Tigecycline Accord 50 mg - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tigecycline 50 mg
Тигециклин Accord е показан при възрастни и деца на възраст 8 години и повече за лечение на следните инфекции (вж. точка 5.1):
-
Усложнени кожни и мекотъканни инфекции (Complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), с изключение на инфектирано диабетно стъпало (вж. точка 4.4);
-
Усложнени интраабдоминални инфекции (Complicated intra-abdominal infections, cIAI).
Тигециклин Accord трябва да бъде прилаган само в случаите, когато други алтернативни антибиотици не са подходящи (вж. точка 5.1).
Трябва да се имат предвид официалните насоки за правилна употреба на антибактериалните средства.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е начална доза 100 mg, последвана от 50 mg на всеки 12 часа за 5 до
14 дни.
Деца и юноши (на възраст от 8 до 17 години)
Деца на възраст от 8 до <12 години: 1,2 mg/kg тигециклин на всеки 12 часа интравенозно до максимална доза 50 mg на всеки 12 часа в продължение на 5 до 14 дни.
Юноши на възраст от 12 до <18 години: 50 mg тигециклин на всеки 12 часа в продължение на
5 до 14 дни.
Продължителността на терапията трябва да се ръководи от тежестта, мястото на инфекцията и клиничния отговор на пациента.
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Няма основание за коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (клас A и B по Child Pugh).
При пациентите (включително педиатричните пациенти) с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh), дозата на тигециклин трябва да се намали с 50%. Дозата при възрастни трябва да се намали до 25 mg на всеки 12 часа след натоварващата доза от 100 mg. Пациентите с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh) трябва да се лекуват с повишено внимание и да се следи отговорът към лечението (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Тигециклин Accord при деца на възраст под 8 години не са установени. Липсват данни. Тигециклин Accord не трябва да се използва при деца на възраст под 8 години поради оцветяване на зъбите (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Тигециклин се прилага само чрез интравенозна инфузия за 30 до 60 минути (вж. точка 4.4).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациентите със свръхчувствителност към тетрациклинови антибиотици могат да имат свръхчувствителност към тигециклин.
При клиничните проучвания за усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (cSSTI), усложнени интраабдоминални инфекции (cIAI), инфектирано диабетно стъпало, нозокомиална пневмония и проучванията при резистентни патогени, са установени числено по-високи стойности на смъртност при пациентите, лекувани с тигециклин, в сравнение с лекарствени продукти, използвани за сравнение. Причините за тези находки остават неизвестни, но не може да се изключат по-ниска ефикасност и безопасност в сравнение с лекарствените продукти, използвани за сравнение в проучването.
Суперинфекция
При клиничните проучвания при пациенти с cIAI, нарушеното заздравяване на оперативната рана е свързано със суперинфекция. Пациент, при който е налице нарушено заздравяване, трябва да бъде наблюдаван за наличие на суперинфекция (вж. точка 4.8).
Пациентите, при които се развива суперинфекции и в частност нозокомиална пневмония, най- често се асоциират с по-лоша прогноза. Пациентите трябва да се мониторират внимателно за развитие на суперинфекции. Ако след започване не лечението с тигециклин се установи огнище на инфекция, различно от cSSTI или cIAI, трябва да се обмисли прилагането на алтернативна
антибактериална терапия, която е с доказана ефикасност при лечението на конкретната инфекция(и).
Анафилаксия
При тигециклин се съобщава за анафилактични/анафилактоидни реакции, които са потенциално животозастрашаващи (вж. точка 4.8).
Чернодробна недостатъчност
При пациенти, лекувани с тигециклин, се съобщават случаи на увреждане на черния дроб, предимно холестатично, включително и случаи на чернодробна недостатъчност с летален изход. Въпреки че чернодробна недостатъчност може да възникне при пациенти, лекувани с тигециклин, поради съществуващи заболявания или съпътстващи лекарствени продукти, трябва да се има предвид и възможно участие на тигециклин (вж. точка 4.8).
Тетрациклинови антибиотици
Глицилциклиновите антибиотици са сходни по структура с тетрациклиновите антибиотици. Тигециклин може да предизвика нежелани реакции, подобни на тетрациклиновите антибиотици. Тези реакции могат да включват фоточувствителност, псевдотумор на мозъка, панкреатит и антианаболно действие, което води до повишени нива на урея в кръвта, азотемия, ацидоза и хиперфосфатемия (вж. точка 4.8).
