Tocilizumab STADA 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tocilizumab 20 mg/ml
Tocilizumab STADA, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:
-
лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с МТХ.
-
лечение на умерен до тежък активен РА при възрастни пациенти, които са се повлияли недостатъчно или са имали непоносимост към предходно лечение с едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) или към антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (ТNF).
При тези пациенти Tocilizumab STADA може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо.
Доказано е, че Tocilizumab STADA намалява скоростта на прогресия на увреждане на ставите, измерена чрез рентгенография, и подобрява телесната функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.
Tocilizumab STADA е показан за лечение на заболяване, причинено от коронавирус 2019 (COVID-19), при възрастни, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация.
Tocilizumab STADA e показан за лечение на активен системен ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА) при пациенти на възраст 2 години и по-големи, които не са се повлияли достатъчно от предшестваща терапия с НСПВС и системни кортикостероиди. Tocilizumab STADA може да се прилага като монотерапия (в случай на непоносимост към MTX или когато лечението с MTX не е подходящо) или в комбинация с MTX.
Tocilizumab STADA в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на ювенилен идиопатичен полиартрит (пЮИА, с положителен или отрицателен ревматоиден фактор и продължителен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 години и по-големи, които не са се повлияли достатъчно от предшестващо лечение с MTX. Tocilizumab STADA може да се приложи като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължителното лечение с MTX не е подходящо.
Лечението трябва да се започне от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на РА, COVID-19, сЮИА или пЮИА.
На всички пациенти, които се лекуват с тоцилизумаб, трябва да се дава Сигналната карта на пациента.
Дозировка
Пациенти с РА
Препоръчителната дозировка е 8 mg/kg телесно тегло, прилагани веднъж на всеки четири седмици.
При лица с телесно тегло над 100 kg не се препоръчват дози, надхвърлящи 800 mg на инфузия (вж. точка 5.2).
Дози над 1,2 g не са били оценявани в клинични проучвания (вж. точка 5.1).
Коригиране на дозата поради лабораторни отклонения (вж. точка 4.4)
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторна стойност Действие > 1 до 3 пъти горната граница на нормата (ULN) Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.При персистиращо увеличение в тази граница да се намали дозата на тоцилизумаб на 4 mg/kg или да се прекъсне тоцилизумаб, докато се нормализира аланин аминотрансферазата (ALT) или аспартат аминотрансферазата (AST).Лечението да се поднови с 4 mg/kg или 8 mg/kg според клиничните нужди. > 3 до 5 пъти ULN(потвърдено от повторнотестване, вж. точка 4.4). Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб до < 3 пъти ULN и да се спазват препоръките по-горе за > 1 до 3 пъти ULN.При персистиращо увеличение > 3 пъти ULN да се преустанови тоцилизумаб. > 5 пъти ULN Да се преустанови тоцилизумаб. -
Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при абсолютен брой на неутрофилите (ANC) под 2 × 109/l.
Лабораторна стойност(клетки × 109/l) Действие ANC > 1 Дозата се поддържа. ANC от 0,5 до 1 Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато ANC се увеличи > 1 × 109/l, тоцилизумаб да се поднови при доза 4 mg/kg и да се повиши до 8 mg/kg според клиничните нужди. ANC < 0,5 Да се преустанови тоцилизумаб. -
Нисък брой тромбоцити
Лабораторна стойност(клетки × 103/μl) Действие 50 до 100 Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато броят на тромбоцитите стане > 100 × 103/μl, тоцилизумаб да сеподнови при доза 4 mg/kg и да се увеличи до 8 mg/kg според клиничните нужди. < 50 Да се преустанови тоцилизумаб. Пациенти с COVID-19
Препоръчителната доза за лечение на COVID-19 е единична 60-минутна интравенозна инфузия 8 mg/kg при пациенти, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация, вижте точка 5.1. Ако клиничните признаци или симптоми се влошат или не се подобрят след първата доза, може да се приложи една допълнителна инфузия тоцилизумаб 8 mg/kg. Интервалът между двете инфузии трябва да бъде най-малко 8 часа.
При хора с телесно тегло над 100 kg не се препоръчват дози, надвишаващи 800 mg на инфузия (вж. точка 5.2).
Приложение на тоцилизумаб не се препоръчва при пациенти с COVID-19, които имат някое от следните лабораторни отклонения:
Вид на лабораторното изследване Лабораторна стойност Действие Чернодробен ензим ≥ 10 × ULN Приложение на тоцилизумаб не се препоръчва. Абсолютен брой неутрофили < 1 × 109/l Брой тромбоцити < 50 × 103/μl Специални популации Педиатрични пациенти
Пациенти със сЮИА
Препоръчителната дозировка при пациенти на възраст над 2 години е 8 mg/kg веднъж на всеки 2 седмици при пациенти с тегло по-голямо или равно на 30 kg или 12 mg/kg веднъж на
2 седмици при пациенти с тегло под 30 kg. При всяко приложение дозата трябва да бъде изчислена на базата на телесното тегло на пациента. Промяна на дозата трябва да се основава на трайна промяна в теглото на пациента във времето.
Безопасността и ефикасността на тоцилизумаб за интравенозно приложение при деца на възраст под 2 години не са установени.
Препоръчват се прекъсвания на приложението на тоцилизумаб при следните лабораторни отклонения при пациенти със сЮИА, посочени в таблиците по-долу. Ако е подходящо, дозата на съпътстващо прилагания MTX и/или на други лекарствени продукти трябва да се промени или приложението да се спре, а лечението с тоцилизумаб да се прекъсне, докато на бъде оценена клиничната ситуация. Тъй като има много съпътстващи заболявания, които може да повлияят лабораторните стойности при сЮИА, решението да се преустанови тоцилизумаб поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторна стойност Действие > 1 до 3 × ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.При персистиращи увеличения в тази граница прекъсване на тоцилизумаб до нормализиране на ALT/AST. > 3 × ULN до 5 × ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб до < 3 × ULN и следване на горните препоръки при > 1 до 3 × ULN. > 5 × ULN Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при сЮИА, поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Намален абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
Лабораторнастойност (клетки × 109/l) Действие ANC > 1 Дозата се поддържа. ANC 0,5 до 1 Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато ANC се повиши до > 1 × 109/l, приложението на тоцилизумаб. се подновява. ANC < 0,5 Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при сЮИА, порадилабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Намален брой тромбоцити
Лабораторна стойност (клетки × 103/µl) Действие 50 до 100 Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато броят на тромбоцитите стане > 100 × 103/µl, приложението на тоцилизумаб се подновява. < 50 Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при сЮИА, поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинскатаоценка на отделния пациент. Клиничните данни са недостатъчни за оценка на влиянието на намаляване на дозата тоцилизумаб при пациенти със сЮИА, които са получили лабораторни отклонения.
Наличните данни показват, че клинично подобрение се наблюдава до 6 седмици от започване на лечението с тоцилизумаб. Продължителната терапия трябва внимателно да се обмисли при пациент, който не покаже подобрение в този период от време.
Пациенти с пЮИА
Препоръчителната дозировка при пациенти на възраст над 2 години е 8 mg/kg веднъж на всеки 4 седмици при пациенти с тегло по-голямо или равно на 30 kg или 10 mg/kg веднъж на всеки
4 седмици при пациенти с тегло под 30 kg. Дозата трябва да се изчислява въз основа на телесното тегло на пациента при всяко приложение. Промяна на дозата трябва да се основава само на персистираща промяна в телесното тегло на пациента във времето.
Безопасността и ефикасността на тоцилизумаб за интравенозно приложение при деца на възраст под 2 години не са установени.
Препоръчва се прекъсване на приложението на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА при следните лабораторни отклонения, дадени в таблиците по-долу. Ако е подходящо, дозата на съпътстващо прилагания MTX и/или другите лекарствени продукти трябва да се промени или приложението да се спре, а приложението на тоцилизумаб да се прекъсне до оценка на клиничната ситуация. Тъй като съществуват много съпътстващи заболявания, които може да повлияят на лабораторните стойности при пЮИА, решението да се преустанови тоцилизумаб поради лабораторни отклонения трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент.
-
Отклонения в чернодробните ензими
Лабораторна стойност Действие > 1 до 3 × ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.При персистиращи увеличения в тази граница прекъсване на тоцилизумаб до нормализиране на ALT/AST. > 3 × ULN до 5 × ULN Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб до < 3 × ULN и се следват горните препоръки за > 1 до 3 × ULN. > 5 × ULN Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при пЮИА порадилабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC)
Лабораторна стойност(клетки × 109/l) Действие ANC > 1 Дозата се поддържа. ANC 0,5 до 1 Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато ANC се повиши до > 1 × 109/l, приложението на тоцилизумаб се подновява. ANC < 0,5 Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при пЮИА поради лабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. -
Нисък брой тромбоцити
| Лабораторнастойност (клетки × 103/µl) | Действие |
| 50 до 100 | Промяна на дозата на съпътстващо прилагания MTX, ако е подходящо.Да се прекъсне приложението на тоцилизумаб.Когато броят на тромбоцитите е > 100 × 103/µl, приложението на тоцилизумаб се подновява. |
| < 50 | Да се преустанови тоцилизумаб.Решението да се преустанови тоцилизумаб при пЮИА порадилабораторни отклонения, трябва да се основава на медицинската оценка на отделния пациент. |
Намаляването на дозата на тоцилизумаб поради лабораторни отклонения не е проучвано при пациенти с пЮИА.
Наличните данни показват, че клинично подобрение се наблюдава до 12 седмици от започване на лечението с тоцилизумаб. Продължителната терапия трябва да се обмисли внимателно при пациент, който не показва подобрение за този период от време.
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при възрастни пациенти > 65-годишна възраст.
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане. Тоцилизумаб не е изследван при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Бъбречната функция трябва да се проследява внимателно при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Тоцилизумаб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това не може да се
направят препоръки за дозировката. Начин на приложение
След разреждане при пациенти с РА, сЮИА, пЮИА и COVID-19, тоцилизумаб трябва да се приложи под формата на интравенозна инфузия в продължение на 1 час.
