SOTYKTU 6 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - SOTYKTU 6 mg
Плакатен псориазис
SOTYKTU е показан за лечение на умерен до тежък хроничен плакатен псориазис при възрастни, които са кандидати за системна терапия.
Псориатичен артрит
SOTYKTU, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит (active psoriatic arthritis, PsA) при възрастни с недостатъчен отговор или непоносимост към предходна терапия с модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС) (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне съгласно указанията и наблюдението на лекар с опит в диагностицирането и лечението на заболявания, за които е предназначен SOTYKTU.
Дозировка
Препоръчителната доза е 6 mg перорално веднъж дневно.
Ако след 24 седмици при пациента няма данни за клинична полза, трябва да се обмисли прекратяване на лечението. Трябва да се провежда редовно оценка на отговора на пациента към лечението.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти на 65 годишна възраст и по-възрастни (вж. точка 5.2). Клиничният опит при пациенти на възраст ≥ 75 години е много ограничен и деукравацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при тази група пациенти.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти в терминален стадий на бъбречна болест (ESRD) на диализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лекa или умеренa степен на чернодробно увреждане. Деукравацитиниб не трябва да се използва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на деукравацитиниб при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Таблетките може да се приемат със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели и не трябва да се разтрошават, режат или дъвчат.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Клинично значими активни инфекции (напр. активна туберкулоза, вж. точка 4.4).
Инфекции
Деукравацитиниб може да увеличи риска от инфекции (вж. точка 4.8).
Не трябва да се започва лечение с деукравацитиниб при пациенти с клинично значима активна инфекция до отзвучаване на инфекцията или прилагането на подходящо лечение (вж.
точка 4.3). С повишено внимание трябва да се подхожда, когато се обмисля употребата на деукравацитиниб при пациенти с хронична инфекция или с анамнеза за рецидивираща инфекция.
Пациентите, лекувани с деукравацитиниб, трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицински съвет при появата на признаци или симптоми, предполагащи възникването на инфекция. Ако пациентът развие клинично значима инфекция или не се наблюдава отговор към стандартната терапия, трябва да се провежда внимателно проследяване и деукравацитиниб да не се прилага до отзвучаване на инфекцията.
Оценка за туберкулоза преди лечението
Преди започване на лечение с деукравацитиниб пациентите трябва да бъдат оценени за инфекция с туберкулоза (ТБ). Деукравацитиниб не трябва да се прилага при пациенти с активна ТБ (вж. точка 4.3). Лечението на латентна ТБ трябва да се започне преди прилагане на
деукравацитиниб. Трябва да се обмисли противотуберкулозна терапия преди започване на деукравацитиниб при пациенти с анамнеза за прекарана латентна или активна ТБ, при които адекватният курс на лечение не може да бъде потвърден. Пациентите, приемащи деукравацитиниб, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на активна ТБ.
Злокачествени заболявания
В клинични проучвания на деукравацитиниб e наблюдаванa поява на злокачествени заболявания, включително лимфоми и немеланомен рак на кожата (non-melanoma skin cancer, NMSC).
Не е известно дали инхибирането на тирозинкиназа 2 (TYK2) може да се свърже с нежеланите реакции, свързани с инхибиране на Янус киназа (Janus Kinase, JAK). В голямо рандомизирано активно-контролирано проучване на инхибитор на JAK при пациенти с ревматоиден артрит (РА) на възраст 50 години и повече, с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавана по-висока честота на злокачествени заболявания, особено на рак на белия дроб, лимфом и NMSC, при приложение на инхибитор на JAK в сравнение с инхибитори на тумор-некротизиращия фактор (TNF).
Налични са ограничени клинични данни за оценка на потенциалната връзка между експозицията на деукравацитиниб и развиването на злокачествени заболявания. В ход са дългосрочни оценки на безопасността. Преди започване на лечение на пациенти, трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението с деукравацитиниб.
Големи нежелани сърдечносъдови събития (major adverse cardiovascular events, MACE), дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ)
Не е известно дали инхибирането на TYK2 може да се свърже с нежеланите реакции в следствие на инхибиране на JAK. В голямо рандомизирано активно-контролирано проучване на JAK инхибитор при пациенти с РА на възраст 50 години и повече с най-малко един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, по-висока честота на MACE, дефинирани като сърдечносъдова смърт, нелеталеннефатален инфаркт на миокарда и нелетален инсулт, и дозозависима по-висока честота на венозна тромбоемболия, включително ДВТ и БЕ, са наблюдавани с инхибитор на JAK в сравнение с инхибитори на TNF.
Не е наблюдаван повишен риск от MACE, ДВТ и БЕ при клинични проучвания на деукравацитиниб. В ход са дългосрочни оценки на безопасността на деукравацитиниб. Преди започване на лечение на пациенти, трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението с деукравацитиниб.
Имунизации
Преди започване на лечение с деукравацитиниб трябва да се обмисли извършването на всички подходящи за възрастта имунизации в съответствие с действащи имунизационни календари. Прилагането на живи ваксини при пациенти, лекувани с деукравацитиниб, трябва да се избягва. Отговорът към живи или неживи ваксини не е оценен.
Помощни вещества
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Клиничните проучвания показват, че при деукравацитиниб няма данни за клинично значими лекарствени взаимодействия при едновременно приложение със следните други лекарствени продукти и затова не са необходими корекции на дозата.