Панкреатит
Остър панкреатит, понякога сериозен, е възниквал (честота: нечести) във връзка с лечението с тигециклин (вж. точка 4.8). Диагнозата остър панкреатит трябва да се има предвид при пациенти, приемащи тигециклин, които развиват клинични симптоми, признаци или отклонения в лабораторните показатели, предполагащи остър панкреатит. Повечето от съобщените случаи се развиват след най-малко една седмица на лечение. Съобщава се за случаи при пациенти без известни рискови фактори за панкреатит. Пациентите обикновено се подобряват след спирането на тигециклин. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението с тигециклин в случаите, в които се подозира развитие на панкреатит.
Коагулопатия
Тигециклин може да удължи както протромбиновото време (PT), така и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). Освен това се съобщава за хипофибриногенемия при употребата на тигециклин. Поради това коагулационните параметри на кръвта, като PT или други подходящи антикоагулационни изследвания, вкл. фибриноген в кръвта, трябва да се следят преди започване на лечение с тигециклин и редовно по време на лечението. Препоръчва се особено внимание при тежко болни пациенти и такива, които са на лечение с антикоагуланти (вж. точка 4.5).
Подлежащи заболявания
Опитът с употребата на тигециклин за лечение на инфекции при пациенти с тежки подлежащи заболявания е ограничен.
При клинични проучвания с cSSTI, най-честият тип инфекция при лекуваните с тигециклин пациенти е целулит (58,6%), следван от големите абсцеси (24,9%). Не са включени пациентите с тежко подлежащо заболяване, като тези, които са имунокомпрометирани, пациентите с инфекции на декубитални язви или пациентите с инфекции, изискващи повече от 14 дни лечение (напр. некротизиращ фасциит). Включени са ограничен брой пациенти с коморбидни фактори като диабет (25,8%), периферна съдова болест (10,4%), интравенозна злоупотреба с наркотични вещества (4,0%) и HIV инфекция (1,2%). Също така липсва достатъчно опит с
лечението на пациенти със съпътстваща бактериемия (3,4%). Затова е необходимо повишено внимание при лечение на такива пациенти. Резултатите от едно голямо проучване при пациенти с инфектирано диабетно стъпало показват, че тигециклин е по-малко ефективен от сравнителния продукт, следователно тигециклин не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 4.1).
При клинични проучвания с cIAI най-честият тип инфекция при лекуваните с тигециклин пациенти е усложненият апендицит (50,3%), следван от други не толкова чести диагнози, като усложнен холецистит (9,6%), перфорация на черво (9,6%), интраабдоминален абсцес (8,7%), перфорация на стомашна или дуоденална язва (8,3%), перитонит (6,2%) и усложнен дивертикулит (6%). От тези пациенти 77,8% имат хирургически установен перитонит. Има ограничен брой пациенти с тежки подлежащи заболявания, като например имунокомпрометирани пациенти с APACHE II скорове >15 (3,3%) или с хирургически установени множествени интраабдоминални абсцеси (11,4%). Липсва достатъчно опит при лечението на пациентите със съпътстваща бактериемия (5,6%). Затова е необходимо повишено внимание при лечение на такива пациенти.
Комбинираната антибактериална терапия трябва да се има предвид винаги, когато тигециклин трябва да се приложи на тежко болни пациенти с cIAI , възникнали вторично след клинично изявена перфорация на черво, или пациенти с начален сепсис или септичен шок (вж. точка 4.8).
Ефектът на холестазата върху фармакокинетиката на тигециклин не е ясно установен . На екскрецията чрез жлъчката се падат приблизително 50% от общата екскреция на тигециклин. Затова пациентите с налична холестаза трябва да се наблюдават внимателно.
При почти всички антибактериални средства се съобщава за псевдомембранозен колит, който може да е с различна тежест – от лек до животозастрашаващ. Затова е важно тази диагноза да се има предвид при пациентите, които развиват диария по време на или след приложението на което и да е антибактериално средство (вж. точка 4.8).
Употребата на тигециклин може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъби. Пациентите трябва да се следят внимателно по време на терапията.(вж. точка 4.8).