Пациенти с РА, сЮИА, пЮИА и COVID-19 ≥ 30 kg
Тоцилизумаб трябва да се разреди до краен обем от 100 ml със стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, като се използва асептична техника.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Пациенти със сЮИ и пЮИА < 30 kg
Тоцилизумаб трябва да се разреди до краен обем от 50 ml със стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, като се използва асептична техника.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Ако възникнат признаци и симптоми на реакция, свързана с инфузията, забавете или прекратете инфузията и незабавно приложете подходящ лекарствен продукт/поддържащи грижи, вижте точка 4.4.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни тежки инфекции с изключение на COVID-19 (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Пациенти с РА, пЮИА и сЮИА
Инфекции
Съобщава се за сериозни и понякога летални инфекции при пациенти, получаващи имуносупресивни средства, включително тоцилизумаб (вж. точка 4.8, нежелани лекарствени реакции). Не трябва да се започва лечение с тоцилизумаб при пациенти с активни инфекции (вж. точка 4.3). Ако пациентът развие сериозна инфекция, приложението на тоцилизумаб трябва да се прекъсне до овладяване на инфекцията (вж. точка 4.8). Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на тоцилизумаб при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (напр. дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции. Препоръчва се повишено внимание за навременно откриване на сериозна инфекция при пациенти, получаващи биологично лечение за умерена до тежка степен на РА, сЮИА или пЮИА, тъй като признаците и симптомите на остро възпаление може да се намалят във връзка с потискане на реакцията в острата фаза. Когато пациентът се оценява за наличие на потенциална инфекция, трябва да се имат предвид ефектите на тоцилизумаб върху С-реактивния протеин (CRP), неутрофилите и признаците и симптомите на инфекция. Пациенти (включително по-малки деца със сЮИА или пЮИА, които не могат добре да опишат симптомите си) и родителите/настойниците на пациенти със сЮИА и пЮИА, трябва да са инструктирани да се свържат незабавно с медицинския специалист, когато се появят симптоми,
подозрителни за инфекция, за да се осигури бърза оценка и подходящо лечение.
Туберкулоза
Както се препоръчва при други видове биологична терапия, пациентите с РА, сЮИА и пЮИА трябва да бъдат преглеждани за латентна туберкулозна (TБ) инфекция, преди да се започне лечение с тоцилизумаб. Пациентите с латентна TБ трябва да бъдат лекувани със стандартна антимикобактериална терапия преди започване на тоцилизумаб. Трябва да се напомня на предписващите лекари за риска от фалшиво отрицателни резултати от кожната туберкулинова проба и от TB интерферон-гама базирания кръвен тест, особено при тежко болни или имунокомпроментирани пациенти.
Пациентите трябва да се инструктират да търсят консултация с лекар, ако по време на или след терапия с тоцилизумаб се появят признаци/симптоми, подсказващи за туберкулозна инфекция (напр. персистираща кашлица, силно отслабване/загуба на тегло, слабо повишена температура).
Вирусно реактивиране
Съобщава се за вирусно реактивиране (напр. на вируса на хепатит B) при биологично лечение на РА. Пациентите, които са били положителни за хепатит при скринирането, са изключвани от клиничните проучвания с тоцилизумаб.
Усложнения на дивертикулит
Събития на дивертикулни перфорации като усложнения на дивертикулит са докладвани нечесто при тоцилизумаб при пациенти с РА (вж. точка 4.8). Тоцилизумаб трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за улцерация на червата или дивертикулит. При пациентите със симптоми, потенциално показателни за усложнен дивертикулит, като коремна болка, кръвоизлив и/или необяснима промяна на обичайната функция на червата с фебрилитет, трябва незабавно да се направи оценка за ранно установяване на дивертикулит, който може да бъде свързан с перфорация на стомашно-чревния тракт.
Реакции на свръхчувствителност
Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност във връзка с инфузия на тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Тези реакции могат да бъдат по-тежки и потенциално летални при пациенти, които са получили реакции на свръхчувствителност по време на предшестващи инфузии дори и след премедикация със стероиди и антихистамини. Трябва да има готовност за незабавно подходящо лечение в случай на анафилактична реакция по време на лечение с тоцилизумаб.
При възникване на анафилактична реакция или друга сериозна реакция на свръхчувствителност/реакция, свързана с инфузията, приложението на тоцилизумаб трябва да се спре незабавно и употребата на тоцилизумаб да се преустанови окончателно.
Активно чернодробно заболяване и чернодробно увреждане
Лечението с тоцилизумаб, особено когато се прилага едновременно с MTX, може да бъде свързано с повишение на чернодробните трансаминази, поради което е необходимо внимателно да се обмисли лечението на пациенти с активно чернодробно заболяване или чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.8).
Хепатотоксичност
При лечение с тоцилизумаб често е съобщавано преходно или интермитентно леко и умерено повишение на чернодробните трансаминази (вж. точка 4.8). Наблюдавана е повишена честота на тези увеличения, когато са използвани потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (напр. MTX) в комбинация с тоцилизумаб. Когато е клинично показано, трябва да се имат предвид други чернодробни функционални тестове, включително билирубин.
Сериозни лекарство-индуцирани чернодробни увреждания, включително остра чернодробна недостатъчност, хепатит и жълтеница, се наблюдават с тоцилизумаб (вж. точка 4.8). Сериозно чернодробно увреждане настъпва в периода 2 седмици до повече от 5 години след започване на тоцилизумаб. Съобщават се случаи на чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да потърсят медицинска
помощ, ако получат признаци и симптоми на чернодробно увреждане.
Трябва да се подхожда внимателно, когато се обмисля започване на лечение с тоцилизумаб при пациенти с повишени ALT или AST > 1,5 х ULN. При пациенти с РА, пЮИА и сЮИА с изходни ALT или AST > 5 × ULN не се препоръчва лечение.
При пациенти с РА, пЮИА и сЮИА, нивата на ALT/AST трябва да се проследяват през 4 до 8 седмици през първите 6 месеца от лечението и през 12 седмици след това. За препоръки за изменения, включително преустановяване на тоцилизумаб, основаващи се на нивата на трансаминазите, вижте точка 4.2. При повишение на ALT или AST > 3–5 × ULN, потвърдено при многократни тестове, лечението с тоцилизумаб трябва да се прекъсне.
Хематологични отклонения
След лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX е наблюдавано понижение на броя на неутрофилите и тромбоцитите (вж. точка 4.8). Може да съществува повишен риск от неутропения при пациенти, които преди това са били лекувани с антагонист на TNF.
При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при абсолютен брой на неутрофилите (ANC) под 2 × 109/l. Необходимо е внимателно да се обмисли започването на лечение с тоцилизумаб при пациенти с нисък брой тромбоцити (т.е. брой на тромбоцитите под 100 × 103/μl). При пациенти с РА, сЮИА и пЮИА, които развиват ANC < 0,5 × 109/l или брой на тромбоцитите < 50 × 103/μl, не се препоръчва продължително лечение.
Тежката неутропения може да бъде свързана с повишен риск от сериозни инфекции, въпреки че досега няма категорична връзка между намалението на неутрофилите и възникването на сериозни инфекции по време на клиничните проучвания с тоцилизумаб.
При пациенти с РА, неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват 4 до 8 седмици след началото на лечението и след това според стандартната клинична практика. За препоръки за изменение на дозата, основаващи се на АNC и броя на тромбоцитите, вижте точка 4.2.
При пациенти със сЮИА и пЮИА, неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследяват по време на втората инфузия и след това, в съответствие с добрата клинична практика, вижте точка 4.2.
Липидни показатели
При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано повишение на липидните показатели, включително общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с висока плътност (HDL) и триглицериди (вж. точка 4.8). При повечето пациенти не се отбелязва повишение на атерогенните показатели, като повишението на общия холестерол се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.
При пациенти със сЮИА, пЮИА и РА, трябва да се направи оценка на липидните показатели 4 до 8 седмици след началото на лечението с тоцилизумаб. Пациентите трябва да се лекуват според местните клинични указания за лечение на хиперлипидемия.
Неврологични нарушения
Лекарите трябва да бъдат особено внимателни за наличие на симптоми, потенциално показателни за нова проява на демиелинизиращи нарушения на ЦНС. Потенциалът на тоцилизумаб за централна демиелинизация понастоящем е неизвестен.
Злокачествени заболявания
Рискът от злокачествени заболявания се увеличава при пациенти с РА. Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествени заболявания.
Ваксинации
Живи и атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с тоцилизумаб, тъй като не
е установена клиничната безопасност. В рандомизирано отворено проучване, възрастни пациeнти с РА лекувани с тоцилизумаб и MTX, са развили ефективен отговор към 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина и тетаничен анатоксин, което е сравнимо с отговора при пациенти на лечение само с МТХ. Препоръчва се при всички пациенти, особено при пациентите със сЮИА и пЮИА, да бъдат направени всички имунизации, в съответствие със съвременните ръководства за имунизации, преди започване на лечение с тоцилизумаб. Интервалът между ваксинациите с живи ваксини и започването на терапията с тоцилизумаб трябва да бъде в съответствие с настоящите указания за имунизация по отношение на имуносупресивните средства.
Сърдечно-съдов риск
При пациентите с РА съществува повишен риск от сърдечно-съдови нарушения и рисковите фактори (напр. хипертония, хиперлипидемия) трябва да се контролират като част от обичайните стандартни грижи.
Комбинация с TNF антагонисти
Няма опит с употребата на тоцилизумаб и ТNF антагонисти или друго биологично лечение при пациенти с РА, сЮИА или пЮИА. Не се препоръчва употребата на тоцилизумаб и други биологични средства.
Пациенти с COVID-19
-
Ефикасността на тоцилизумаб не е установена при лечение на пациенти с COVID-19, при които няма повишение на нивата на CRP, вижте точка 5.1.
-
Тоцилизумаб не трябва да се прилага при пациенти с COVID-19, които не получават системни кортикостероиди, тъй като не може да се изключи повишение на смъртността в тази подгрупа, вижте точка 5.1.
Инфекции
Тоцилизумаб не трябва да се прилага при пациенти с COVID-19, ако те имат някаква друга съпътстваща тежка, активна инфекция. Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на тоцилизумаб при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (напр. дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции.
Хепатотоксичност
Хоспитализирани пациенти с COVID-19 може да имат повишени нива на ALT или AST. Наблюдава се мултиорганна недостатъчност със засягане на черния дроб като усложнение при тежка форма на COVID-19. Решението да се приложи тоцилизумаб трябва да балансира потенциалната полза от лечението на COVID-19 спрямо възможните рискове при лечение с тоцилизумаб на пациенти в тежко състояние. При пациенти с COVID-19 с повишени ALT или AST над 10 × ULN не се препоръчва лечение с тоцилизумаб. При пациенти с COVID-19 трябва да се проследяват ALT/AST в съответствие със съвременната стандартна клинична практика.
Хематологични отклонения
При пациенти с COVID-19, които развиват ANC < 1 × 109/l или брой на тромбоцитите
< 50 × 103/μl, не се препоръчва лечение. Броят на неутрофилите и тромбоцитите трябва да се проследява в съответствие със съвременната стандартна клинична практика, вижте точка 4.2.
Педиатрична популация
Пациенти със сЮИА
Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е сериозно животозастрашаващо нарушение, което може да се развие при пациенти със сЮИА. При клинични проучвания тоцилизумаб не е проучван при пациенти по време на епизод на активен MAS.
Помощно вещество с известно действие
Това лекарство съдържа 0,5 mg полисорбат 80 (E 433) във всеки 20 mg/ml тоцилизумаб. Полисорбатът може да причини алергични реакции.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Съпътстващо приложение на еднократна доза от 10 mg/kg тоцилизумаб с MTX 10-25 mg веднъж седмично не е имало клинично значим ефект върху експозицията на MTX.
Популационни фармакокинетични анализи не откриват ефект на MTX, нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) или кортикостероидите върху клирънса на тоцилизумаб.