Ефект на деукравацитиниб върху други лекарствени продукти
Деукравацитиниб не повлиява значимо плазмените експозиции на розувастатин (субстрат на BCRP и OATP), метотрексат (субстрат на BCRP и бъбречни транспортери), микофенолат мофетил (MMF) (субстрат на CES1 и CES2), метформин (субстрат на бъбречен
MATE2K-зависим и чернодробен OCT1-зависим лекарствен транспорт) или перорални контрацептиви (норетиндрон ацетат и етинил естрадиол).
Ефект на други лекарствени продукти върху деукравацитиниб
Лекарствени продукти, които са инхибитори или индуктори на CYP ензими или транспортери, като циклоспорин (двоен инхибитор на P-gp/протеина на резистентност при рак на гърдата [BCRP]), флувоксамин (силен инхибитор на CYP 1A2), ритонавир (умерен индуктор на
CYP 1A2), дифлунизал (инхибитор на UGT 1A9), пириметамин (инхибитор на OCT1), фамотидин (антагонист на H2 рецептор) или рабепразол (инхибитор на протонната помпа) не повлияват значимо плазмените експозиции на деукравацитиниб (вж. точка 5.2).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на деукравацитиниб при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на деукравацитиниб по време на бременност.
Кърмене
Деукравацитиниб и неговият метаболит (BMT-153261) се екскретират в кърмата (вж. точка 5.2). Изчислената относителна дневна доза при кърмачето съответства на 12% от дозата при майката.
Ефектът на деукравацитиниб върху новородени/кърмачета не е известен.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с деукравацитиниб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектът на деукравацитиниб върху фертилитета при хора не е оценен. проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Деукравацитиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила за безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция е инфекция на горните дихателни пътища (18,9% при проучвания за плакатен псориазис и 15,1% при проучвания за псориатичен артрит). Като цяло профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с деукравацитиниб, съответства на профила на безопасност, наблюдаван при пациенти с плакатен псориазис. Профилът на дългосрочна безопасност на деукравацитиниб е сходен и съответства на предходния опит.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции при деукравацитиниб от клинични проучвания са изброени
(вж. таблица 1) по системо-органен клас по MedDRA и въз основа на следните конвенции: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекция на горните дихателни пътищаа |
| Чести | Херпес симплекс вирусни инфекцииб | |
| Нечести | Пневмония Херпес зостерБронхит | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Язви в устатав |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Подобен на акне обривг Фоликулит |
| Изследвания | Чести | Повишена креатин фосфокиназа в кръвта |
| a Инфекциите на горните дихателни пътища включват назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища, фарингит, синузит, остър синузит, ринит, тонзилит, перитонзиларен абсцес, ларингит, трахеит, фаринготонзилит и ринотрахеит.б Инфекциите с херпес симплекс включват орален херпес, херпес симплекс, генитален херпес, херпес офталмикус и херпес вирусна инфекция.в Язви в устата включват афтозни язви, разязвяване на устата, разязвяване на езика и стоматит.г Подобен на акне обрив включва акне, подобен на акне дерматит, обрив, розацея, пустули, пустулозен обрив, папулозен обрив и папули. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 (вж. точка 5.1) инфекции се наблюдават при 29,1% от пациентите в групата с деукравацитиниб (116,0 събития на 100 човекогодини) в сравнение с 21,5% от пациентите в групата на плацебо (83,7 събития на 100 човекогодини) през първите 16 седмици. Повечето инфекции не са тежки, а леки до умерени по степен на тежест и не са довели до прекратяване на деукравацитиниб. Честотата на сериозни инфекции в групата с деукравацитиниб е 0,6% (2,0 събития на 100 човекогодини), а в групата на плацебо – 0,5% (1,6 събития на 100 пациентогодини).
Честотата на инфекциите в групата с деукравацитиниб не се повишава до седмица 52 (95,4 събития на 100 човекогодини). Честотата на сериозни инфекции в групата с деукравацитиниб не се повишава до седмица 52 (1,7 събития на 100 човекогодини).
Като цяло честотата на инфекциите, включително сериозни инфекции, наблюдавани при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с деукравацитиниб, съответства на тази, наблюдавана при пациенти с плакатен псориазис.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Деукравацитиниб е прилаган при здрави участници като единични дози до 40 mg (> 6 пъти препоръчителната доза при хора 6 mg/ден) и многократни дози до 24 mg/ден (12 mg два пъти на ден) за 14 дни без дозолимитираща токсичност.
В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се проследява за признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно да бъде приложено подходящо симптоматично лечение.
Диализата не извежда в значителна степен деукравацитиниб от системното кръвообращение (вж. точка 5.2).
Фармакологични свойства - SOTYKTU 6 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, ATC код: L04AF07 Механизъм на действие
Деукравацитиниб инхибира селективно ензима TYK2 (TYK2 принадлежи към фамилията JAK). Деукравацитиниб се свързва с регулаторния домейн на TYK2, стабилизирайки инхибиторно взаимодействие между регулаторния и каталитичния домейн на ензима. Това води до алостерично инхибиране на рецептор-медиираното активиране на TYK2 и неговите низходящи сигнални пътища в клетките. TYK2 медиира сигнализацията посредством интерлевкин-23
(IL-23), интерлевкин-12 (IL-12) и тип I интерферони (IFN), които са естествено срещащите се цитокини, участващи във възпалителните и имунните отговори. Деукравацитиниб инхибира освобождаването на проинфламаторни цитокини и хемокини.