Резултатите от проучванията при плъхове с тигециклин показват промяна в цвета на костите. Тигециклин може да е свързан с трайна промяна в цвета на зъбите при хората, ако се използва по време на развитието на зъбите (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Клиничният опит от употребата на тигециклин за лечение на инфекции при педиатрични пациенти на възраст 8 години или по-възрастни е много ограничен (вж. точки 5.1). Следователно употребата при деца трябва да се ограничи до такива клинични ситуации, при които не се разполага с алтернативна антибактериална терапия.
Гаденето и повръщането са много чести нежелани реакции при деца и юноши (вж. точка 4.8). Трябва да се внимава за възможна дехидратация. За предпочитане е при педиатрични пациенти тигециклин да се прилага с продължителност на инфузията 60 минути.
Често се съобщава за коремна болка при деца, какъвто е случаят и при възрастните. Коремната болка може да е показателна за панкреатит. При развитие на панкреатит лечението с тигециклин трябва да се прекрати.
Преди започване на лечението с тигециклин и редовно по време на лечението трябва да се мониторират чернодробните функционални показатели, коагулационните параметри, хематологичните параметри, амилазата и липазата.
Тигециклин Accord не трябва да се използва при деца под 8 годишна възраст поради липса на данни за безопасност и ефикасност в тази възрастова група и поради това, че тигециклин може да е свързан с трайна промяна в цвета на зъбите (вж. точка 4.8).
Тигециклин Accord съдържа натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Съпътстващото приложение на тигециклин и варфарин (25 mg единична доза) при здрави участници води до понижение на клирънса на R-варфарин и S-варфарин съответно с 40% и 23% и до повишение на AUC с 68% и 29%. Механизмът на това взаимодействие все още не е изяснен. Наличните данни не предполагат, че това взаимодействие може да доведе до значими промени в INR. Тъй като обаче тигециклин може да удължи както протромбиновото време (PT), така и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), съответните коагулационни тестове трябва да се следят внимателно, когато тигециклин се прилага заедно с антикоагуланти (вж. точка 4.4). Варфарин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин.
Тигециклин не се метаболизира в значителна степен. Затова не се очаква клирънсът на тигециклин да се повлияе от активните вещества, които инхибират или индуцират активността на изоформите на CYP450. In vitro тигециклин не е нито конкурентен инхибитор, нито необратим инхибитор на CYP450 ензимите (вж. точка 5.2).
Тигециклин в препоръчваната доза не повлиява скоростта и степента на абсорбцията или клирънса на дигоксин (0,5 mg, последвани от 0,25 mg дневно), когато се прилага на здрави възрастни. Дигоксин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин. Затова не е необходима промяна на дозировката, когато тигециклин се прилага с дигоксин.
Едновременното използване на антибиотици с перорални контрацептиви може да направи пероралните контрацептиви по-малко ефективни.
Съпътстващото приложение на инхибитори на тигециклин и калциневрин, като такролимус или циклоспорин, може да доведе до повишаване на серумните най-ниски концентрации на инхибиторите на калциневрин. Поради това серумните концентрации на инхибитора на калциневрин трябва да се проследяват по време на лечението с тигециклин, за да се избегне лекарствена токсичност.
При in vitro проучване е установено, че тигециклин е P-gp субстрат. Едновременното приложение с P-gp субстрати (напр. кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктори (напр. рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин (вж. точка 5.2).
Бременност
Липсват или има ограничени данни за употребата на тигециклин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Както е известно за тетрациклиновите антибиотици, тигециклин може да предизвика трайни дефекти на зъбите (потъмняване и дефекти на емайла) и забавяне на процесите на осификация при фетуси, подложени на експозиция in utero по време на втората половина от бременността, и при деца под 8-годишна възраст поради натрупване в тъканите с интензивна обмяна на калций и образуване на калциеви хелатни комплекси (вж. точка 4.4).
Тигециклин не трябва да се използва при бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с тигециклин.
Кърмене
Не е известно дали тигециклин/метаболитите се екскретират в кърмата при хора. Наличните данни при животни показват екскреция на тигециклин/метаболитите в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с тигециклин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектите на тигециклин върху фертилитета при хора не са проучени. Неклиничните проучвания, проведени с тигециклин при плъхове, не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета или репродуктивните възможности. При женски плъхове, въз основа на данните от AUC, не са установени лекарствено-свързани ефекти върху яйчниците или периода на разгонване при експозиции до 4,7 пъти по-високи от дневната доза при хора (вж. точка 5.3).