Експресията на чернодробните CYP450 ензими се потиска от цитокините, например от IL-6, които стимулират хроничното възпаление. По този начин експресията на CYP450 може да се промени, когато се започне терапия с мощен инхибитор на цитокините като тоцилизумаб.
Проучвания in vitro с култивирани човешки хепатоцити показват, че IL-6 предизвиква намаление на експресията на ензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб нормализира експресията на тези ензими.
В клинично проучване при пациенти с РА, една седмица след приложение на еднократна доза тоцилизумаб, нивата на симвастатин (CYP3A4) са намалени с 57% до нива подобни или малко по-високи от тези, наблюдавани при здрави индивиди.
При започване или спиране на лечение с тоцилизумаб пациентите, лекувани с лекарствени продукти, при които дозата се коригира индивидуално и които се метаболизират чрез CYP450 3A4, 1A2, или 2C9 (напр. метилпреднизолон, дексаметазон (с възможност за поява на синдром на отнемане при прием на перорален глюкокортикоид), аторвастатин, блокери на калциевите канали, теофилин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин, или бензодиазепини), трябва да се наблюдават, тъй като дозите може да се нуждаят от повишаване за поддържане на терапевтичния ефект. Като се има предвид продължителния му елиминационен полуживот (t1/2), ефектът на тоцилизумаб върху активността на ензима CYP450 може да персистира няколко седмици след спиране на лечението.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до 3 месеца след лечението.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на тоцилизумаб при бременни жени. Едно проучване при животни е показало повишен риск от спонтанен аборт/ембриофетална смъртност при високи дози (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Тоцилизумаб не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Не е известно дали тоцилизумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията на тоцилизумаб в млякото не е изследвана при животни. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/преустанови кърменето или да се продължи/преустанови терапията с тоцилизумаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с тоцилизумаб за жената.
Фертилитет
Наличните неклинични данни не показват ефект върху фертилитета по време на лечение с тоцилизумаб.
Тоцилизумаб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8, замайване).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните НЛР (настъпили при ≥ 5% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с БМАРЛ за РА, сЮИА и пЮИА) са инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит, главоболие, хипертония и повишена аланин аминотрансфераза (ALT).
Най-сериозните НЛР са сериозни инфекции, усложнения на дивертикулит и реакции на свръхчувствителност.
Най-често съобщаваните НЛР (възникващи при ≥ 5% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб при COVID-19) са повишени чернодробни трансаминази, запек и инфекция на пикочните пътища.
НЛР от клиничните проучвания и/или постмаркетинговия опит с тоцилизумаб, основаващи се на случаи от спонтанни съобщения, случаи от литературата и от програми за неинтервенционални проучвания, са изброени в Таблица 1 и в Таблица 2 и са представени по системо-органен клас по MedDRA. Съответната категория по честота на всяка НЛР се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (> 1/10 000 до < 1/1 000) или много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Пациенти с РА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб е проучен в 4 плацебо-контролирани проучвания (проучвания II, III, IV и V), 1 проучване с контрола MTX (проучване I) и техните периоди на продължение (вж. точка 5.1).
Двойнослепият контролиран период е бил 6 месеца в четири проучвания (проучвания I, III, IV и V) и е продължен до 2 години в едно от проучванията (проучване II). В двойнослепите контролирани проучвания 774 пациенти са получавали тоцилизумаб 4 mg/kg в комбинация с MTX, 1 870 пациенти са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg в комбинация с MTX или други БМАРЛ и 288 пациенти са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg като монотерапия.
Популацията с дългосрочна експозиция включва всички пациенти, които са получавали поне една доза тоцилизумаб по време на двойнослепия контролиран период или при открита фаза на продължение на клиничните проучвания. От 4 009 пациенти в тази популация 3 577 са лекувани
в продължение на най-малко 6 месеца, 3 296 в продължение на най-малко една година, 2 806 са лекувани в продължение на най-малко 2 години и 1 222 в продължение на 3 години.
Таблица 1. Списък на НЛР, възникнали при пациенти с РА, лекувани с тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с MTX или други БМАРЛ по време на двойнослепия контролиран период или по време на постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас по MedDRA | Категории по честота с предпочитаните термини | |||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | |
| Инфекции и инфестации | Инфекции на горните дихателнипътища | Целулит, пневмония, херпес симплекс на устата, херпес зостер | Дивертикулит | |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Левкопения, неутропения, хипофибриногенемия | |||
| Нарушения на имунната система | Анафилаксия (с летален изход)1,2, 3 | |||
| Нарушения на ендокриннатасистема | Хипотиреоидизъ м | |||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Хиперхолесте ролемия* | Хипертриглице ридемия | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие, замайване | |||
| Нарушения на очите | Конюнктивит | |||
| Съдови нарушения | Хипертония | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Кашлица, диспнея | |||
| Стомашно-чревнинарушения | Коремна болка, разязвявания вустата, гастрит | Стоматит, стомашнаязва | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Лекарство-индуцирано чернодробно увреждане, хепатит, жълтеница Много редки:чернодробна недостатъчност | |||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Обрив, сърбеж, уртикария | Синдром на Stevens-Johnson3 | ||
| Системо-органен клас по MedDRA | Категории по честота с предпочитаните термини | |||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | |
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Нефролитиаза | |||
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Периферен оток, реакции на свръхчувствителност | |||
| Изследвания | Повишени чернодробни трансаминази, увеличено тегло,повишен общи билирубин* | |||
* Включва данни за повишение, събрани като част от рутинното лабораторно проследяване (вж. текста по-долу).
1 Вижте точка 4.3
2 Вижте точка 4.4
3 Тази нежелана реакция е установена чрез постмаркетингово проучване, но не е наблюдавана в контролирани клинични проучвания. Категорията честота е изчислена като горна граница на 95%-ния доверителен интервал, пресметнат въз основа на общия брой пациенти, експонирани на TCZ по време на клиничните проучвания.
Инфекции
По време на 6-месечните контролирани проучвания честотата на всички инфекции, съобщени при лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, е 127 събития на 100 пациентогодини в сравнение със 112 събития на 100 пациентогодини в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на инфекции с тоцилизумаб е 108 събития на 100 пациентогодини експозиция.
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания честотата на сериозни инфекции с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ е била 5,3 събития на 100 пациентогодини експозиция в сравнение с 3,9 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата на плацебо плюс БМАРЛ. При проучването с монотерапия честотата на сериозните инфекции е била 3,6 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата с тоцилизумаб и 1,5 събития на 100 пациентогодини експозиция в групата с MTX.
При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на сериозни инфекции (бактериални, вирусни и микотични) е била 4,7 събития на 100 пациентогодини експозиция. Съобщените сериозни инфекции, някои с летален изход, включват активна туберкулоза, която може да се прояви като интра- или екстрапулмонално заболяване, инвазивни белодробни инфекции, включително кандидоза, аспергилоза, кокцидиоидомикоза и pneumocystis jirovecii, пневмония, целулит, херпес зостер, гастроентерит, дивертикулит, сепсис и бактериален артрит. Съобщават се случаи на опортюнистични инфекции.
Интерстициална белодробна болест
Нарушената белодробна функция може да повиши риска от развитие на инфекции. Има постмаркетингови съобщения за интерстициална белодробна болест (включително пневмонит и белодробна фиброза), някои от които са били с летален изход.
Перфорация на стомашно-чревния тракт
По време на шестмесечните контролирани клинични проучвания общата честота на перфорация на стомашно-чревния тракт е 0,26 събития на 100 пациентогодини при лечение с тоцилизумаб. При популацията с дългосрочна експозиция общата честота на перфорация на стомашно-чревния тракт е 0,28 събития на 100 пациентогодини. Перфорацията на стомашно-чревния тракт при лечение с тоцилизумаб първоначално се съобщава като усложнения на дивертикулит,
включително генерализиран гноен перитонит, перфорация на долните отдели на стомашно-чревния тракт, фистула и абсцес.
Реакции, свързани с инфузията
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания нежелани събития, свързани с инфузията (избрани събития, възникващи по време или до 24 часа след инфузията), се съобщават при 6,9% от пациентите в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ и при 5,1% от пациентите в групата на плацебо плюс БМАРЛ. Събитията, съобщавани по време на инфузията, са предимно епизоди на хипертония; събитията, съобщавани до 24 часа от завършването на инфузията, са главоболие и кожни реакции (обрив, уртикария). Тези събития не са ограничили лечението.
Честотата на анафилактичните реакции (възникнали при общо 8 от 4 009пациенти, 0,2%) е няколко пъти по-висока с дозата 4 mg/kg, отколкото с дозата 8 mg/kg. Клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб и налагащи преустановяване на лечението, са съобщени при общо 56 от 4 009 пациенти (1,4%), лекувани с тоцилизумаб по време на контролираните клинични проучвания и откритото проучване. Обикновено тези реакции са наблюдавани по време на втората до петата инфузии на тоцилизумаб (вж. точка 4.4). След получаване на разрешението за употреба има съобщения за анафилаксия с летален изход по време на лечение с тоцилизумаб (вж. точка 4.4).
Хематологични аномалии Неутрофили
По време на 6-месечните контролирани клинични проучвания намаление на броя на неутрофилите под 1 × 109/l е наблюдавано при 3,4% от пациентите с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ в сравнение с < 0,1% от пациентите с плацебо плюс БМАРЛ. При приблизително половината от пациентите, които са развили ANC < 1 х 109/l, това се е случило в рамките на 8 седмици след началото на лечението. Съобщава се за намаление под 0,5 × 109/l при 0,3% от пациентите, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ. Има съобщения за инфекции с неутропения.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на намаление на броя на неутрофилите запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Тромбоцити
По време на 6-месечните контролирани проучвания намаление на броя на тромбоцитите под 100 × 103/μl е наблюдавано при 1,7% от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, в сравнение с < 1% при плацебо плюс БМАРЛ. Това намаление е наблюдавано без свързани събития на кървене.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на намаление на броя на тромбоцитите запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Има много редки съобщения за панцитопения в условията на постмаркетингово наблюдение.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на 6-месечните контролирани проучвания преходно повишение на ALT/AST
> 3 х ULN е наблюдавано при 2,1% от пациентите на тоцилизумаб 8 mg/kg, в сравнение с 4,9% от пациентите на MTX, и при 6,5% от пациентите, получавали 8 mg/kg тоцилизумаб плюс БМАРЛ, в сравнение с 1,5% от пациентите с плацебо плюс БМАРЛ.
