реакциите обикновено настъпват при първите няколко дози. Реакциите са леки или умерени и отшумяват спонтанно или бързо след прилагане на стандартни медицински грижи. Нито една от реакциите не е довела до прекратяване на лечението. В клиничните изпитвания премедикацията с неседативни антихистамини се обмисля индивидуално преди приложението (вж. точка 4.4).
След пускане на пазара се съобщава за реакции на свръхчувствителност дори при пациенти, лекувани чрез подкожно приложение, на които е прилагана премедикация с антихистамини.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране се съобщават при 13,6% (6/44) от пациентите, лекувани с Loargys, след подкожно приложение. Признаците и симптомите включват болка, еритем, подуване, дразнене и обрив на мястото на инжектиране. Реакциите на мястото на инжектиране са леки по тежест и отшумяват спонтанно или със стандартни медицински грижи без прекъсване на дозата.
Имуногенност
Съществува потенциал за имуногенност към пегилирани терапевтични протеини. Наблюдаваната честота на антилекарствени антитела (ADA) е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. По време на всички клинични изпитвания в програмата за разработване на пегзиларгиназа за ARG1-D, 12 от 48 пациенти (25%) дават положителен резултат за ADA срещу PEG и/или протеиновата част на пегзиларгиназата, като повечето от тези антитела са открити рано след първата доза. Няма налично изследване за откриване на неутрализиращи антитела по време на програмата за клинично разработване.
ADA са преходни и отшумяват при продължаване на лечението. Наличието на ADA се свързва с преходни промени във фармакокинетиката (PK) и фармакодинамиката (PD) на Loargys при пациенти с ARG1-D.
Педиатрична популация
По-голямата част от пациентите, лекувани с пегзиларгиназа в програмата за разработване на ARG1-D, са педиатрични пациенти, като 88% (40/48) са деца (на възраст 2—18 години). Поради
това профилът на безопасност на пегзиларгиназата, представен в точката относно безопасността, се счита за представителен за педиатричната популация над 2 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Потенциалните ефекти от предозиране вероятно биха били прекомерен фармакологичен ефект на пегзиларгиназата, водещ до необичайно ниски плазмени нива на аргинин (вж. точка 5.3).
В едно онкологично изпитване фаза 1 при пациенти с напреднали солидни тумори 1 пациент по невнимание получава 1,6 mg/kg пегзиларгиназа (16 пъти повече от препоръчителната начална доза от 0,1 mg/kg при пациенти с ARG1-D). Пациентът развива гадене, повръщане, диария и умора и е успешно лекуван с интравенозни поддържащи грижи без последици.
Пациентите, при които има съмнение за предозиране, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да се започне прилагането на общи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Loargys 5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателния тракт и метаболизма, ензими.
ATC код: A16AB24
Механизъм на действие
ARG1-D е наследствено метаболитно заболяване, характеризиращо се с дефицит на ензима аргиназа 1 и свързано с трайно повишение на плазмения аргинин, което води до прояви на болестта и прогресия на клиничните симптоми.
Пегзиларгиназата е субституиран с кобалт рекомбинантен човешки ензим аргиназа 1, конюгиран с 5 kDa mPEG носител със степен на субституиране 6—12 мола mPEG на мол протеин. Молекулната маса на конюгирания протеин е приблизително 224—344 kDa.
Носителят mPEG намалява клирънса на пегзиларгиназата, което води до удължен полуживот, като същевременно запазва функциите на ензима. Пегзиларгиназата е предназначена за заместване на недостатъчната активност на човешкия ензим аргиназа 1 при пациенти с ARG1-
D. Доказано е, че пегзиларгиназата бързо и устойчиво намалява плазмения аргинин и го превръща в урея и орнитин.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичните ефекти на пегзиларгиназата са оценени при възрастни и педиатрични пациенти с ARG1-D в диапазон от дози, приложени както интравенозно, така и подкожно.
Интравенозното приложение на пегзиларгиназа води до ранно понижаване на плазмените нива на аргинин с медиана на времето до надир (най-ниско ниво на аргинин) 2-5 часа. Очаква се плазменият аргинин да достигне своето стационарно състояние на седмица 8 или преди нея (вж. фигура 1). Не се очаква времето за достигане на тези нива да бъде повлияно от изходната
стойност на плазмения аргинин или от пътя на въвеждане.