Фармакодинамични ефекти
При пациенти с псориазис деукравацитиниб редуцира експресията на гена, който се свързва с псориазис в участъците от кожа, засегнати от болестта, като това включва редуциране на активността на гените, регулирани от сигналните пътища на IL-23 и IFN тип I. При пациенти с псориазис и псориатичен артрит деукравацитиниб понижава IL-17A, IL-19 и β-дефензин в кръвообращението след 16-седмично лечение веднъж дневно. При пациенти с псориатичен артрит се наблюдава понижаване на нивата на допълнителни биомаркери в кръвообращението, включително C-реактивен протеин (CRP), матрична металопротеиназа-3 (matrix metalloproteinase-3, MMP3), матрична металопротеиназа-1 (matrix metalloproteinase-1, MMP1), продукт от разграждането на колаген тип 1 (C1M) и TNF-алфа.
Клинична ефикасност и безопасност
Плакатен псориазис
Ефикасността и безопасността на деукравацитиниб са оценени в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо- и апремиласт-контролирани клинични проучвания (POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2) при навършили 18 години пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и отговарящи на критериите за системна терапия или фототерапия.
Пациентите са със засегната площ на телесната повърхност (BSA) ≥ 10%, скор по Индекса за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12 и статична Глобална оценка на лекаря (static Physician’s Global Assessment, sPGA) ≥ 3 (умерен или тежък) по 5-точкова скала за обща тежест на заболяването.
В POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 са оценени общо 1 686 пациенти, като 843 са рандомизирани да получават деукравацитиниб 6 mg веднъж дневно, 422 – апремиласт 30 mg два пъти дневно и 421 – плацебо.
Пациентите и в двете проучвания, получаващи плацебо, преминават на деукравацитиниб на седмица 16, като приемът продължава до седмица 52. Рандомизираните за прием на апремиласт пациенти, които не постигат отговор по PASI 50 (POETYK PSO-1) или PASI 75 (POETYK
PSO-2) на седмица 24, преминават на деукравацитиниб и продължават приема му до седмица 52. В POETYK PSO-1 пациентите, които са рандомизирани да получават деукравацитиниб, продължават лечението до седмица 52. В POETYK PSO-2 пациентите, лекувани с деукравацитиниб, които постигат PASI 75 на седмица 24, са рандомизирани
отново 1:1 да продължат приема на деукравацитиниб (поддържаща терапия) или да преминат на плацебо (прекратяване на терапията).
Изходните характеристики на заболяването са съпоставими за изследваната популация и в двете проучвания: по-голямата част от пациентите са мъже (67%), средната възраст е приблизително 47 години, като повечето пациенти са на възраст между 40 и 64 години. 10% от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Общата медиана на скора по PASI е 18,7, а медианата на BSA е 20%. Изходният скор по sPGA е 3 (умерен) при 79,8% от пациентите и 4 (тежък) при 20,2%. Медианата на скора по Дерматологичния индекс за качество на живота (Dermatology Life Quality Index, DLQI) е 11. Общо 18,4% от пациентите в проучването са с анамнеза за псориатричен артрит.
В двете проучвания 40% от пациентите са получавали предходна фототерапия, 42,4% не са получавали до тогава системна терапия (включително лечение с биологични и/или небиологични средства), 41% са получавали предходно системно лечение с небиологични средства, а 34,8% са получавали предходно лечение с биологични средства (16,1% TNF, 4,9% IL-12/23, 16,6% IL-17 и 4,4% IL-23 инхибитори).
Съставните първични крайни точки и в двете проучвания са делът на пациентите, които постигат 1) най-малко 75% подобрение от изходното ниво на скора по PASI (PASI 75)и 2) скор по sPGA „чиста“ или „почти чиста“ кожа (0 или 1) на седмица 16 спрямо плацебо.
В проучване POETYK PSO-1 PASI 75 се постига с деукравацитиниб при 58,4%, с апремиласт при 35,1% и с плацебо при 12,7% от пациентите на седмица 16. Статична глобална оценка на лекаря (Static Physician’s Global Assessment, sPGA) за „чиста“ или „почти чиста“ кожа на седмица 16 се постига при 53,6%, 32,1% и 7,2% от пациентите съответно в групите на деукравацитиниб, апремиласт и плацебо. За тези съставни първични крайни точки е доказано превъзходство на деукравацитиниб спрямо плацебо. Съпоставими резултати са наблюдавани в проучването POETYK PSO-2.
В таблица 2 са представени основните резултати за ефикасност за съставните първични крайни точки и други крайни точки.