Добавянето на потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (напр. MTX) към монотерапия с тоцилизумаб води до по-голяма честота на тези повишения. Повишение на ALT/AST > 5 × ULN е наблюдавано при 0,7% от пациентите на монотерапия с тоцилизумаб и
1,4% от пациентите на тоцилизумаб плюс БМАРЛ, повечето от които са преустановили окончателно лечението с тоцилизумаб. По време на двойнослепия контролиран период, честотата на индиректен билирубин над горната граница на нормата при рутинни лабораторни изследвания е 6,2% при пациенти, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб + БМАРЛ. Общо 5,8% от пациентите получават повишение на индиректния билирубин от > 1 до 2 × ULN, а 0,4% са имали повишение от > 2 × ULN.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на повишение на ALT/AST запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Липидни показатели
По време на шестмесечните контролирани проучвания се съобщава често за увеличение на липидните показатели като общ холестерол, триглицериди, LDL холестерол и/или HDL холестерол. При рутинното лабораторно проследяване е установено, че приблизително 24% от пациентите, получаващи тоцилизумаб по време на клиничните проучвания, са получили продължително повишение на общия холестерол ≥ 6,2 mmol/l, като 15% са получили продължително увеличение на LDL до ≥ 4,1 mmol/l. Повишението на липидните показатели се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.
По време на двойнослепия контролиран период и при дългосрочна експозиция моделът и честотата на повишение на липидните показатели запазва съответствието с наблюдаваното по време на 6-месечните контролирани клинични проучвания.
Злокачествени заболявания
Клиничните данни са недостатъчни за оценка на потенциалната честота на злокачествени заболявания след експозиция на тоцилизумаб. В момента се провеждат продължителни изследвания за оценка на безопасността.
Кожни реакции
Има редки съобщения за синдром на Stevens-Johnson при постмаркетинговата употреба. Пациенти с COVID-19
Оценката на безопасността на тоцилизумаб при COVID-19 се основава на 3 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания ML42528, WA42380 и WA42511). Общо 974 пациенти са с експозиция на тоцилизумаб в тези проучвания. Събирането на данни за безопасност от RECOVERY е ограничено и не е представено тук.
Следните нежелани реакции, изброени по системо-органен клас по MedDRA в Таблица 2, са установени при събития, възникнали при най-малко 3% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб, и по-често отколкото при пациентите на плацебо в сборната популация за оценка на безопасността от клиничните проучвания ML42528, WA42380 и WA42511.
Таблица 2. Списък на нежеланите реакции1, установени в сборната популация за оценка на безопасността от клиничните проучвания с тоцилизумаб при пациенти с COVID-192
| Системо-органен клас по MedDRA | Чести |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия |
| Психични нарушения | Тревожност, безсъние |
| Съдови нарушения | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | Запек, диария, гадене |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени чернодробни трансаминази |
1 Пациентите са преброявани веднъж във всяка категория, независимо от броя на реакциите
2 Включва установени реакции, съобщени в проучвания WA42511, WA42380 и ML42528
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Инфекции
В сборната популация за оценка на безопасността от проучвания ML42528, WA42380 и
WA42511 честотата на събитията с инфекция/сериозна инфекция е балансирана между пациентите с COVID-19, получаващи тоцилизумаб (30,3%/18,6%, n=974), спрямо плацебо (32,1%/22,8%, n=483).
Профилът на безопасност, наблюдаван в групата, лекувана със системни кортикостероиди на изходно ниво, съответства на профила на безопасност на тоцилизумаб в общата популация, представен в Таблица 2. В тази подгрупа инфекции и сериозни инфекции възникват съответно при 27,8% и 18,1% от пациентите, лекувани с тоцилизумаб интравенозно, и при 30,5% и 22,9% от пациентите, лекувани с плацебо.
Лабораторни отклонения
В рандомизираните, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, с няколко изключения, честотата на лабораторни отклонения като цяло е подобна между пациентите с COVID-19, получили една или две дози тоцилизумаб интравенозно, в сравнение с тези, получили плацебо. Намалението на тромбоцитите и неутрофилите и повишенията на ALT и AST са по-чести при пациентите, получаващи тоцилизумаб интравенозно, спрямо плацебо (вж. точка 4.2 и 4.4).
Пациенти със сЮИА и пЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб при педиатричната популация са обобщени в точките за пЮИА и сЮИА по-долу. По принцип, НЛР при пациенти с пЮИА и сЮИА са подобни на наблюдаваните при пациенти с РА, вижте точка 4.8.
НЛР при пациенти с пЮИА и сЮИА, лекувани с тоцилизумаб, са изброени в Таблица 3 и представени по MedDRA системо-органен клас и категория по честота. Съответната категория по честота за всяка НЛР се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10) или нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
Таблица 3. Списък на НЛР, възникващи в клинични проучвания при пациенти със сЮИА или пЮИА, които получават тоцилизумаб като монотерапия или в комбинация с MTX.
| СОК по MedDRA | Предпочита н термин (ПТ) | Честота | ||
| Инфекции и инфестации | Много чести | Чести | Нечести | |
| Инфекции на горните дихателни | пЮИА, сЮИА | |||
| Назофарингит | пЮИА, сЮИА | |||
| Нарушения на нервната система | ||||
| Главоболие | пЮИА | сЮИА | ||
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Гадене | пЮИА | |||
| Диария | пЮИА, сЮИА | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| СОК по MedDRA | Предпочита н термин (ПТ) | Честота | ||
| Реакции, свързани с инфузията | 1 2пЮИА , сЮИА | |||
| Изследвания | ||||
| Повишени чернодробни трансаминази | пЮИА | |||
| Намаляване на броя на неутрофилите | сЮИА | пЮИА | ||
| Намаляване на броя на тромбоцитите | сЮИА | пЮИА | ||
| Повишен холестерол | сЮИА | пЮИА | ||
-
Реакциите, свързани с инфузията, при пациентите с пЮИА включват, но не се ограничават до главоболие, гадене и хипотония
-
Реакциите, свързани с инфузията, при пациентите със сЮИА включват, но не се ограничават до обрив, уртикария, диария, епигастрален дискомфорт, артралгия и главоболие
Пациенти с пЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб за интравенозно приложение при пЮИА е изследван при 188 пациенти на възраст от 2 до 17 години. Общата експозиция на пациентите е 184,4 пациентогодини. Честотата на НЛР при пациенти с пЮИА може да се види на Таблица 3. НЛР при пациентите с пЮИА са подобни по вид на тези, наблюдавани при пациентите с РА и сЮИА (вж. точка 4.8). При сравняване с възрастната популация с РА, събития като назофарингит, главоболие, гадене и намален брой неутрофили се съобщават по-често при популацията с пЮИА. Събития на повишен холестерол се съобщават по-рядко в популацията с пЮИА отколкото при възрастната популация с РА.
Инфекции
Честотата на инфекциите при цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, е 163,7 на 100 пациентогодини. Най-често наблюдаваните събития са назофарингит и инфекции на горните дихателни пътища. Честотата на сериозните инфекции е по-голяма при пациентите с тегло
< 30 kg, лекувани с 10 mg/kg тоцилизумаб (12,2 на 100 пациентогодини), в сравнение с пациентите с тегло ≥ 30 kg, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб (4,0 на 100 пациентогодини). Честотата на инфекциите, водещи до прекъсване на приложението също е по-голяма при пациентите с тегло < 30 kg, лекувани с 10 mg/kg тоцилизумаб (21,4%), в сравнение с пациентите с тегло ≥ 30 kg, лекувани с 8 mg/kg тоцилизумаб (7,6%).
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти с пЮИА, реакциите към инфузията се определят като всички събития, появили се по време на или до 24 часа от инфузията. В цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, 11 пациенти (5,9%) са получили реакции, свързани с инфузията по време на вливането, а 38 пациенти (20,2%) са имали събитие до 24 часа от инфузията. Най-честите събития, наблюдавани по време на инфузията, са главоболие, гадене и хипотония, а до 24 часа от инфузията са замайване и хипотония. По принцип, нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани по време на или до 24 часа от инфузията, са подобни по характер на наблюдаваните при пациенти с РА и сЮИА, вижте точка 4.8.
Не се съобщава за клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб, които налагат прекъсване на лечението.
Неутрофили
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, намаляване на броя на неутрофилите под 1 × 109/l е наблюдавано при 3,7% от пациентите.
Тромбоцити
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, 1% от пациентите са имали намален брой тромбоцити до ≤ 50 × 103/µl, без това да е било свързано със събития на кървене.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на рутинното лабораторно наблюдение в цялата популация, експонирана на тоцилизумаб, повишаване на ALT или AST≥ 3 х ULN е наблюдавано съответно при 3,7% и < 1% от пациентите.
Липидни показатели
По време на рутинното лабораторно наблюдение в проучването WA19977 с тоцилизумаб за интравенозно приложение 3,4% и 10,4% от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
Пациенти със сЮИА
Профилът на безопасност на тоцилизумаб за интравенозно приложение при сЮИА е проучен при 112 пациенти на възраст от 2 до 17 години. По време на 12-седмичната, двойносляпа контролирана фаза, 75 пациенти са получили лечение с тоцилизумаб (8 mg/kg или 12 mg/kg въз основа на телесното тегло). След 12 седмици или по времето на преминаване към тоцилизумаб поради влошаване на заболяването пациентите са лекувани в откритата фаза на продължение.
По принцип, НЛР при пациентите със сЮИА са подобни по вид на тези, наблюдавани при пациентите с РА, вижте точка 4.8. Честотата на НЛР при пациенти със сЮИА може да се види на Таблица 3. При сравняване с възрастната популация с РА, при пациентите със сЮИА се наблюдават по-често събития като назофарингит, намален брой неутрофили, повишаване на чернодробните трансаминази и диария. Събития на повишен холестерол се съобщават по-рядко в популацията със сЮИА отколкото при възрастната популация с РА.
Инфекции
По време на 12-седмичната контролирана фаза, честотата на всички инфекции в групата на тоцилизумаб за интравенозно приложение е 344,7 на 100 пациентогодини и 287,0 на 100 пациентогодини в групата на плацебо. През откритата фаза на продължение (Част II), общата честота на инфекции остава подобна при 306,6 на 100 пациентогодини.
По време на 12-седмичната контролирана фаза, честотата на сериозни инфекции в групата на тоцилизумаб за интравенозно приложение е 11,5 на 100 пациентогодини. След една година при откритата фаза на продължение, общата честота на сериозни инфекции остава стабилна при 11,3 на 100 пациентогодини. Съобщените сериозни инфекции са подобни на тези, наблюдавани при пациентите с РА, като се добавят варицела и отит на средното ухо.
Реакции, свързани с инфузията
Реакциите към инфузията се определят като всички събития, възникнали по време на или до 24 часа от инфузията. По време на 12-седмичната контролирана фаза, 4% от пациентите в групата на тоцилизумаб са получили събития по време на инфузията. Едно събитие (ангиоедем) е счетено за сериозно и животозастрашаващо и пациентът е преустановил лечението в клиничното проучване.
По време на 12-седмичната контролирана фаза, 16% от пациентите в групата на тоцилизумаб и 5,4% от пациентите в групата на плацебо са получили събитие до 24 часа от инфузията. В групата на тоцилизумаб събитията включват, но не се ограничават до обрив, уртикария, диария, епигастрален дискомфорт, артралгия и главоболие. Едно от тези събития (уртикария) е счетено за сериозно.
Клинично значими реакции на свръхчувствителност, свързани с тоцилизумаб и налагащи преустановяване на лечението, се съобщават при 1 от 112 пациенти (< 1%), лекувани с тоцилизумаб по време на контролираната фаза и до включването в откритото клинично проучване.