Може да настъпи замаяност и това може да има ефект върху шофирането и работата с машини (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Общият брой на пациентите с cSSTI и cIAI, лекувани с тигециклин в клинични проучвания фаза 3 и 4, е 2393.
При клиничните проучвания най-честите нежелани реакции, възникващи по време на лечението с лекарствения продукт, са обратимо гадене (21%) и повръщане (13%), които обикновено възникват рано (на ден 1-2 от лечението) и по правило са леки или умерени по тежест.
Нежеланите реакции, за които се съобщава при употребата на тигециклин, включително от клинични проучвания и постмаркетинговия опит, са представени в таблицата по-долу.
Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо- | Много | Чести | Нечести | Редки | С |
| органен клас | чести | ≥1/100 до <1/10 | ≥1/1 000 до | ≥1/10 000 | неизвестн |
| ≥1/10 | <1/100 | до | а честота | ||
| <1/1 000 | (от | ||||
| наличнит | |||||
| е данни | |||||
| не може | |||||
| да бъде | |||||
| направен | |||||
| а | |||||
| оценка) | |||||
| Инфекции и | сепсис/септичен | ||||
| инфестации | шок, пневмония, | ||||
| абсцеси, | |||||
| инфекции |
| Системо- органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до <1/10 | Нечести≥1/1 000 до<1/100 | Редки≥1/10 000до<1/1 000 | Снеизвестн а честота (отналичнит е даннине може да бъде направен аоценка) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | удължено активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), удълженопротромбиново време (PT) | тромбоцитопения, повишено международно нормализирано отношение (INR) | хипо- фибрино- генемия | ||
| Нарушения на имунната система | анафилакт ични/ анафилакт оидни реакции* (вж.точки 4.4) | ||||
| Нарушения наметаболизма и храненето | хипогликемия, хипопротеинемия | ||||
| Нарушения на нервнатасистема | замаяност | ||||
| Съдови нарушения | флебит | тромбофлебит | |||
| Стомашно- чревни нарушения | гадене, повръща не,диария | коремна болка, диспепсия, анорексия | остър панкреатит (вж. точка 4.4) | ||
| Хепатобилиа рни нарушения | повишена аспартат аминотрансфераза (AST) в серума и повишена аланин аминотрансфераза (ALT) в серума,хипербилирубин- емия | жълтеница, увреждане на черния дроб, предимно холестатично | чернодроб на недостатъ чност* (вж.точка 4.4) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | сърбеж, обрив | тежки кожни реакции, включител но синдром на Stevens-Johnson* |
| Системо- органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до <1/10 | Нечести≥1/1 000 до<1/100 | Редки≥1/10 000до<1/1 000 | Снеизвестн а честота (отналичнит е даннине може да бъде направен аоценка) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | нарушено заздравяване на рани, реакция на мястото на инжектиране, главоболие | възпаление на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране,флебит на мястото на инжектиране | |||
| Изследвания | повишена амилаза в серума, повишена урея вкръвта | ||||
| *НЛР, идентифицирани при постмаркетинговия опит | |||||
Описание на избрани нежелани реакции
Ефекти на класа антибиотици
Псевдомембранозен колит, който може да варира по тежест от лек до животозастрашаващ (вж. точка 4.4).
Свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъби (вж. точка 4.4).
Ефекти на класа тетрациклинови антибиотици
Глицилциклиновите антибиотици са сходни по структура с тетрациклиновите антибиотици. Нежеланите реакции при тетрациклинови антибиотици може да включват фоточувствителност, псевдотумор на мозъка, панкреатит и антианаболно действие, което води до повишена урея в кръвта, азотемия, ацидоза и хиперфосфатемия (вж. точка 4.4).
Тигециклин може да се асоциира с постоянна промяна на цвета на зъбите, ако се използва по време на развитието на зъбите (вж. точка 4.4).
По време на клинични проучвания фаза 3 и 4 при cSSTI и cIAI по-често се съобщава за свързани с инфекцията сериозни нежелани реакции при пациенти, лекувани с тигециклин (7,1%), в сравнение с лекарствени продукти, използвани за сравнение (5,3%). Наблюдавани са значими разлики по отношение на сепсис/септичен шок при тигециклин (2,2%) спрямо лекарствените продукти, използвани за сравнение (1,1%).