Таблица 2: Основни резултати за ефикасността при възрастни с плакатен псориазис
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Крайна точка | Деукрава-цитиниб (N = 332)n (%) | Апреми-ласт(N = 168)n (%) | Плацебо (N = 166) n (%) | Деукрава-цитиниб (N = 511)n (%) | Апреми-ласт(N = 254)n (%) | Плацебо (N = 255) n (%) |
| sPGA 0/1 | ||||||
| Седмица 16 | 178 (53,6) | 54 (32,1)г | 12 (7,2)a,г | 253 (49,5) | 86 (33,9)г | 22 (8,6)a,г |
| Седмица 24 | 195 (58,7) | 52 (31,0)г | - | 251 (49,8)б | 75 (29,5)г | - |
| sPGA 0 | ||||||
| Седмица 16 | 58 (17,5) | 8 (4,8)г | 1 (0,6)г | 80 (15,7) | 16 (6,3)д | 3 (1,2)г |
| PASI 75 | ||||||
| Седмица 16 | 194 (58,4) | 59 (35,1)г | 21 (12,7)a,г | 271 (53,0) | 101 (39,8)д | 24 (9,4)а,г |
| Седмица 24 | 230 (69,3) | 64 (38,1)г | - | 296 (58,7)б | 96 (37,8)г | - |
| PASI 90 | ||||||
| Седмица 16 | 118 (35,5) | 33 (19,6)д | 7 (4,2)г | 138 (27,0) | 46 (18,1)е | 7 (2,7)г |
| Седмица 24 | 140 (42,2) | 37 (22,0)г | - | 164 (32,5)б | 50 (19,7)г | - |
| PASI 100 | ||||||
| Седмица 16 | 47 (14,2) | 5 (3,0)г | 1 (0,6)г | 52 (10,2) | 11 (4,3)е | 3 (1,2)г |
| Специфиче н за скалпа PGA 0/1в | (N = 209) | (N = 110) | (N = 121) | (N = 305) | (N = 166) | (N = 173) |
| Седмица 16 | 147 (70,3) | 43 (39,1)г | 21 (17,4)г | 182 (59,7) | 61 (36,7)г | 30 (17,3)г |
| Използван е метод на приписване на стойности при пациентите без клиничен отговор (NRI); пациентите, които прекратяват лечението или проучването преди крайната точка или са с липсващи данни, са счетени за пациенти без клиничен отговор.a Съставна първична крайна точка, сравняваща деукравацитиниб с плацебоб N = 504 отговаря на липсващи оценки поради COVID-19 пандемиятав Включва пациенти със скор за специфичен за скалпа PGA ≥ 3 на изходното нивог p ≤ 0,0001 за сравнение между деукравацитиниб и плацебо или деукравацитиниб и апремиластд p < 0,001 за сравнение между деукравацитиниб и апремиласте p < 0,01 за сравнение между деукравацитиниб и апремиласт | ||||||
При прегледа във връзка с възрастта, пола, расовата принадлежност, телесното тегло, продължителността на заболяването, тежест на заболяването на изходното ниво и предходно лечение с биологични или небиологични средства не са идентифицирани разлики в отговора към деукравацитиниб сред тези подгрупи.
Клиничен отговор с течение на времето
Деукравацитиниб показва бърза проява на ефикасност, като максимален отговор PASI 75 се постига до седмица 24 (POETYK PSO-1 и PSO-2) и се поддържа до седмица 52 (POETYK PSO-1) (вж. фигура 1).
Процент от пациентите (%)
Фигура 1: Отговор PASI 75 (NRI) до седмица 52 по визити в POETYK PSO-1
деукравацитиниб, n = 332 апремиласт, n = 168 плацебо, n = 166
Седм
Поддържане и продължителност на клиничния отговор
В POETYK PSO-2, за оценка на поддържането и продължителността на клиничния отговор, пациентите, които първоначално са рандомизирани да получават деукравацитиниб и постигат отговор PASI 75 на седмица 24, са рандомизирани отново да продължат лечението с
деукравацитиниб или да получават плацебо. При пациентите с отговор на седмица 24, които са рандомизирани отново да получават плацебо, медианата на времето до загуба на отговор
PASI 75 е приблизително 12 седмици. На фигура 2 са показани отговорите PASI 75 в двете рамена от седмица 24-52.
Процент от пациентите (%)
Фигура 2: Отговор PASI 75 (NRI) след повторно рандомизиране на седмица-24 в POETYK PSO-2
деукравацитиниб, n = 148 плацебо, n = 150
Седмица
Съобщени от пациента резултати
Наблюдавани са значително по-големи подобрения в качеството на живот според оценката по Дерматологичния индекс за качество на живота (Dermatology Life Quality Index, DLQI) и в съобщените от пациента симптоми (сърбеж, болка, парене, смъдене и опънатост на кожата) и признаци (сухота на кожата, напукване, лющене, белене или образуване на люспи, зачервяване и кървене) според оценката на Дневника за симптоми и признаци на псориазис (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) при пациентите, лекувани с деукравацитиниб в сравнение с плацебо на седмица 16 и в сравнение с апремиласт на седмица 16 и седмица 24. Подобрението на тези отговори при пациентите, получаващи непрекъснато лечение с деукравацитиниб, се поддържат до седмица 52 в POETYK PSO-1.