Неутрофили
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, намаляване на броя на неутрофилите под 1 × 109/l е наблюдавано при 7% от пациентите в групата на тоцилизумаб и не е наблюдавано намаляване в групата на плацебо.
През откритата фаза на продължение, намаляване на броя на неутрофилите под 1 × 109/l е наблюдавано при 15% от групата на тоцилизумаб.
Тромбоцити
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, 3% от пациентите в групата на плацебо и 1% в групата на тоцилизумаб са имали намален брой тромбоцити до ≤ 100 × 103/µl.
През откритата фаза на продължение, намаляване на броя на тромбоцитите под 100 × 103/µl е наблюдавано при 3% от пациентите в групата на тоцилизумаб, без свързани с това събития на кървене.
Повишение на чернодробните трансаминази
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза, повишаване на ALT или AST≥ 3 × ULN е наблюдавано съответно при 5% и 3% от пациентите в групата на тоцилизумаб и 0% в групата на плацебо.
През откритата фаза на продължение, повишаване на ALT или AST ≥ 3 × ULN е наблюдавано съответно при 12% и 4% от пациентите в групата на тоцилизумаб.
Имуноглобулин G
Нивата на IgG намаляват по време на лечението. Намаляване до долната граница на нормата е наблюдавано при 15 пациенти по някое време на клиничното проучване.
Липидни показатели
По време на рутинното лабораторно наблюдение при 12-седмичната контролирана фаза (проучване WA18221) 13,4% и 33,3% от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до ≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до
≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
През откритата фаза на продължение, (проучване WA18221) 13,2% и 27,7% от пациентите са получили повишение спрямо изходното ниво съответно на стойността на LDL-холестерола до
≥ 130 mg/dl и на общия холестерол до ≥ 200 mg/dl по всяко време в хода на лечението в проучването.
Имуногенност
По време на лечението с тоцилизумаб може да се образуват анти-тоцилизумаб антитела. Може да се наблюдава връзка между образуването на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съществуват ограничени данни за предозиране с тоцилизумаб. Съобщава се за един случай на случайно предозиране, при който пациент с мултиплен миелом е получил единична доза
40 mg/kg. Не са наблюдавани нежелани реакции.
Не са били наблюдавани сериозни нежелани реакции при здрави доброволци, които са получили еднократна доза до 28 mg/kg, въпреки че е установена дозолимитираща неутропения.
Педиатрична популация
Не са били наблюдавани случаи на предозиране при педиатричната популация.
Фармакологични свойства - Tocilizumab 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Инхибитори на интерлевкин, АТС код: L04AC07.
Tocilizumab STADA е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.
Механизъм на действие
Тоцилизумаб се свързва специфично както с разтворимите, така и с мембранносвързаните IL-6 рецептори (sIL-6R и mIL-6R). Доказано е, че тоцилизумаб инхибира sIL-6R- и mIL-6R-медиирания сигнал. IL-6 е плейотропен провъзпалителен цитокин, произвеждан от редица типове клетки, включително T- и B-клетките, моноцитите и фибробластите. IL-6 участва в различни физиологични процеси като T-клетъчно активиране, индукция на секрецията на имуноглобулини, индукция на острата фаза на протеиновия синтез в черния дроб и стимулиране на хемопоезата. IL-6 е свързан с патогенезата на заболявания, включващи възпалителни заболявания, остеопороза и неоплазми.
Фармакодинамични ефекти
По време на клиничните проучвания с пациенти с РА, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано бързо понижаване на CRP, скоростта на утаяване на еритроцитите (ESR), серумния амилоид A (SAA) и фибриногена. В съответствие с ефекта върху острата фаза, лечението с тоцилизумаб е свързано с намаление на броя на тромбоцитите в рамките на референтните стойности.
Наблюдавано е увеличение на нивата на хемоглобина, като употребата на тоцилизумаб води до намаление на действието върху продукцията на хепцидин, при което се увеличава наличното желязо – процес, зависещ от IL-6. При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, намалението на нивата на CRP до референтните стойности се наблюдава още на седмица 2, като то се поддържа по време на лечението.
При здрави лица, на които е прилаган тоцилизумаб в дози от 2 до 28 mg/kg, абсолютният брой на неутрофилите намалява до най-ниското им ниво 3 до 5 дни след приложението. След това, неутрофилите се възстановяват до изходното ниво по дозозависим начин. При пациентите с
ревматоиден артрит се наблюдава подобно изменение на абсолютния брой на неутрофилите след приложение на тоцилизумаб (вж. точка 4.8). При пациенти с COVID-19 с една доза тоцилизумаб 8 mg/kg, приложен интравенозно, нивата на CRP се понижават и влизат в границите на нормата още в Ден 7.
Пациенти с РА
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на тоцилизумаб за облекчаване на признаците и симптомите на РА е оценявана в пет рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови проучвания. Проучванията I-V са включвали пациенти ≥ 18-годишна възраст с активен РА, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), които са имали най-малко осем болезнени и шест подути стави на изходно ниво.
В проучване I тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици като монотерапия. В проучвания II, III и V тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с MTX спрямо плацебо и MTX. В проучване IV тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с други БМАРЛ спрямо плацебо и други БМАРЛ. Първичната крайна точка на всяко от петте проучвания е процентът на пациентите, достигнали повлияване по ACR 20 на седмица 24.
Проучване I оценява 673 пациенти, които не са били лекувани с MTX до шест месеца преди рандомизирането и които не са прекъсвали предишно лечение с MTX поради токсични ефекти от клинично значение или липса на повлияване. Повечето (67%) от пациентите не са били лекувани преди това с MTX. Прилагани са дози от 8 mg/kg тоцилизумаб през четири седмици като монотерапия. Сравнителната група е лекувана седмично с MTX (дозата е титрирана от 7,5 mg до максимално 20 mg седмично в продължение на осем седмици).
Проучване II, което е двугодишно проучване с планирани анализи на седмица 24, седмица 52 и седмица 104, оценява 1 196 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо като сляпо лечение през четири седмици в продължение на 52 седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично). След седмица 52 всички пациенти могат да получават открито лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg. От пациентите, завършили клиничното проучване, които са били първоначално рандомизирани на плацебо + MTX, 86%, са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg в условията на открито клинично проучване в продължение на 2 години. Първичната крайна точка на седмица 24 е процентът на пациентите, които са достигнали повлияване по ACR20, На седмица 52 и седмица 104 едновременните първични крайни точки са предотвратяване на увреждането на ставите и подобрението на физическата функция.
Проучване III оценява 623 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).
Проучване IV оценява 1 220 пациенти с недостатъчно повлияване от наличното им ревматологично лечение, включващо едно или повече БМАРЛ. Прилагани са дози 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилни БМАРЛ.
Проучване V оценява 499 пациенти с недостатъчно клинично повлияване или непоносимост към лечение с един или повече антагонисти на TNF. Терапията с антагонист на TNF е преустановена преди рандомизирането. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).
Клинично повлияване
Във всички проучвания пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, са имали статистически значимо по-високо повлияване по ACR 20, 50, 70 на 6-ия месец в сравнение с контролите
(Таблица 4). В проучване I е демонстрирано превъзходството на тоцилизумаб 8 mg/kg срещу активния компаратор MTX.
Ефектът от лечението е подобен при пациентите независимо от статуса на ревматоидния фактор, възрастта, пола, расата, броя на предишните лечения или статуса на болестта. Времето до началото е кратко (още на седмица 2) и подобрението продължава с напредване на лечението. Продължителен траен отговор е наблюдаван за 3 години по време на отворените клинични проучвания I-V.
Във всички проучвания пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, е отбелязано значимо подобрение на всички отделни компоненти на ACR повлияването, включващо: брой болезнени и подути стави; обща оценка на пациенти и лекари; скор на индекса на нетрудоспособност; оценка на болката и CRP, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс MTX или други БМАРЛ.
Пациентите в проучвания I – V са имали средни изходни стойности 6,5–6,8 на скора за активност на заболяването (Disease Activity Score (DAS28)). Значимо понижение в сравнение с изходните стойности на DAS28 (средно подобрение) от 3,1–3,4 е наблюдавано при пациентите, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с контролните пациенти (1,3-2,1). Процентът на пациентите, постигнали DAS28 клинична ремисия (DAS28 < 2,6), е бил значимо по-висок при пациентите, лекувани с тоцилизумаб (28–34%), в сравнение с 1–12% от контролните пациенти след 24 седмици. В проучване II 65% от пациентите са постигнали DAS28 < 2,6 на седмица 104, в сравнение с 48% след 52 седмица и 33% от пациентите на седмица 24.
В един сборен анализ на проучвания II, III и IV делът на пациентите, постигнали отговор по ACR 20, 50 и 70, е значимо по-висок (съответно 59% спрямо 50%, 37% спрямо 27%, 18% спрямо 11%) в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ спрямо групата с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p< 0,03). Аналогично, процентът на пациентите, постигнали ремисия според DAS28 (DAS28 < 2,6), е значимо по-висок (съответно 31% спрямо 16%) при пациенти, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, отколкото при пациенти, лекувани с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p< 0,0001).
Таблица 4. Повлияване по ACR при плацебо/MTX/БМАРЛ при контролирани проучвания (% пациенти)
| Проучване I AMBITION | Проучване II LITHE | Проучване III OPTION | Проучване IV TOWARD | Проучване V RADIATE | ||||||
| Седм ица | TCZ8 mg/ kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО+ MTX | TCZ8 mg/kg+ БМАР Л | ПБО + БМАР Л | TCZ8 mg/kg+ MTX | ПБО+ MTX |
| N = 286 | N = 284 | N = 398 | N = 393 | N = 205 | N = 204 | N = 803 | N = 413 | N = 170 | N = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20%*** | 4% | ||||||||
TCZ - Toцилизумаб
MTX - Метотрексат
ПБО - Плацебо
БМАРЛ - Болест-модифициращи антиревматични лекарства
** - p< 0,01, TCZ спрямо PBO + MTX/БМАРЛ
*** - p< 0,0001, TCZ спрямо ПБO + MTX/БМАРЛ
Голямо клинично повлияване
След 2 години на лечение с тоцилизумаб плюс MTX 14% от пациентите постигат голямо клинично повлияване (поддържане на ефекта ACR70 в продължение на 24 седмици или повече).
Рентгенографска промяна
В проучване II, при пациентите, които не са се повлияли достатъчно от MTX, инхибирането на структурните увреждания на ставите е оценено рентгенографски и е изразено като промяна на скор на Sharp и неговите компоненти, скор за ерозия и скор за стесняване на ставното пространство. Инхибирането на структурните увреждания на ставите е доказано чрез значимо по-малка рентгенографска прогресия при пациентите, получаващи тоцилизумаб, в сравнение с контролите (Таблица 5).
В откритото продължение на проучване II инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите при пациентите, лекувани с тоцилизумаб плюс MTX, се поддържа и през втората година на лечение. Средната промяна от изходното ниво на общия скор по Sharp-Genant на седмица 104 е значимо по-нисък при пациентите, рандомизирани за получаване на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX (p< 0,0001), в сравнение с болните, рандомизирани да получават плацебо плюс MTX.