Нивата на плазмения аргинин остават контролирани след преминаване от интравенозно към подкожно приложение на същата доза, а подкожното приложение води до по-малко и по-кратки епизоди на хипоаргинемия, предизвикана от пегзиларгиназата.
При лечението с пегзиларгиназа е демонстрирано съответно значимо повишение на плазмените нива на орнитин и понижение на плазмените нива на гуанидиновите съединения.
Лечението с пегзиларгиназа не е пряко насочено към повишени плазмени нива на амоняк. Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на пегзиларгиназата са оценени в многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (CAEB1102-300A, „Проучване 300A“), което включва
32 педиатрични и възрастни участници на възраст от 2 до 29 години при включването с ARG1-
D. Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават пегзиларгиназа или плацебо интравенозно веднъж седмично с начална доза 0,1 mg/kg и титрирана в диапазона от 0,05 mg до 0,2 mg/kg. Всички участници е трябвало да продължат да спазват всички предписани преди това режими на хранене и препарати за отстраняване на амоняка (амоняк-свързващи средства) през целия период на изпитването.
Първичната крайна точка оценява понижаване спрямо изходното ниво на плазмения аргинин при участниците, лекувани с пегзиларгиназа, в сравнение с плацебо през седмица 24.
Ключовите вторични крайни точки за оценяване на функционалната мобилност са измерител на общата двигателна функция, част Е (GMFM-E, ходене, бягане, скачане) и 2-минутен тест за ходене (2MWT). Освен това като вторични крайни точки са оценени делът на участниците, постигнали плазмени нива на аргинин под таргетните според терапевтичните ръководства
(< 200 µM) и в границите на нормата, както и ефектът върху GMFM част D (GMFM-D, изправено положение).
Лечението с пегзиларгиназа води до статистически значимо понижаване на плазмения аргинин в сравнение с плацебо (p< 0,0001) след 24-седмично лечение (таблица 2 и фигура 1). Нива на плазмения аргинин под препоръчаната в ръководствата таргетна стойност и в границите на нормата са постигнати при 90,5% от лекуваните с пегзиларгиназа участници в сравнение с 0% от участниците в рамото на плацебо (таблица 2 и фигура 1).
Таблица 2: Анализ на крайните точки, свързани с плазмен аргинин, по време на двойнослепия период на Проучване 300A
| Пегзиларгиназа (n=21) | Плацебо (n=11) | |||
| Първична крайна точка: Промяна от изходното ниво до седмица 24 (логаритмичнопреобразувана) | ||||
| Изходно ниво | Седмица 24 | Изходно ниво | Седмица 24 | |
| n | 21 | 21 | 11 | 11 |
| Средна геометрична стойност (μM)(CV) | 354,0(0,27) | 86,4(0,50) | 464,7(0,19) | 426,5(0,27) |
| Очаквано понижаване наседмица 24 в сравнение с изходното ниво (95% CI) | 76,7 %(-146,7 %, 300,1 %) | 0,0 %(-234,4 %, 232,4 %) | ||
| Очаквано намаление на пегзиларгиназата на седмица 24спрямо плацебо (95% CI)a | 76,7 % (67,1 %, 83,5 %) | |||
| p-стойностa | < 0,0001 | |||
| Дял на участниците, постигнали таргетните нива на плазмения аргинин на седмица 24 | ||||
| Дял на участниците, постигнали препоръчаните в ръководствата таргетни нива на аргинина(< 200 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
| Дял на участниците, постигнали нормални таргетни нива на аргинин (определени като< 115 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
а Въз основа на MMRM с посещение, лечение в рамките на рандомизираното клинично изпитване и взаимодействие между посещение и лечение в рамките на рандомизираното клинично изпитване като ефекти и регистрирана изходна стойност, включена като ковариата. Структура на ковариацията по подразбиране = неструктурирана. Оценката на % намаление на седмица 24 се основава на средногеометрично съотношение и придружаващия го 95% CI; Съкращения: CI = доверителен интервал; CV = коефициент на вариация.