Таблица 3: Съобщени от пациента резултати в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Деукравацитиниб | Апремиласт | Плацебо | Деукрава-цитиниб | Апремиласт | Плацебо | |
| DLQIПациенти, постигащи 0 или 1 (NRI)* | N = 322 | N = 161 | N = 160 | N = 495 | N = 247 | N = 246 |
| Седмица 16, n (%) | 132 (41,0) | 46 (28,6)a | 17 (10,6)б | 186 (37,6) | 57 (23,1)б | 24 (9,8)б |
| Седмица 24, n (%) | 155 (48,1) | 39 (24,2)б | - | 205 (41,4) | 53 (21,5)б | - |
| Скор за симптоми по PSSDПромяна от изходното ниво (mBOCF)** | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| Седмица 16, средно (SE) | -26,7 (1,8) | -17,8 (2,2)б | -3,6 (2,1)б | -28,3 (1,1) | -21,1 (1,4)б | -4,7 (1,4)б |
| Седмица 24, средно (SE) | -31,9 (2,0) | -20,7 (2,4)б | - | -29,1 (1,1) | -21,4 (1,5)б | - |
| POETYK PSO-1 | POETYK PSO-2 | |||||
| Деукравацитиниб | Апремиласт | Плацебо | Деукрава-цитиниб | Апремиласт | Плацебо | |
| Скор за признаци по PSSDПромяна отизходното ниво (mBOCF)* | N = 306 | N = 158 | N = 151 | N = 466 | N = 233 | N = 239 |
| Седмица 16, средно (SE) | -28,9 (1,8) | -20,0 (2,2)б | -5,3 (2,1)a | -31,9 (1) | -23,8 (1,4)б | -7,1 (1,4)б |
| Седмица 24, средно (SE) | -33,8 (2,0) | -22,5 (2,4)б | - | -32,4 (1,1) | -24,2 (1,5)б | - |
| * За пациентите с изходен скор ≥ 2** Коригирана средна промяна; mBOCF – модифицирано наблюдение на изходното ниво, пренесено напред; стандартна грешка (SE)а p < 0,01 за сравнение между деукравацитиниб и плацебо или деукравацитиниб и апремиластб p < 0,0001 за сравнение между деукравацитиниб и плацебо или деукравацитиниб и апремиласт | ||||||
Псориатричен артрит
Ефикасността и безопасността на деукравацитиниб са оценени в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (POETYK PsA-1 и POETYK PsA-2) при пациенти на възраст на и над 18 години с активен псориатичен артрит (PsA)
(≥ 3 подути стави, ≥ 3 болезнени стави, ниво на C-реактивен протеин (CRP) ≥ 3 mg/l) и с активен псориатичен артрит или анамнеза за такъв. Пациентите в двете проучвания на изходното ниво са с диагноза псориатичен артрит от най-малко 3 месеца и отговарят на Критериите за класификация на псориатичен артрит (Classification criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) при скрининга. В POETYK PsA-1 пациентите имат и наличие на най-малко една костна ерозия при рентгенография на ръцете и/или ходилата.
Ефикасността е оценена в PsA-1 (n = 670) и PsA-2 (n = 624) при общо 1 294 пациенти до седмица 16. В PsA-1 пациенти са рандомизирани да получават деукравацитиниб 6 mg веднъж дневно или плацебо за 16 седмици. На седмица 16 пациентите, на които първоначално е назначено плацебо, са преминали към деукравацитиниб 6 mg веднъж дневно. Пациентите са проследявани до седмица 52. В PsA-2 пациентите са рандомизирани да получават деукравацитиниб 6 mg веднъж дневно, плацебо или апремиласт 30 mg два пъти дневно (като референтно рамо за безопасност). Плацебо-контролираният период за оценка на ефикасността е 16 седмици. На седмица 16 в PsA-2 пациентите, на които първоначално е назначено плацебо, са преминали към деукравацитиниб 6 mg веднъж дневно, а пациентите, на които е назначен деукравацитиниб или апремиласт, са продължили назначеното лечение до седмица 52.
Изходните характеристики на заболяването от сборните данни показват медиана на продължителност на заболяването 4,0 години и по-голяма част от пациентите имат полиартрит (75,7%), последван от олигоартрит (13,5%). 8,4% от пациентите са с предимно засягане на дисталната интерфалангеална става, докато 15,5% имат периферен плюс псориатичен спондилоартрит. Дактилит и ентезит се наблюдават при съответно 30,8% и 61,8% от пациентите, а 49,1% имат псориазис със засягане на кожата в ≥ 3% от площта на телесната повърхност (BSA) и статична Глобална оценка на лекаря (Static Physician’s Global Assessment, sPGA) най-малко 2.
В двете проучвания по-голямата част от пациентите не са получавали дотогава биологично лечение и всички са имали недостатъчен отговор, непоносимост или загуба на отговор към нестероидни противовъзпалителни средства [НСПВС], конвенционални синтетични МБАРС [ксМБАРС] или апремиласт. Освен това в PsA-2 са включени пациенти, получавали анти-TNF алфа. В сборни анализи на проучвания 56,3% от пациентите са получавали съпътстващ метотрексат (MTX), 10,0% са получавали други съпътстващи ксМБАРС, а 33,7% не са получавали съпътстващи ксМБАРС.
Първичната крайна точка в двете проучвания е процентът пациенти, постигащи отговор по Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) 20 на седмица 16.
Клиничен отговор
В двете проучвания лечението с деукравацитиниб води до значително подобрение по отношение на активността на заболяването според измереното чрез ACR20/50/70 и Минималната активност на заболяването (Minimal Disease Activity, MDA) в сравнение с плацебо на седмица 16 (вж. таблица 4). Клиничните отговори при пациентите, лекувани с деукравацитиниб, продължават да се подобряват след седмица 16 и резултатите се поддържат до седмица 52.