Таблица 5. Средни рентгенографски промени за 52 седмици в проучване II
| ПБО + MTX(+ TCZ от седмица 24) N = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXN = 398 | |
| Общ скор по Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Скор за ерозия | 0,71 | 0,17* |
| Скор за JSN | 0,42 | 0,12** |
ПБO - Плацебо
MTX - Метотрексат TCZ - Toцилизумаб
JSN - Стесняване на ставното пространство
* - p≤ 0,0001, TCZ спрямо ПБO + MTX
** - p< 0,005, TCZ спрямо ПБO + MTX
След 1 година лечение с тоцилизумаб плюс MTX, при 85% от пациентите (n=348) няма прогресиране на структурни ставни увреждания, определено като промяна нула или по-малко на общия скор по Sharp, в сравнение с 67% при пациентите, лекувани с плацебо плюс MTX (n=290) (p≤ 0,001). Това се запазва след 2 години на лечение (83%; n=353). Деветдесет и три процента (93%; n=271) от пациентите нямат прогресия между седмица 52 и седмица 104.
Резултати, свързани със здравето и качеството на живот
Пациентите, лекувани с тоцилизумаб, съобщават за подобрение във всички показатели, включени във въпросниците – Въпросник за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI), Формуляр-36 (Short Form-36) и Въпросник за функционална оценка на терапията на хронично заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Статистически значимо подобрение в скора на HAQ-DI е наблюдавано при пациенти, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с пациенти, лекувани с БМАРЛ. По време на открития период на проучване ІІ подобрението на телесната функция се поддържа в продължение на до 2 години. На седмица 52 средната промяна на HAQ-DI е -0,58 в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX, в сравнение с -0,39 в групата на плацебо + MTX. Средната промяна на HAQ-DI се поддържа до седмица 104 в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX (- 0,61).
Нива на хемоглобина
При лечението с тоцилизумаб е наблюдавано статистически значимо подобрение на нивата на хемоглобина на седмица 24 в сравнение с БМАРЛ (p< 0,0001). Средните нива на хемоглобина са
се увеличили към седмица 2 и са останали в нормални граници през цялото време до седмица 24.
Тоцилизумаб спрямо адалимумаб при монотерапия
Проучване VI (WA19924), 24-седмично двойносляпо проучване, сравняващо тоцилизумаб като монотерапия с адалимумаб като монотерапия, оценява 326 пациенти с РА, които са с непоносимост към MTX или при които продължителното лечение с MTX се счита за неподходящо (включително неадекватно отговорили на лечението с MTX). Пациентите в групата на тоцилизумаб са получавали интравенозна (i.v.) инфузия на тоцилизумаб (8 mg/kg) на всеки 4 седмици и подкожна (s.c.) инжекция с плацебо на всеки 2 седмици. Пациентите в групата на адалимумаб са получавали подкожна инжекция с адалимумаб (40 mg) на всеки 2 седмици плюс интравенозна инфузия с плацебо на всеки 4 седмици. Наблюдаван е статистически значимо по-добър ефект от лечението в полза на тоцилизумаб спрямо адалимумаб по отношение на контрола на активността на заболяването от изходното ниво до 24-та седмица за първичната крайна точка на промяна в DAS28 и за всички вторични крайни точки (Таблица 6).
Таблица 6. Резултати за ефикасност при проучване VI (WA19924)
| ADA + Плацебо TCZ + Плацебо (i.v.) (s.c.)N = 162 N = 163 p-стойност(a) |
| Първична крайна точка – Средна промяна от изходното ниво на 24-та седмица |
| DAS28 (коригирана средна стойност) -1,8 -3,3Разлика в коригираната средна -1,5 (-1,8, -1,1) <0,0001стойност (95% CI) |
| Вторични крайни точки – Процент на отговорилите на 24-та седмица(б) |
| DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001ACR20 повлияване, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038ACR50 повлияване, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002ACR70 повлияване, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 |
а p стойността е коригирана за областта и продължителността на РА за всички крайни точки и допълнително изходната стойност за всички непрекъснати крайни точки.
б Използвано е приписване „без отговор” за липсващите данни. Множествеността е контролирана с използване на метода на Bonferroni-Holm.
Общият клиничен профил на нежелани събития е сходен между тоцилизумаб и адалимумаб. Процентът на пациентите със сериозни нежелани събития е балансиран между групите на лечение (тоцилизумаб 11,7% спрямо адалимумаб 9,9%). В рамото с тоцилизумаб типовете нежелани лекарствени реакции са в съответствие с познатия профил на безопасност на тоцилизумаб и докладваните нежелани лекарствени реакции са с подобна честота и сравнени в Таблица 1. Висока честота на инфекции и инфестации са били докладвани в рамото с тоцилизумаб (48% срещу 42%), като няма разлика в честотата на сериозните инфекции (3,1%). И двете изпитвани лечения причиняват едни и същи по характер промени в лабораторните показатели за безопасност (понижаване на броя на неутрофилите и тромбоцитите, повишаване на ALT, AST и липидите), но степента на промените и честотата на значителните отклонения е по-висока при тоцилизумаб в сравнение с адалимумаб. Четирима (2,5%) пациенти в групата на тоцилизумаб и двама (1,2%) пациенти в групата на адалимумаб са имали понижаване на броя на неутрофилите от степен 3 или 4 по CTC. Eдинадесет (6,8%) пациенти в групата на тоцилизумаб и петима (3,1%) пациенти в групата на адалимумаб са имали повишаване на ALT от степен 2 или по-висока по CTC. Средното повишение на LDL спрямо изходното ниво е 0,64 mmol/l
(25 mg/dl) при пациентите в групата на тоцилизумаб и 0,19 mmol/l (7 mg/dl) при пациентите в групата на адалимумаб. Безопасността, наблюдавана в групата на тоцилизумаб е в съответствие с известния профил на безопасност на тоцилизумаб и не са наблюдавани нови или неочаквани нежелани лекарствени реакции (вж. Таблица 1).
Пациенти с ранен РА, нелекувани с МТХ
Проучване VII (WA19926), 2-годишно клинично проучване с планиран първичен анализ на седмица 52, оценява 1 162 нелекувани с МТХ възрастни пациенти с умерен до тежък активен ранен РА (средна продължителност на заболяването ≤ 6 месеца). Приблизително 20% от пациентите са получавали предшестващо лечение с БМАРЛ, различни от МТХ. Това проучване оценява ефикасността на тоцилизумаб 4 или 8 mg/kg интравенозно на всеки 4 седмици/МТХ като комбинирана терапия, тоцилизумаб 8 mg/kg интравенозно като монотерапия и МТХ като монотерапия за намаляване на признаците и симптомите и степента на прогресия на ставното увреждане в продължение на 104 седмици. Първичната крайна точка е процентът пациенти, постигнали DAS28 ремисия (DAS28 < 2,6) на седмица 24. Значително по-голям процент от пациентите в групите с тоцилизумаб 8 mg/kg + МТХ и монотерапия с тоцилизумаб, са достигнали първичната крайна точка, в сравнение със самостоятелното приложение на МТХ. Групата с тоцилизумаб 8 mg/kg + МТХ показва статистически значими резултати също и по отношение на основните вторични крайни точки. Като числено изражение, значително по-голямо повлияване в сравнение със самостоятелното приложение на МТХ е наблюдавано в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg като монотерапия при всички вторични крайни точки, включително рентгенографските крайни точки. В това проучване са анализирани също ACR/EULAR ремисия (Boolean и Index) като предварително определени експлораторни крайни точки, като по-голямо повлияване е наблюдавано в групите с тоцилизумаб. Резултатите от проучване VII са показани в Таблица 7.
Таблица 7. Резултати за ефикасност в проучване VII (WA19926) при пациенти с ранен РА, нелекувани с MTX
| TCZ 8 mg/kg+ MTX N=290 | TCZ 8 mg/kg+ плацебо N=292 | TCZ4 mg/kg +MTX N=288 | Плацебо+ MTX N=287 | ||
| Първична крайна точка | |||||
| DAS28 Ремисия | |||||
| Седмица 24 | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Основни вторични крайни точки | |||||
| DAS 28 ремисия | |||||
| Седмица 52 | n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| ACR | |||||
| Седмица 24 | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| Седмица 52 | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (коригирана средна промяна от изходното ниво) | |||||
| Седмица 52 | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Рентгенографски крайни точки (средна промяна от изходното ниво) | |||||
| Седмица 52 | mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 |
| Скор за ерозия | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| Липса на рентгенографска прогресия n (%) (промяна от изходното ниво в mTSS of ≤0) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| Експлораторни крайни точки | |||||
| Седмица 24: ACR/EULAR Boolean ремисия, n (%) | 47 (18,4)‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7)‡ | 25 (10,0) | |
| ACR/EULAR Index ремисия, n (%) | 73 (28,5)‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | |
| Седмица 52: ACR/EULAR Boolean ремисия, n (%) | 59 (25,7)‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | |
| ACR/EULAR Index ремисия, n (%) | 83 (36,1)‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | |
mTSS – модифициран Total Sharp Score
JSN – стесняване на ставната цепка
Всички сравнения за ефикасност спрямо плацебо + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡p-стойност < 0,05 спрямо плацебо + MTX, но крайната точка е аналитична (не е включена в йерархията на статистическото изследване и следователно не е контролирана за множественост)
COVID-19
Клинична ефикасност
RECOVERY (Рандомизирана оценка на терапията на COVID-19 (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy)) проучване на съвместна група при хоспитализирани възрастни с диагностициран COVID-19
RECOVERY е голямо, рандомизирано, контролирано, открито, многоцентрово платформено проучване, проведено в Обединеното кралство, за оценка на ефикасността и безопасността на потенциални лечения при хоспитализирани възрастни пациенти с тежка форма на COVID-19. Всички подходящи пациенти получават обичайни грижи и преминават през начално (основно) рандомизиране. При пациентите, подходящи за клиничното проучване, има клинично съмнение за или лабораторно потвърдена инфекция със SARS-CoV-2 и липсват медицински противопоказания за някое от леченията. Пациентите с клинични данни за прогресия на COVID-19 (определена като кислородна сатурация < 92% на стаен въздух или прилагана кислородна терапия и CRP ≥ 75 mg/l) са подходящи за второ рандомизиране за получаване или на тоцилизумаб интравенозно, или само на обичайните грижи.
Анализите за ефикасност се извършват в intent-to-treat популацията (ITT), състояща се от 4 116 пациенти, които са рандомизирани, като 2 022 пациенти са рандомизирани в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи, а 2 094 пациенти в рамото само с обичайни грижи. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването при ITT популацията са добре балансирани в рамената на лечение. Средната възраст на участниците е 63,6 години (стандартно отклонение [SD] 13,6 години). Повечето пациенти са мъже (67%) и от европеидната раса (76%). Медианата (диапазон) на нивото на CRP е 143 mg/l (75-982).