За отклонения от нормалните стойности на АСАТ и АЛАТ при пациенти, лекувани с тигециклин, се съобщава по-често в посттерапевтичния период, в сравнение с пациентите, подложени на лечение с лекарствени продукти, използвани за сравнение, при които това се наблюдава по-често по време на самото лечение.
Във всички проучвания фаза 3 и 4 (cSSTI и cIAI) смърт е настъпила при 2,4% (54/2216) от пациентите, получавали тигециклин, и 1,7% (37/2206) от пациентите, получавали лекарствени продукти, използвани за сравнение.
Педиатрична популация
Налични са много ограничени данни от две фармакокинетични проучвания (вж. точка 5.2). По време на тези проучвания не са установени нови или неочаквани данни във връзка с безопасността на тигециклин.
В условията на открито фармакокинетично проучване с единична повишаваща се доза, е изследвана безопасността на тигециклин при 25 деца на възраст от 8 до 16 години, които наскоро са се възстановили от инфекции. Профилът на нежеланите реакции на тигециклин при тези 25 участници като цяло съответства на този при възрастните.
Безопасността на тигециклин е изследвана и в условията на открито фармакокинетично проучване с многократни повишаващи се дози при 58 деца на възраст от 8 до 11 години с cSSTI (n=15), cIAI (n=24) или придобита в общността пневмония (n=19). Профилът на нежеланите реакции на тигециклин при тези 58 участници като цяло съответства на този при възрастните, с изключение на гаденето (48,3%), повръщането (46,6%) и повишената липаза в серума (6,9%), за които наблюдаваните честоти при деца са по-високи, отколкото при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tigecycline 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, тетрациклини, ATC код: J01AA12.
Механизъм на действие
Тигециклин като глицилциклинов антибиотик инхибира транслацията на белтъците при бактерии чрез свързване с 30S субединицата на рибозомите и блокиране на навлизането на амино-ацил tRNA молекули в А мястото на рибозомата. Това предотвратява включването на аминокиселинни остатъци в удължаващи се пептидни вериги.
Приема се, че тигециклин има бактериостатичен ефект. При 4 пъти по-висока от минималната инхибираща концентрация (МИК) се наблюдава понижение с 2 логаритмични единици в броя на колониите при тигециклин срещу Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Механизъм на резистентност
Тигециклин е в състояние да преодолее двата основни механизма на резистентност към тетрациклин, рибозомната протекция и ефлукса. Доказана е кръстосана резистентност между тигециклин и миноциклин-резистентни изолати сред Enterobacterales, дължаща се на ефлуксните помпи за множествена лекарствена резистентност (MDR). Липсва таргетно базирана кръстосана резистентност между тигециклин и повечето класове антибиотици.
Тигециклин е податлив на хромозомно-кодираните помпи за ефлукс на множество лекарства на Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Патогените от семейство Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) по правило са по-малко чувствителни към тигециклин отколкото към останалите представители на Enterobacterales. Понижената чувствителност в двете групи се приписва на свръхекспресията на неспецифичната AcrAB ефлуксна помпа за множество лекарства. Понижената чувствителност при Acinetobacter baumannii се приписва на свръхекспресията на AdeABC ефлуксната помпа.
Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства
При in vitro проучвания рядко се наблюдава антагонизъм между тигециклин и други често използвани класове антибиотици.
Гранични стойности за изпитване за чувствителност
Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за тигециклин и са изброени тук:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx>
За анаеробните бактерии има клинични доказателства за ефикасност при полимикробни интраабдоминални инфекции, но липсва връзка между стойностите на МИК, ФК/ФД данните и клиничните резултати. Затова не е дадена прагова стойност за чувствителността. Трябва да се отбележи, че разпределенията на МИК за микроорганизмите от родовете Bacteroides и Clostridium са широки и могат да включват стойности над 2 mg/l тигециклин.
Доказателствата за клиничната ефикасност на тигециклин срещу ентерококи са ограничени. Въпреки това е доказано, че полимикробните интраабдоминални инфекции реагират на лечението с тигециклин при клинични проучвания.