Таблица 4: Резултати за ефикасността при възрастни с псориатичен артрит
| POETYK PsA-1 | POETYK PsA-2 | |||||
| Деукрава-цитиниб(N = 336) | Плацебо(N = 334) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | Деукрава-цитиниб(N = 312) | Плацебо(N = 312) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| ACR20 отговор | ||||||
| Седмица 16 (%) | 54,2 | 34,1 | 20,0 | 54,2 | 39,4 | 14,8 |
| (12,7; 27,4)а | (7,0; 22,5)а | |||||
| Седмица 52 (%)* | 76,3 | 71,9 | ||||
| (212/278) | (194/270) | |||||
| ACR50 отговор | ||||||
| Седмица 16 (%) | 24,7 | 13,5 | 11,2 | 28,8 | 16,3 | 12,5 |
| (5,3; 17,1)в | (6,0; 19,0)в | |||||
| Седмица 52 (%)* | 48,9 | 47,0 | ||||
| (136/278) | (127/270) | |||||
| ACR70 отговор | ||||||
| Седмица 16 (%) | 11,6 | 5,4 | 6,2 | 10,6 | 5,4 | 5,2 |
| (2,0; 10,4)г | (0,9; 9,4)г | |||||
| Седмица 52 (%)* | 30,2 | 30,0 | ||||
| (84/278) | (81/270) | |||||
| Отговор според Минимална активност на заболяването (MDA)** | ||||||
| Седмица 16 (%) | 19,0 | 10,2 | 8,9 | 25,6 | 14,7 | 10,9 |
| (3,6; 14,2)б | (4,6; 17,1)б | |||||
| Седмица 52 (%)* | 40,7 | 48,3 | ||||
| (114/280) | (130/269) | |||||
| Използван е метод на приписване на стойности при пациентите без клиничен отговор (NRI) до седмица 16. След седмица 16 наблюдаваните данни са показани без приписване на стойности.N е броят на рандомизираните пациенти.а p ≤ 0,0002б p ≤ 0,001в Номинална p ≤ 0,0002г Номинална p ≤ 0,02* Показани са данни за налични участници във формата % (n/N) наблюдавани** Минимална активност на заболяването (MDA) = 5 от 7 резултата: брой болезнени стави ≤ 1; брой подути стави ≤ 1; Индекс за активност и тежест на псориазис ≤ 1 или площ на телесна повърхност ≤ 3%; болка на пациента по визуална аналогова скала (VAS) ≤ 15; VAS на глобална активност на заболяването на пациента≤ 20; Индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние ≤ 0,5; болезнени ентезиални точки ≤ 1 | ||||||
В PsA-1 и PsA-2 подобрение при пациенти, лекувани с деукравацитиниб, е показано на седмица 16 във всички компоненти на ACR, включително оценка на болката от пациентите (VAS за болка), и последващо подобрение след седмица 16 и поддържане до седмица 52.
Броят на пациентите с аксиално засягане/преобладаващ спондилит е твърде малък, за да позволи значима оценка.
В POETYK PsA-1 пациентите, получаващи деукравацитиниб, постигат номинално значими подобрения по отношение на скора за активност на заболяването (28 стави) с използване на CRP (DAS28-CRP) в сравнение с плацебо на седмица 16 (съответно -1,33 и -0,83). В POETYK PsA-2 на седмица 16 са наблюдавани сходни подобрения (съответно -1,28 и -0,80).
При пациентите със съпътстващ плакатен псориазис, получаващи SOTYKTU, се наблюдават значими подобрения спрямо плацебо според измереното чрез Индекса за площ на засягане и тежест на псориазис (PASI 75) на седмица 16 и резултатите се поддържат до седмица 52 в двете проучвания.
Отговор по отношение на физическата функция
В двете проучвания при пациентите, лекувани с деукравацитиниб, се наблюдава статистически значимо подобрение от изходното ниво по отношение на физическата функция според измереното чрез Въпросника за оценка на здравословното състояние – Индекс за инвалидност (HAQ-DI) в сравнение с плацебо. Коригираната средна разлика (95% CI) от плацебо в HAQ-DI промяната от изходно ниво на седмица 16 е -0,17 (-0,24; -0,09) в проучване PsA-1 и ‑0,11 (-0,18;
-0,04) в проучване PsA-2. Делът на пациентите с отговор според измереното чрез HAQ-DI (≥ 0,35 подобрение от изходното ниво) на седмица 16 в PsA-1 и PsA-2 е съответно 51,3% и 48,9% при пациентите, получаващи деукравацитиниб, съответно 38,8% и 43,2% при
пациентите, получаващи плацебо. Отговорът се поддържа до седмица 52 в двете проучвания.