На изходно ниво 0,2% (n=9) от пациентите не получават допълнителен кислород, 45% от пациентите се нуждаят от нископоточна кислородна терапия, 41% от пациентите се нуждаят от неинвазивна вентилация или високопоточна кислородна терапия и 14% от пациентите се нуждаят от инвазивна механична вентилация; съобщава се, че 82% получават системни кортикостероиди (определени като пациенти, които са започнали лечение със системни кортикостероиди или преди, или по време на рандомизирането). Най-честите съпътстващи заболявания са диабет (28,4%), сърдечно заболяване (22,6%) и хронично белодробно заболяване (23,3%).
Първичният резултат е времето до смърт до Ден 28. Коефициентът на риск за сравнение между рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и рамото само с обичайни грижи е 0,85 (95% CI: 0,76 до 0,94), статистически значим резултат (p=0,0028). Изчислено е, че вероятността от смърт към Ден 28 е 30,7% и 34,9% съответно в рамената с тоцилизумаб и с обичайни грижи. Изчислено е, че разликата в риска е -4,1% (95% CI: -7,0% до -1,3%), което съответства на първичния анализ. Коефициентът на риск в предварително определената подгрупа пациенти, получавали системни кортикостероиди на изходно ниво, е 0,79 (95% CI: 0,70 до 0,89), а в предварително определената подгрупа, неполучавали системни кортикостероиди на изходно ниво, е 1,16 (95% CI: 0,91 до 1,48).
Медианата на времето до изписване от болница е 19 дни в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и > 28 дни в рамото с обичайни грижи (коефициент на риск [95% CI] = 1,22 [1,12 до 1,33]).
Сред пациентите, които не се нуждаят от инвазивна механична вентилация на изходно ниво, процентът на пациентите, които са имали нужда от механична вентилация или са починали към Ден 28, е 35% (619/1 754) в рамото с тоцилизумаб + обичайни грижи и 42% (754/1 800) в рамото
само с обичайни грижи (коефициент на риск [95% CI] = 0,84, [0,77 до 0,92] p<0,0001). Педиатрична популация
Пациенти със сЮИА
Клинична ефикасност
Ефикасността на тоцилизумаб за лечение на активен сЮИА е оценена в 12-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, паралелно групово проучване с две рамена. Пациентите, включени в клиничното проучване, са имали обща продължителност на заболяването най-малко 6 месеца и активно заболяване, но без преживяване на остри пристъпи, изискващо прилагане кортикостероиди в дози над 0,5 mg/kg преднизонов еквивалент.
Ефикасността при лечението на синдром на активиране на макрофагите не е изследвана. Пациентите (лекувани със или без MTX) са били рандомизирани (тоцилизумаб: плацебо = 2:1) в една от двете лечебни групи – 75 пациенти са получавали тоцилизумаб инфузии през две седмици, 8 mg/kg при пациентите ≥ 30 kg или 12 mg/kg при пациентите < 30 kg, а 37 пациенти са определени да получават плацебо инфузии през две седмици. Намаляване на кортикостероидите е позволено след шестата седмица при пациентите, които са постигнали JIA ACR70 повлияване. След 12 седмици или след прекъсване поради влошаване на заболяването, пациентите са лекувани в откритата фаза с дози, съответстващи на теглото.
Клинично повлияване
Първичната крайна точка е процентът пациенти с най-малко 30% подобрение на JIA ACR (JIA ACR 30 повлияване) резултата на седмица 12 и липса на фебрилитет (без отбелязана температура ≥ 37,5°C през предшестващите 7 дни). Осемдесет и пет процента (64/75) от пациентите, лекувани с тоцилизумаб и 24,3% (9/37) от пациентите, лекувани с плацебо, са достигнали тази крайна точка. Разликата в тези проценти е значителна (p <0,0001).
Процентът пациенти, постигнали повлияване JIA ACR 30, 50, 70 и 90, са показани в Таблица 8.
Таблица 8. Степен на JIA ACR повлияване на седмица 12 (% пациенти)
| Степен на повлияване | Тоцилизумаб N = 75 | Плацебо N = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7%1 | 24,3% |
| JIA ACR 50 | 85,3%1 | 10,8% |
| JIA ACR 70 | 70,7%1 | 8,1% |
| JIA ACR 90 | 37,3%1 | 5,4% |
1p<0,0001, тоцилизумаб срещу плацебо
Системни ефекти
При пациентите, лекувани с тоцилизумаб, 85% от тези, които са имали на изходно ниво фебрилитет, вследствие на сЮИА, са били без висока температура (без отбелязана температура
≥ 37,5°C през предшестващите 14 дни) на седмица 12, в сравнение с 21% от пациентите на плацебо (p<0,0001).
Коригираната средна промяна на болката VAS след 12 седмици на лечение с тоцилизумаб е намаление с 41 точки на скала от 0 – 100, в сравнение с намаление с 1 точка при пациентите на плацебо (p <0,0001).
Намаляване на кортикостероидите
При пациентите, достигнали JIA ACR70 повлияване, е позволено намаляване на дозата на кортикостероидите. При седемнадесет (24%) пациенти, лекувани с тоцилизумаб, срещу 1 (3%) пациент на плацебо е било възможно да се намали дозата на кортикостероида с най-малко 20%, без преживяване на последващ JIA ACR30 пристъп или поява на системни симптоми до седмица 12 (p=0,028). Намаляването на кортикостероидите е продължило като 44 пациенти са спрели пероралните кортикостероиди на седмица 44, поддържайки JIA ACR повлияването.
Резултати, свързани със здравето и качеството на живот
На седмица 12, процентът на пациентите, лекувани с тоцилизумаб, показва минимално клинично значимо подобрение по отношение на Въпросника за оценка на детското здраве – индекс за инвалидизация (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index) (определен като намаляване на индивидуалния общ резултат с ≥ 0,13), което е значимо по-високо отколкото при пациентите, лекувани с плацебо, 77% срещу 19% (p<0,0001).
Лабораторни показатели
Петдесет от седемдесет и пет (67%) пациенти, лекувани с тоцилизумаб, са имали изходен хемоглобин < LLN. Четиридесет (80%) от тези пациенти са имали повишаване на хемоглобина до нормалните граници на седмица 12, в сравнение с 2 от 29 (7%) от пациентите, лекувани с плацебо с изходен хемоглобин < LLN (p<0,0001).
Пациенти с пЮИА Клинична ефикасност
Ефикасността на тоцилизумаб е оценявана в едно клинично проучване, състоящо се от три части - WA19977, включващо открито продължение при деца с активен пЮИА. Част I се състои от 16-седмичен въвеждащ период на активно лечение с тоцилизумаб (n=188), последван от Част II, 24-седмичен рандомизиран, двойносляп, плацебо контролиран период на оттегляне (n=163), последван от Част III, 64-седмичен открит период. В част I, подходящите за участие пациенти
≥ 30 kg са получили 4 дози от 8 mg/kg тоцилизумаб интравенозно на всеки 4 седмици. Пациентите < 30 kg са рандомизирани 1:1 за получаване на 4 дози от 8 mg/kg или 10 mg/kg тоцилизумаб интравенозно на всеки 4 седмици. Пациентите, които са завършили Част I на клиничното проучване и са постигнали най-малко JIA ACR30 повлияване на седмица 16, в сравнение с изходното ниво, са подходящи за включване в заслепения период на оттегляне (Част II) на проучването. В Част II пациентите са рандомизирани за получаване на тоцилизумаб (същата доза, получавана в Част I) или плацебо в съотношение 1:1, като са стратифицирани според едновременна употреба на MTX и едновременна употреба на кортикостероиди. Всеки пациент продължава в Част II на проучването до седмица 40 или докато пациентът отговаря на критериите за JIA ACR30 активизиране (спрямо седмица 16) и е подходящ за преминаване към лечение с тоцилизумаб (същата доза, получавана в Част I).
Клинично повлияване
Първичната крайна точка е процентът пациенти с JIA ACR30 активизиране на седмица 40 спрямо седмица 16. Четиридесет и осем процента (48,1%, 39/81) от пациентите, лекувани с плацебо, са имали активизиране в сравнение с 25,6% (21/82) от пациентите, лекувани с тоцилизумаб. Разликата между тези проценти е статистически значима (p=0,0024).
При завършване на Част I, стойностите на JIA ACR 30/50/70/90 повлияване са съответно 89,4%, 83,0%, 62,2% и 26,1%.
По време на фазата на оттегляне (Част II), процентът на пациентите, постигнали JIA ACR 30, 50 и 70 повлияване на седмица 40 спрямо изходното ниво, са показани в Таблица 9. При този статистически анализ, пациентите с активизиране на заболяването (и подходящи за преминаване на тоцилизумаб) по време на Част II, или които са оттеглени от проучването, са класифицирани като неповлияващи се. Допълнителни анализи на JIA ACR повлияването, вземайки предвид наблюдаваните данни на седмица 40 независимо от статуса на активизиране на заболяването, показват, че до седмица 40, 95,1% от пациентите, които са получавали продължителна терапия с тоцилизумаб, са постигнали JIA ACR 30 повлияване или по-високо.
Таблица 9. Степен на JIA ACR повлияване на седмица 40 спрямо изходното ниво (процент пациенти)
| Степен на повлияване | ТоцилизумабN=82 | ПлацебоN=81 |
| ACR 30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR 50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0%* |
*p<0,01, тоцилизумаб срещу плацебо
Броят на активните стави е значително намален в сравнение с изходното ниво при пациентите, получаващи тоцилизумаб, в сравнение с плацебо (коригирана средна промяна -14,3 спрямо - 11,4, p=0,0435). Общата оценка на лекаря за активността на заболяването, измерена по 0-
100 mm скала, показва по-голямо намаление на активността на заболяването при тоцилизумаб в сравнение с плацебо (коригирана средна промяна -45,2 mm спрямо -35,2 mm, p=0,0031).
Коригираната средна промяна на болката VAS след 40 седмици на лечение с тоцилизумаб е 32,4 mm по 0-100 mm скала, в сравнение с намаление от 22,3 mm при пациентите на плацебо (висока статистическа значимост; p=0,0076).
Степента на ACR повлияване е по-ниска при пациенти с предшестващо биологично лечение, както е показано в Таблица 10 по-долу.
Таблица 10. Брой и процент на пациентите с JIA ACR30 активизиране и процент на пациентите с JIA ACR30/50/70/90 повлияване на седмица 40 според предшестваща употреба на биологични лекарства (ITT популация - Част II на клиничното проучване)
| Плацебо | Всички TCZ | |||
| Употреба на биологични лекарства | Да (N = 23) | Не (N = 58) | Да (N = 27) | Не (N = 55) |
| JIA ACR30 активизиране | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| JIA ACR30 повлияване | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| JIA ACR50 повлияване | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| JIA ACR70 повлияване | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| JIA ACR90 повлияване | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Пациентите, рандомизирани за лечение с тоцилизумаб, имат по-малко ACR30 активизиране и по-високо общо ACR повлияване в сравнение с пациентите на плацебо, независимо от анамнезата за предишна употреба на биологични лекарства.