Чувствителност
Обичайно чувствителни видове Грам-позитивни аероби Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*
Патоген
Честотата на придобитата резистентност може да варира на географски принцип и във времето за избрани видове и е желателно да се разполага с местна информация за резистентността, особено когато се лекуват тежки инфекции. Ако е необходимо, трябва да се търси експертен съвет, когато местната честота на резистентността е такава, че използването на средството при поне някои типове инфекции е под въпрос.
| Патоген |
| Група Streptococcus anginosus* (включва S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Стрептококи от група ViridansГрам-негативни аероби Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*АнаеробиClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Видове, за които придобитата резистентност може да е проблем |
| Грам-негативни аероби Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaАнаеробиГрупа Bacteroides fragilis† |
| Микроорганизми с унаследена резистентност |
| Грам-негативни аероби Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa |
*означава видове, срещу които се счита, че активността е задоволително показана при клиничните проучвания.
† вж. точка 5.1, Прагови стойности по-горе. Електрофизиология на сърцето
Не е установен значим ефект на единична интравенозна доза тигециклин 50 mg или 200 mg върху QTc интервала в условията на рандомизирано, плацебо- и активно-контролирано, с четири рамена, кръстосано задълбочено проучване на QTc при 46 здрави участници.
Педиатрична популация
В условията на открито проучване с многократни повишаващи се дози при 39 деца на възраст от 8 до 11 тодини с cIAI или cSSTI е приложен тигециклин (0,75, 1 или 1,25 mg/kg). Всички пациенти са получавали тигециклин интравенозно в продължение на минимум
3 последователни дни до максимум 14 последователни дни, с опция да бъдат прехвърлени на перорален антибиотик на ден 4 или по-късно.
Клиничното излекуване е оценявано между 10 и 21 дни след прилагане на последната доза от лечението. Кратко обобщение на резултатите за клиничните отговори в модифицираната intent- to treat (mITT) популация, е представено в следната таблица.
| Клинично излекуване, mITT популация | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Показание | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Общо | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Представените по-горе данни за ефикасност трябва да бъдат приемани предпазливо, тъй като в това проучване е било разрешено едновременно прилагане на други антибиотици. В допълнение, трябва да се вземе предвид и по-малкият брой пациенти.
Абсорбция
Тигециклин се прилага интравенозно и затова има 100% бионаличност. Разпределение
Свързването на тигециклин in vitro с плазмените протеини варира приблизително от 71% до 89% при концентрациите, наблюдавани в клиничните проучвания (0,1 до 1,0 mcg/ml).
Фармакокинетичните проучвания при животни и хора показват, че тигециклин лесно се разпределя в тъканите.
При плъхове, получаващи единични или многократни дози от 14C-тигециклин, радиоактивността е добре разпределена в повечето тъкани, като най-висока обща експозиция се наблюдава в костния мозък, слюнчените жлези, щитовидната жлеза, слезката и бъбреците. При хора стационарният обем на разпределение на тигециклин е средно 500 до 700 l (7 до 9 l/kg), което показва, че тигециклин се разпределя в голяма степен извън плазмения обем и се концентрира в тъканите.
Липсват данни дали тигециклин може да премине кръвно-мозъчната бариера при хора.
При клиничните фармакологични проучвания, използващи терапевтична схема на прилагане 100 mg, последвани от 50 mg на всеки 12 часа, стационарната Cmax на тигециклин в серума е 866±233 ng/ml за 30 минутните инфузии и 634±97 ng/ml за 60 минутните инфузии.
Стационарната AUC0-12h e 2349±850 ng•h/ml. Биотрансформация
Средно се изчислява, че по-малко от 20% от тигециклин се метаболизират преди екскрецията. При здрави доброволци от мъжки пол след приложение на 14C-тигециклин непромененият тигециклин е основният 14C-маркиран материал, отделен в урината и фекалиите, но се откриват също един глюкуронид, един N-ацетил метаболит и един епимер на тигециклина.
In vitro проучванията върху човешки чернодробни микрозоми показват, че тигециклин не инхибира метаболизма, медииран от който и да е от следните 6 цитохром P450 (CYP) изоформи: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 чрез конкурентно инхибиране. Освен това тигециклин не показва НАДФН-зависимост при инхибирането на CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, което предполага липса на инхибиране на тези CYP ензими на базата на механизма на действие.
Елиминиране
Възстановяването на общата радиоактивност във фекалиите и урината след приложението на 14C-тигециклин показва, че 59% от дозата се елиминира чрез екскреция с жлъчката/фекалиите, а 33% се екскретира в урината. Като цяло основният път на елиминиране за тигециклин е жлъчната екскреция на непроменения тигециклин. Глюкуронирането и бъбречната екскреция
на непроменения тигециклин са второстепенни пътища.