Други резултати, свързани със здравословното състояние
При пациентите, лекувани с деукравацитиниб, се наблюдават подобрения по отношение на скора SF-36 Резюме на компонента за физическо състояние (Physical Component Summary, PCS) на седмица 16 в сравнение с плацебо. На седмица 16 се наблюдава значимо подобрение при деукравацитиниб спрямо плацебо за PCS скора (коригирана средна разлика (95% CI) от изходно ниво: 2,3 (1,3; 3,4), p < 0,0001 в POETYK PsA-1 и 2,0 (1,0; 3,1), p = 0,0002 в POETYK
PsA-2). Подобренията се поддържат и в двете проучвания до седмица 52. Популация в старческа възраст
От 1 519 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с деукравацитиниб в клинични проучвания, 152 пациенти са на възраст 65 или повече години, включително 21 пациенти, които са на възраст 75 или повече години (вж. точка 4.2). От 1 312 пациенти с плакатен псориазис, лекувани с деукравацитиниб в клинични проучвания, 171 пациенти са на възраст 65 или повече години, включително 22 пациенти, които са на възраст 75 или повече години. Като цяло не са наблюдавани разлики в експозицията, безопасността или ефикасността между по-възрастни и по-млади пациенти, които получават деукравацитиниб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със SOTYKTU в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на плакатен псориазис и псориатичен артрит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Деукравацитиниб претърпява почти пълна перорална абсорбция, свързано с дозата повишение на експозицията и липса на явна, зависима от времето фармакокинетика.
Абсорбция
След перорално приложение на таблетките, деукравацитиниб претърпява бърза и почти пълна абсорбция. Медианата на Tmax варира от 2 до 3 часа, а абсолютната перорална бионаличност е 99% при здрави доброволци. Наблюдава се умерено кумулиране (< 1,4 пъти в стационарно състояние) след прием веднъж дневно.
Храна
Деукравацитиниб може да се прилага без оглед на приема на храна или на модулатори на стомашното pH (H2 рецепторни блокери и инхибитори на протонната помпа). Едновременното приложение с храна или с модулатори на стомашното pH не оказва влияние върху общата експозиция (AUC[INF]) на деукравацитиниб.
Разпределение
Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vss) е 140 l, който е по-голям от общия обем вода в организма [42 l], което показва екстраваскуларно разпределение. Деукравацитиниб е свързан 81,6% с човешките плазмени протеини, главно с човешкия серумен албумин.
Деукравацитиниб се разпределя по сходен начин между плазмата и компонентите на червените кръвни клетки със съотношение на концентрацията кръв/плазма 1,26.
Екскреция в кърмата
След единична перорална доза деукравацитиниб 9 mg при осем здрави жени кърмачки деукравацитиниб и неговият основен метаболит BMT-153261 са измерими в кърмата. Пиковите концентрации в кърмата се достигат бързо, като медианата на стойностите на Tmax е приблизително 1 час за деукравацитиниб и 6 часа за BMT-153261. Изчислените съотношения кърма-плазма за Cmax и AUC са съответно 1,5 и 3,2 за деукравацитиниб и по-високи за
BMT-153261 (за Cmax съотношение 13; за AUC съотношение 16). В рамките на 24 часа след прилагане на дозата 93% от деукравацитиниб и 80% от BMT-153261 се екскретират в кърмата. Кърменето повлиява в малка степен или не повлиява експозицията на деукравацитиниб в плазмата.
Биотрансформация
При хора деукравацитиниб се метаболизира по четири основни пътя на биотрансформация, които включват N-деметилиране на триазолния пръстен от цитохром P-450 (CYP) 1A2 до образуване на основния метаболит BMT-153261, хидролиза на циклопропил карбоксамид от карбоксилестераза 2 (CES2) до получаване на основния метаболит BMT-158170,
N-глюкурониране от уридин глюкуронил трансфераза (UGT) до получаване на BMT-334616 и монооксидиране от CYP 2B6/2D6 при деутерираната метилова група до получаване на M11.
В стационарно състояние деукравацитиниб е основното съединение в кръвообращението, представляващо 49% от измерените компоненти, свързани с активното вещество.
Идентифицирани са два основни метаболита в кръвообращението BMT-153261 и BMT-158170, като и двата са с полуживот, сравним с този на основното съединение деукравацитиниб.
BMT-153261 има сравнима активност с тази на основното съединение, а BMT-158170 не е фармакологично активен. Експозицията на BMT-153261 в кръвообращението е много по-ниска от тази на основното съединение и затова фармакологична активност се приписва главно на основното съединение деукравацитиниб.
Освен това не са идентифицирани присъщи само за хора метаболити и метаболити, които да съществуват дълго.
Елиминиране
Деукравацитиниб се елиминира по множество пътища, включително чрез фаза I и II метаболизъм, както и чрез директно елиминиране през бъбреците и с фецеса. В допълнение на това, нито един ензим не допринася за повече от 26% от общия клирънс. Деукравацитиниб се метаболизира екстензивно, като 59% от перорално приложената доза [14C]-деукравацитиниб се елиминира под формата на метаболити в урината (37% от дозата) и фецеса (22% от дозата).
Непромененият деукравацитиниб в урината и фецеса представлява съответно 13% и 26% от дозата.
Ефективният полуживот на деукравацитиниб 6 mg при здрави възрастни хора е приблизително 10 часа, с общ клирънс 15,3 l/h (CV 27%). Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ ефективният полуживот на деукравацитиниб при участници с псориазис и псориатичен артрит е подобен на този при здрави възрастни и варира от 10 до 11 часа. Клирънсът на деукравацитиниб при участници с псориазис е подобен на този при здрави възрастни.