Средна стойност на аргинин (μM)
Фигура 1 Обобщение на средните стойности по метода на най-малкия квадрат (95% CI) на 168-часовите нива на аргинин (µM) след прилагане на дозата с течение на времето в двойносляпата фаза на Проучване 300А
Изходно ниво
Седмица 4 Седмица 8 Седмица 12 Седмица 16 Седмица 20 Седмица 24
Пегзиларгиназа Плацебо
Пегзиларгиназа (n)
Плацебо (n)
Бележки: Препоръка от терапевтичното ръководство за плазмен аргинин: < 200 μM; границите на нормата са определени като 40-115 μM в клиничното изпитване. За липсващите стойности на седмица 24 е използвано последното проведено наблюдение (LOCF).
При лечението с пегзиларгиназа също така се наблюдава тенденция за подобрение на мобилността в сравнение с плацебо след 24 седмици, с цифрово изражение, оценено по показателите GMFM-E, 2MWT и GMFM-D (таблица 3).
На седмица 24 повече участници, лекувани с пегзиларгиназа, отговарят на определените критерии за отговор за аргинин, както и при редица домейни за мобилност. Осем от 17-те оценими участници, лекувани с пегзиларгиназа, отговарят на критериите за отговор при
≥ 2 оценки на невромоторната функция в съчетание с нормализиране на плазмените нива на аргинин, като при 6 от респондерите няма влошаване при нито една от оценките. Без лечение с пегзиларгиназа нито един участник не отговаря на критериите за клиничен отговор по отношение на 2 или повече клинични резултати.
Таблица 3: Анализ на вторичните крайни точки за мобилност от двойнослепия период на Проучване 300A
| Пегзиларгиназа (n=21) | Плацебо (n=11) | |
| GMFM домейн Е (промяна от изходното ниво до седмица 24) | ||
| n | 20 | 11 |
| Средна стойност (SD) | 4,2 (7,69) | -0,4 (6,2) |
| Средна стойност по LS | 4,2 | -0,4 |
| 95% CI за средната стойност по LS | 0,8, 7,6 | -4,9, 4,2 |
| Разлика в средните стойности по LS | 4,6 | |
| (пегзиларгиназа – плацебо) | (-1,1, 10,2) | |
| (95% CI) | ||
| 2MWT (Промяна от изходното ниво до седмица 24) | ||
| n | 19 | 10 |
| Средна стойност (SD) | 7,3 (30,64) метра | 2,7 (19,66) метра |
| Средна стойност по LS | 7,4 | 1,9 |
| 95% CI за средната стойност по LS | -5,0, 19,8 | -15,2, 19,1 |
| Разлика в средните стойности по LS | 5,5 | |
| (пегзиларгиназа – плацебо) | (-15,6, 26,7) | |
| (95% CI) | ||
| Позиция D от GMFM (промяна от изходно ниво до седмица 24) | ||
| n | 20 | 10 |
| Средна стойност (SD) | 2,7 (3,88) | 0,4 (0,97) |
| Средна стойност по LS | 2,7 | 0,4 |
| Разлика в средните стойности по LS | 2,3 | |
| (пегзиларгиназа – плацебо) | (-0,4, 4,9) | |
| (95% CI) | ||
Съкращения: 2MWT = 2-минутен тест с ходене; CI = доверителен интервал; GMFM = измерител на общата двигателна функция; LS = метод на най-малките квадрати, MMRM = смесен модел с многократни измервания; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка.
Забележка: Освен ако не е отбелязано друго, изчисленията на базата на модели (средни стойности по LS, разлики, 95 % CI и p-стойности) се основават на MMRM анализ с посещение, лечение в рамките на рандомизираното клинично изпитване и взаимодействието между посещение и лечение в рамките на рандомизираното клинично изпитване и изходната стойност като ковариати. Структура на ковариацията по подразбиране = неструктурирана.
Дългосрочно лечение при ARG1-D
Педиатричните и възрастните участници в двойнослепия период на Проучване 300А отговарят на условията за продължаване на лечението в период на отворено продължение с лечение с пегзиларгиназа веднъж седмично. Тридесет и един (n = 20 пегзиларгиназа и n = 11 плацебо) от 32-та участници са включени в периода на продължение. Участниците, които преди това са получавали пегзиларгиназа, преминават към подкожно приложение най-рано след 8 седмици на интравенозно лечение. Средната продължителност на експозицията на пегзиларгиназа през дългосрочния период на продължение, изключващ двойно-слепия период от 24 седмици, е
94 седмици (диапазон: от 62 до 152 седмици).