Общият клирънс на тигециклин е 24 l/h след интравенозна инфузия. Бъбречният клирънс е приблизително 13% от общия клирънс. Тигециклин показва полиекспоненциално елиминиране от серума със среден терминален полуживот на елиминиране след многократни дози 42 часа, въпреки че съществува голяма вариабилност между отделните индивиди.
In vitro проучвания с използване на Caco-2 клетки показват, че тигециклин не инхибира транспорта на дигоксин, което предполага че тигециклин не е инхибитор наP-гликопротеина (P-gp). Тази информация, получена in vitro, съответства на липсата на ефект на тигециклин върху клирънса на дигоксин, отбелязана в проучването за лекарствени взаимодействия in vivo, описано по-горе (вж. точка 4.5).
Тигециклин е субстрат на P-gp, въз основа на in vitro проучване с използване на клетъчна линия, свръхекспресираща P-gp. Потенциалният принос на P-gp-медиирания транспорт към разпределението на тигециклин in vivo не е установен. Едновременното приложение с P-gp инхибитори (напр. кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктори (напр. рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичното разпределение на тигециклин след приложение на единична доза не се променя при пациенти с леко чернодробно увреждане. Системният клирънс на тигециклин обаче е понижен съответно с 25% и 55% и полуживотът на тигециклин е удължен съответно с 23% и 43% при пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане (клас B и C по Child Pugh) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетичното разпределение на тигециклин след еднократно приложение не се променя при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min, n=6). При тежко бъбречно увреждане AUC е с 30% по-висока отколкото при лица с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
Не се наблюдават общи различия във фармакокинетиката между здрави лица в старческа възраст и по-млади хора (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на тигециклин е изследвана при две проучвания. В първото проучване са включени деца на възраст 8-16 години (n=24), които са получили единична доза тигециклин (0,5; 1, или 2 mg/kg до максимална доза съответно 50 mg, 100 mg и 150 mg), приложена интравенозно за 30 минути. Второто проучване е проведено при деца на възраст от 8 до
11 години, при многократно приложение на тигециклин (0,75, 1, или 1,25 mg/kg до максимална доза от 50 mg) на всеки 12 часа, приложени интравенозно за 30 минути. При тези проучвания не е прилагана натоварваща доза. Фармакокинетичните параметри са обобщени в таблицата по- долу:
| Доза преизчислена до 1 mg/kg средно ± стандартно отклонение тигециклин Cmax и AUCпри деца | |||
| Възраст (години) | N | Cmax (ng/ml) | AUC (ng•h/ml)* |
| Единична доза | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Многократно приложение | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * единична доза AUC0-∞, многократна доза AUC0-12h | |||
Прицелната AUC0-12h при възрастни след препоръчителната натоварваща доза 100 mg и 50 mg
на всеки 12 часа, е приблизително 2500 ng•h/ml.
Популационният фармакокинетичен анализ от двете проучвания посочва телесното тегло като ковариата на клирънса на тигециклин при децата на възраст 8 години и по-възрастни. Вероятно схемата на прилагане по 1,2 mg/kg тигециклин на всеки 12 часа (до максимална доза 50 mg на всеки 12 часа) при деца на възраст от 8 до <12 години и по 50 mg на всеки 12 часа при юноши на възраст от 12 до <18 години, ще имат за резултат експозиции, сравними с онези, които се наблюдават при възрастни, лекувани с одобрената схема на прилагане.
При няколко деца в рамките на тези проучвания са наблюдавани стойности на Cmax, по-високи отколкото при възрастни пациенти. Следователно трябва да се внимава по отношение на скоростта на инфузия на тигециклин при деца и юноши.
Пол
Няма клинично значими разлики по отношение на клирънса на тигециклин между мъже и жени. Изчислено е, че AUC е с 20% по-голяма при жени отколкото при мъже.
Раса
Няма никакви разлики в клирънса на тигециклин въз основа на расата.
Тегло
Клирънсът, преизчисленият за теглото клирънс и AUC не се различават значително между пациентите с различно телесно тегло, включително при тези, тежащи ≥125 kg. AUC е с 24% по-малка при пациентите, тежащи ≥125 kg. Липсват данни за пациентите, тежащи 140 kg и повече.