COVID-19
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тоцилизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на COVID-19.
Интравенозно приложение
Пациенти с РА
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ на база данни, обхващаща 3 552 пациенти с РА, лекувани с инфузия в продължение на един час с дози тоцилизумаб от 4 или 8 mg/kg през 4 седмици за 24 седмици или със 162 mg тоцилизумаб,
приложен подкожно веднъж седмично или през седмица за 24 седмици.
Следните показатели (прогнозирано средно ± SD) са оценени за доза 8 mg/kg тоцилизумаб, прилагана през 4 седмици: площ под кривата в стационарно състояние
(AUC) = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, минимална концентрация (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml и максимална концентрация (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml, и коефициентите на кумулиране за AUC и Cmax са малки, съответно 1,32 и 1,09. Коефициентът на кумулиране е по-висок за Cmin (2,49), което е очаквано въз основа на приноса на нелинейния клирънс при по-ниски концентрации. Стационарно състояние е достигнато след първото приложение на Cmax и след 8 и 20 седмици за AUC и Cmin съответно. AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб се увеличават с увеличаване на телесното тегло. При телесно тегло ≥ 100 kg прогнозираните средни стойности (± SD) в стационарно състояние на AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб са 50 000 ± 16 800 μg•h/ml;
24,4 ± 17,5 μg/ml, и 226 ± 50,3 μg/ml съответно, като те са по-високи от стойностите на средната експозиция за популацията пациенти (т.е. всички стойности на телесното тегло), посочени по-горе. Кривата доза-отговор на тоцилизумаб става плоска при по-висока експозиция, което води до по-малко нарастване на ефикасността при всяко нарастване на концентрацията на тоцилизумаб, така че не се доказва клинично значимо повишение на ефикасността при пациенти, лекувани с > 800 mg тоцилизумаб. Поради това не се препоръчват дози на тоцилизумаб, превишаващи 800 mg на инфузия (вж. точка 4.2).
Пациенти с COVID-19
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е охарактеризирана чрез използване на популационен фармакокинетичен анализ на база данни, състояща се от 380 възрастни пациенти с COVID-19 в проучване WA42380 (COVACTA) и в проучване CA42481 (MARIPOSA), лекувани с единична инфузия тоцилизумаб 8 mg/kg или две инфузии през най-малко 8 часа. Изчислени са следните показатели (прогнозна средна стойност +SD) за доза 8 mg/kg тоцилизумаб: площ под кривата за 28 дни (AUC0-28) = 18 312 (5 184) час•µg/ml, концентрация в Ден 28 (Cден28) = 0,934 (1,93) µg/ml и максимална концентрация (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Изчислени са и AUC0-28, Cден28 и Cmax след две дози от 8 mg/kg тоцилизумаб през 8 часа (прогнозна средна стойност + SD): съответно
42 240 (11 520) час•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml и 296 (64,7) µg/ml. Разпределение
При пациентите с РА обемът на разпределение в централния компартимент е 3,72 l, обемът на разпределение в периферния компартимент е 3,35 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 7,07 l.
При възрастни пациенти с COVID-19 централният обем на разпределение е 4,52 l, периферният обем на разпределение е 4,23 l, което води до обем на разпределение 8,75 l.
Елиминиране
След интравенозно приложение тоцилизумаб преминава през двуфазно елиминиране от кръвообращението, веднъж чрез линеен клирънс и веднъж чрез зависим от концентрацията нелинеен клирънс. При пациенти с РА линейният клирънс е 9,5 ml/час. При възрастни пациенти с COVID-19 линейният клирънс е 17,6 ml/час при пациентите с изходна категория по ординалната скала 3 (OS 3, пациенти, нуждаещи се от допълнителен кислород), 22,5 ml/час при пациентите с изходна OS 4 (пациенти, нуждаещи се от високопоточна кислородна терапия или неинвазивна вентилация), 29 ml/час при пациентите с изходна OS 5 (пациенти, нуждаещи се от механична вентилация) и 35,4 ml/час при пациентите с изходна OS 6 (пациенти, нуждаещи се от екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO) или механична вентилация и допълнителна органна поддръжка). Нелинейният клирънс, който е зависим от концентрацията, играе основна роля при ниски концентрации на тоцилизумаб. След като пътят на нелинейния клирънс се насити, при по-високи концентрации на тоцилизумаб клирънсът се определя
предимно от линейния клирънс.
При пациенти с РА t1/2 на тоцилизумаб зависи от концентрацията. В стационарно състояние след приложение на доза 8 mg/kg през 4 седмици ефективният t1/2 намалява при намаление на концентрациите в интервал на дозиране от 18 дни до 6 дни.
При пациенти с COVID-19 серумните концентрации са под границата на количествено определяне след средно 35 дни след една инфузия тоцилизумаб интравенозно 8 mg/kg.
Линейност
Фармакокинетичните показатели на тоцилизумаб не се променят с времето. Увеличение на AUC и Cmin, по-голямо от пропорционалното на дозата, е наблюдавано при дози от 4 и 8 mg/kg през
4 седмици. Cmax се увеличава пропорционално на дозата. В стационарно състояние прогнозните AUC и Cmin са 3,2 и 30 пъти по-високи съответно при 8 mg/kg в сравнение с 4 mg/kg.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не е провеждано формално проучване за ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб. Повечето пациенти в популационния фармакокинетичен анализ са имали нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане. Леката степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс въз основа на Cockcroft-Gault < 80 ml/min и ≥ 50 ml/min) не повлиява фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано формално проучване за ефекта на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Възраст, пол и етническа принадлежност
Популационният фармакокинетичен анализ при възрастни пациенти с РА и COVID-19 показва, че възрастта, полът и етническият произход не повлияват фармакокинетиката на тоцилизумаб.
Резултатите от популационния ФK анализ при пациентите с COVID-19 потвърждават, че телесното тегло и тежестта на заболяването са двете коварианти, които значително повлияват линейния клирънс на тоцилизумаб.
Пациенти със сЮИА
Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ от база-данни, събрани от 140 пациенти със сЮИА, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с телесно тегло ≥ 30 kg) 12 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с телесно тегло
< 30 kg), 162 mg подкожно всяка седмица (пациенти с тегло ≥ 30 kg), 162 mg подкожно през 10 дни или на всеки 2 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).
Таблица 11. Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след i.v. приложение при сЮИА
| ФК показател на тоцилизумаб | 8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q2W под 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cmean (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Кумулационна Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Кумулационна Ctrough | 3,20 | 3,41 |
| Кумулационна Cmean или AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 седмици за схеми с i.v. приложение
След i.v. приложение приблизително 90% от стационарното състояние се достига към седмица 8
за двете схеми на лечение – 12 mg/kg (TT, телесно тегло) < 30 kg) и 8 mg/kg (ТТ ≥ 30 kg) на всеки 2 седмици (Q2W).
При пациенти със сЮИА, централният обем на разпределение е 1,87 l, а периферният обем на разпределение е 2,14 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние от 4,01 l. Линейният клирънс, изчислен като показател при популационния фармакокинетичен анализ, е 5,7 ml/час.
Полуживотът на тоцилизумаб при пациенти със сЮИА е до 16 дни при двете категории телесно тегло (8 mg/kg телесно тегло ≥ 30 kg или 12 mg/kg телесно тегло < 30 kg) на седмица 12.
Пациенти с пЮИА:
Фармакокинетиката на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА се характеризира от популационен фармакокинетичен анализ, който включва 237 пациенти, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки
4 седмици (пациенти с тегло ≥ 30 kg), 10 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици (пациенти с тегло под 30 kg), 162 mg s.c. на всеки 2 седмици (пациенти с тегло ≥ 30 kg) или 162 mg s.c. на всеки
3 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).
Таблица 12. Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след i.v. приложение при пЮИА
| ФК показател на тоцилизумаб | 8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg | 12 mg/kg Q4W под 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cmean (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Кумулационна Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Кумулационна Ctrough | 2,22 | 1,43 |
| Кумулационна Cmean или AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ = съответно 4 седмици за схеми с i.v. приложение
След i.v. приложение приблизително 90% от стационарното състояние се достига към седмица 12 за дозата 10 mg/kg (ТТ < 30 kg) и към седмица 16 за дозата 8 mg/kg (ТТ ≥ 30 kg).
Полуживотът на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА е до 16 дни за двете категории телесно тегло (8 mg/kg за телесно тегло ≥ 30 kg или 10 mg/kg за телесно тегло < 30 kg) при дозов интервал в стационарно състояние.
Фармацевтични данни - Tocilizumab 20 mg/ml
Захароза (E 473)
Полисорбат 80 (E 433) L-хистидин
L-хистидинов хидрохлрорид монохидрат Аргининов хидрохлрорид
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години: 80 mg/4 ml
3 години: 200 mg/10 ml
27 месеца: 400 mg/20 ml Разреден лекарствен продукт
Доказана е физична и химична стабилност в периода на използване след разреждане в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор в продължение на 48 часа при 30ºС и до 4 дни в хладилник при температура 2°C -8°C.
От микробиологична гледна точка разтворът, приготвен в натриев хлорид 9 mg/ml инжекционен разтвор, трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употребата са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2°C – 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
а се съхранява в хладилник (2°С – 8°С). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона(ите) в картонената опаковка, за да се предпази(ят) от светлина.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
Тоцилизумаб се доставя във флакон (от стъкло тип І) със запушалка (от бутилова гума), съдържащ 4 ml, 10 ml или 20 ml концентрат. Видове опаковки от 1 и 4 флакона.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Указания за разреждане преди приложение
Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици или промяна на цвета. Трябва да се разреждат само разтвори, които са бистри до опалесцентни, безцветни до бледожълти и не съдържат видими частици. Използвайте стерилна игла и спринцовка, за да приготвите тоцилизумаб.
РА и COVID-19
При спазване на асептични условия, от 100 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, равен на обема на тоцилизумаб концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество тоцилизумаб концентрат (0,4 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 100 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 100 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Употреба при педиатричната популация
Пациенти със сЮИА и пЮИА ≥ 30 kg
При спазване на асептични условия, от 100 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)инжекционен разтвор, равен на обема на тоцилизумаб концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество тоцилизумаб концентрат (0,4 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 100 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 100 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Пациенти със сЮИА < 30 kg
При спазване на асептични условия, от 50 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен, апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, равен на обема на тоцилизумаб концентрат, необходим за дозата на пациентите. Необходимото количество тоцилизумаб концентрат (0,6 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 50 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 50 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Пациенти с пЮИА< 30 kg
При спазване на асептични условия, от 50 ml инфузионен сак се изтегля обем стерилен апирогенен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, равен на обема на тоцилизумаб концентрат, необходим за дозата на пациента. Необходимото количество тоцилизумаб концентрат (0,5 ml/kg) трябва да се изтегли от флакона и да се постави в 50 ml инфузионен сак. Това трябва да бъде краен обем от 50 ml. За смесване на разтвора внимателно обърнете инфузионния сак, за да се избегне образуването на пяна.
Тоцилизумаб е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.