По време на отвореното продължение участниците, които преди това са получавали пегзиларгиназа, показват трайно подобрение по отношение на плазмените нива на аргинина, на скора за GMFM-E и GMFM-D и на 2MWT. Участниците, рандомизирани първоначално на плацебо и лекувани с пегзиларгиназа през периода на отворено продължение, също показват сходно понижение спрямо изходното ниво на средните плазмени нива на аргинин (фигура 2).
Фигура 2 Обобщение на средните стойности на 168-часовите нива на аргинин след прилагане на дозата (µM) с течение на времето в двойнослепия период и периода на дългосрочно продължение на Проучване 300A
Бележки: Показва се 95 % доверителен интервал на средната стойност; препоръка от терапевтичната ръководство за плазмения аргинин: < 200 μM; границите на нормата са определени като 40-115 μM в клиничното изпитване.
Използвано е последното пренесено напред наблюдение (LOCF) за липсващи стойности в седмица 24 (DB24). Съкращения: DB = двойносляп период, LTE = дългосрочен период на продължение.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Loargys в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечение на аргининемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетичните (ФК) свойства на пегзиларгиназа са оценени след интравенозно и подкожно приложение при възрастни и педиатрични пациенти с ARG1-D. Популационен ФК анализ е използван за характеризиране на фармакокинетиката на пегзиларгиназа.
Следните ФК параметри в стационарно състояние са изведени с помощта на окончателния популационен ФК модел (таблица 4). Окончателният ФК модел се основава на данни, получени от 20 пациенти от женски и 17 пациенти от мъжки пол на възраст 2-31 години с телесно тегло 12,2-76,7 kg. При клиничните проучвания дозовият диапазон е 0,015-0,2 mg/kg. Симулираната доза при модела е 0,1 mg/kg в продължение на 5 седмици.
Таблица 4: Фармакокинетични параметри в стационарно състояние
| Пегзиларгиназа | ||
| Интравенозно | Подкожно | |
| Експозиция в стационарно състояние[Cmax (µg/ml)]* | 2,48 (19,9 %) | 0,579 (19,9 %) |
| Експозиция в стационарно състояние[AUC0—168 (h×µg/ml)]* | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| tmax (h)** | 0,25^ | 34 (22,0—46,0) |
Съкращения: AUC0—168 = площ под кривата концентрация-време от час 0 до 168-ия час; Cmax = максимална наблюдавана концентрация; t½ = полуживот; tmax = време до максимална концентрация
** Показаните данни са средна геометрична стойност и геометричен коефициент на вариация (%)
** Данните са представени като [медиана (диапазон)].
^ При интравенозно приложение tmax съответства на времето на първата измерена ФК проба. При тези симулации първата ФК проба е взета в края на инфузията (0,25 часа след дозата) за всички пациенти без вариабилност.
Симулациите са извършени за пациент с телесно тегло 31 kg.
Абсорбция
След подкожно приложение средната абсолютна бионаличност е 57%, а максималната концентрация е достигната приблизително 34 часа след прилагане на дозата. Експозицията на пегзиларгиназа се увеличава приблизително пропорционално на дозата с линейна ФК в дозовия диапазон от 0,04 до 0,2 mg/kg интравенозно и 0,06 до 0,2 mg/kg подкожно. Незначително кумулиране е наблюдавано след ежеседмично прилагане.
Разпределение
Пегзиларгиназата се разпределя главно в съдовата система, с общ обем на разпределение приблизително 47 ml/kg, който е подобен на обема на човешкия серум. Фармакокинетиката се описва най-добре с популационен ФК модел, който се състои от два компартимента (централен и периферен).
Елиминиране
Пегзиларгиназата е пегилиран рекомбинантен човешки ензим. За да се даде възможност за прилагане веднъж седмично, PEG се използва като носител, за да се удължи полуживотът на пегзиларгиназата в сравнение с ендогенната аргиназа. Въз основа на популационен ФК анализ е установено, че пегзиларгиназата има полуживот приблизително 50 часа. Очаква се ензимът да се метаболизиран до малки пептиди и аминокиселини по катаболен път. При пегзиларгиназата е използван PEG 5 kDa, който се елиминира чрез бъбречна гломерулна филтрация при пациенти с нормална бъбречна функция.