Клирънсът на деукравацитиниб при участници с псориатичен артрит е умерено по-нисък (с 29%) в сравнение със здрави възрастни. Деукравацитиниб е субстрат на ефлуксните
транспортери, P-гликопротеин (P-gp), протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) и транспортера на обратното поемане OCT1. Поради високата пасивна пропускливост, високата перорална бионаличност и ниския афинитет към тези транспортери, участието на тези транспортери във фармакокинетиката на деукравацитиниб е минимално.
Деукравацитиниб не е субстрат на транспортерите OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 или MATE2K.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на единични дози деукравацитиниб, приложени под формата на таблетки, е линейна в диапазона на дозата от 3 mg до 36 mg.
Взаимодействия
Ефект на деукравацитиниб върху други лекарствени продукти
In vitro проучванията не дават данни, че деукравацитиниб и неговите основни метаболити в кръвообращението при клинично значими експозиции инхибират основните CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 и лекарствените транспортери (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2,
MATE1 и MATE2K). Освен това деукравацитиниб не индуцира CYP 1A2, 2B6 и 3A4 (вж. точка 4.5).
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ средната експозиция в стационарно състояние на деукравацитиниб (Cavg,ss) е по-висока, до 31% при пациентите на възраст
65-74 години [n = 87 от 1 387 (6,3%) при псориазис и n = 155 от 1 325 (11,7%) при псориатичен
артрит] и до 53% при пациентите на възраст 75-84 години [n = 13 от 1 387 (0,94%) при псориазис и n = 23 от 1 325 (1,7%) при псориатичен артрит]. Данните за експозицията при пациенти ≥ 85 години са ограничени.
Пациенти с бъбречно увреждане
Бъбречното увреждане няма клинично значим ефект върху експозицията на деукравацитиниб (вж. точка 4.2) въз основа на специално проучване, в което изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е определена с използване на формулата на модификация на диетата при бъбречно заболяване (MDRD). В сравнение с групата с нормална бъбречна функция, Cmax на деукравацитиниб се променя с до 15%, а AUC[INF] се повишава с до 48% в групите с бъбречно увреждане (леко (eGFR: ≥ 60 до < 90 ml/min), умерено (eGFR: ≥ 30 до < 60 ml/min), тежко
(eGFR: < 30 ml/min) и с терминален стадий на бъбречна болест (End Stage Renal Disease (ESRD)) (eGFR: < 15 ml/min)). При сравнение с групата с нормална бъбречна функция, Cmax на BMT-153261 се повишава с до 34%, а AUC[INF] се повишава до 84% в групите с бъбречно увреждане.
Диализата не очиства в значителна степен деукравацитиниб от системното кръвообращение (при диализа се очистват 5,4% от дозата).
Пациенти с чернодробно увреждане
Леката (клас А по Child-Pugh) и умерената (клас B по Child-Pugh) степен на чернодробно увреждане нямат клинично значим ефект върху експозициията на деукравацитиниб (вж. точка 4.2). В сравнение с групата с нормална чернодробна функция общата Cmax и AUC[INF] на деукравацитиниб в групата с лека и умерена степен на чернодробно увреждане са повишени съответно с до 10% и 40%, докато Cmax и AUC[INF] на несвързания деукравацитиниб се повишават съответно с до 26% и 60%. При възрастни с тежка (клас C по Child-Pugh) степен на
чернодробно увреждане общата Cmax на деукравацитиниб е сравнима, а общата AUC е 43% по-висока в сравнение със съответстващи здрави възрастни. При тези възрастни Cmax и AUC[INF] на несвързания деукравацитиниб се повишава със съответно 62% и 131%. Деукравацитиниб не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж.
точка 4.2).
AUC[0-T] на BMT-153261 се понижава със съответно 19%, 53% и 76% при участници с лека, умерена и тежка степен на чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция, докато Cmax на BMT-153261 се понижава с 25%, 59% и 79% при участниците със съответно лека, умерена и тежка степен на чернодробно увреждане.
Пол
Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране и симулиране при жени се очаква до 30% по-висока средна експозиция в стационарно състояние на деукравацитиниб (Cmax,ss и Cavg,ss) в сравнение с мъже.
Телесно тегло
Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране и симулиране при пациентите с по-ниско телесно тегло (< 60 kg) се очаква по-висока средно геометрична експозиция на деукравацитиниб в стационарно състояние до 37,4% (Cmaxss) и до 26,6% (Cavgss). Очаква се пациентите с по-високо телесно тегло (> 90 kg) да са с по-ниска средно геометрична експозиция на деукравацитиниб в стационарно състояние до 24,8% (Cmaxss) и до 19,6% (Cavgss) (в сравнение с пациентите с телесно тегло 60 - 90 kg).
Вътрешни фактори
Расата и етническата принадлежност нямат клинично значим ефект върху експозицията на деукравацитиниб.
Фармацевтични данни - SOTYKTU 6 mg
Ядро на таблетката
Хипромелозен ацетат сукцинат Безводна лактоза Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден хидратиран Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172)
Прозрачен блистер от поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен (PVC/PCTFE) с предпазно алуминиево фолио, съдържащ по 7 или 14 филмирани таблетки в блистер (блистери и календарни блистери).
Видове опаковки: 7, 14, 28 и 84 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.