Специални популации
Не е установено възрастта и полът да са значими ковариати, след като е взето предвид телесното тегло. Анти-PEG ADA са счетени за важна ковариата за клирънса, но този ефект е наблюдаван при началните дози и се очаква, че експозицията в стационарно състояние няма да бъде повлияна.
Бъбречно увреждане
Пегзиларгиназа не е проучвана при пациенти с бъбречно увреждане. Не може да се изключи елиминирането на PEG да е намалено при пациенти с нарушена бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Пегзиларгиназа не е проучвана при пациенти с чернодробно увреждане. Очакват се промени в
клирънса на ензима, тъй като пегзиларгиназата се метаболизира по катаболен път.
Телесно тегло
Като цяло телесното тегло има минимално влияние (< 20%) върху експозицията на пегзиларгиназа, когато дозирането е в зависимост от теглото.
Фармацевтични данни - Loargys 5 mg/ml
Натриев хлорид
Калиев дихидрогенфосфат Дикалиев фосфат Глицерол
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години
След изваждане от хладилника Loargys може да се съхранява в продължение на 2 часа на стайна температура до 25°C.
След приготвяне
Доказана е химична и физическа стабилност в продължение на 2 часа, когато се съхранява при стайна температура до 25°C, или до 4 часа, ако се съхранява в хладилник при температура от 2°C до 8°C. Ако продуктът не се използва в рамките на тези срокове, той трябва да бъде изхвърлен. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно след подготвянето му.
а се съхранява в хладилник (2°С — 8°С). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след приготвяне/разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Всяка опаковка съдържа 1 флакон с 0,4 ml или 1 ml инжекционен/инфузионен разтвор. 0,4 ml инжекционен/инфузионен разтвор в стъклен флакон 3 ml тип 1 със запушалка от
хлоробутилова гума с покритие от Fluorotec, алуминиева обкатка и синьо отчупващо се капаче.
1 ml инжекционен/инфузионен разтвор в стъклен флакон 5 ml тип 1 със запушалка от хлоробутилова гума с тефлоново покритие, алуминиева обкатка и бяло отчупващо се капаче.
Опаковка от 1 флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Да не се разклаща.
Loargys е предназначен за интравенозна инфузия или подкожна инжекция и трябва да се прилага от медицински специалист. Ако е подходящо, може да се обмисли подкожно приложение в домашни условия от пациента или лицето, полагащо грижи за него (вж. точка 4.2).
Използвайте асептична техника при приготвянето и прилагането на Loargys. Указания за приготвяне
-
Определете общия обем на Loargys, който трябва да се приложи (и броя на необходимите флакони) въз основа на теглото и дозата на пациента (вж. точка 4.2).
-
Извадете флакона(-ите) от хладилника, за да достигне стайна температура.
-
Преди приложение прегледайте флакона визуално за наличие на твърди частици и промяна в цвета. Loargys е безцветна до бледожълта или бледорозова, бистра до леко опалесцентна течност, която по същество не съдържа видими чужди частици. Изхвърлете всеки флакон, който не отговаря на този външен вид.
-
Изтеглете предвидената доза в спринцовката. Вижте точка 6.3 за условията на съхранение.
За интравенозно приложение
-
Разредете с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, за да се постигне желаният обем за инфузия (максимална концентрация на пегзиларгиназа 0,5 mg/ml).
-
Прилагайте интравенозната инфузия в продължение на най-малко 30 минути.
-
Не смесвайте други лекарствени продукти с Loargys и не вливайте други лекарствени продукти едновременно чрез една и съща интравенозна линия.
За подкожно приложение
-
Приложете неразредения разтвор като подкожна инжекция в корема, страничната част на бедрото или страничната или задната част на горните крайници. Сменяйте местата на инжектиране за отделните дози. Не инжектирайте в тъкан с белези или в области, които са зачервени, възпалени или подути.
-
Ако се инжектира в корема, избягвайте областта непосредствено около пъпа.
-
Ако е необходима повече от 1 инжекция за една доза Loargys, местата за инжектиране трябва да са на разстояние най-малко 3 cm едно от друго.
Изхвърлете неизползваната част от лекарствения продукт. Няма специални изисквания за изхвърляне.