AKANTIOR 0.8 mg/ml - Eye drops, solution

Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, други антиинфекциозни средства,

ATC код: S01AX24

Acanthamoeba keratitis е тежка, прогресираща инфекция на роговицата, характеризираща се със силна болка, фотофобия и застрашава зрението. Acanthamoeba keratitis е свръхрядко заболяване, засягащо предимно носещите контактни лещи с честота 1-4 на милион. Резултатите от кохорта от 227 пациенти при едно ретроспективно проучване показват значими разлики в начина на лечение на пациентите; използвана е комбинация от полихексанид 0,2 mg/ml и пропамидин 1,0 mg/ml при 45 пациенти и 57,8 % от пациентите са излекувани в рамките на една година.

Механизъм на действие

Фармакодинамиката не е изследвана в обхвата на клиничните изпитвания.

Полихексанид действа както върху активните трофозоитни форми, така и върху неактивните цистни форми на акантамебата (Acanthamoeba). Полихексанид е поликатионен полимер, съставен от единици хексаметилен бигванид и има двойно насочен механизъм на действие, който включва:

• Разрушаване на клетъчните мембрани на Acanthamoeba. Положително зареденият полихексанид се свързва с фосфолипидния двоен слой на отрицателно заредената трофозоитна мембрана, като причинява увреждане на мембраната, клетъчен лизис и смърт поради изтичане на незаменими клетъчни компоненти. Полихексанид притежава също и способността да преминава през остеолите на енцистираната Acanthamoeba. Това действие оказва несъществено влияние върху неутралните фосфолипиди в клетъчната мембрана на бозайници.

• Свързване с ДНК. След като премине през клетъчната мембрана, полихексанид кондензира и уврежда хромозомите на Acanthamoeba. Полихексанид взаимодейства екстензивно с фосфатния скелет на ДНК, за да блокира процеса на репликация на ДНК на Acanthamoeba. Този механизъм се ограничава до клетките на Acanthamoeba, тъй като полихексанид не притежава способността да прониква в ядрото на клетките на бозайници.

Клинична ефикасност

Абсолютната ефикасност на AKANTIOR е определена чрез сравнение на резултатите, наблюдавани в едно рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано клинично изпитване фаза III с използване на данни от исторически контроли за участници, които не са получили лечение. Тези участници са установени чрез систематичен литературен преглед (n=56); честотата на клинично отзвучаване без оперативна интервенция при тези исторически контроли е 19,6 % (95 % ДИ: 10,2 %; 32,4 %). При останалите 80,4 % от пациентите се налага оперативна интервенция (кератопластика 38/56: 67,9 % [48,0 %; 83,0 %]), енуклеация 4/56: 7,1 % [3,0 %;

18,0 %]) или малка оперативна интервенция 4/56: 7,1 % [1,0 %; 29,0 %])).

Лечебният ефект (процент пациенти, излекувани без оперативна интервенция) на AKANTIOR спрямо липсата на лечение (исторически контроли) е показан в Таблица 2. Изчислен е също ефект 30,7 % (95 % ДИ: 14,2%; 47,2 %) от проучване на базата на резултати, наблюдавани при избрания компаратор в проучване 043 и разширеното ретроспективно проучване, публикувано от Papa и др. през 2020 г. Чрез използване на метода на приблизително коригиране с прибавяне на изчислената стойност 30,7 %, изчисленият плацебо ефект ще достигне хипотетично клинично отзвучаване 50,3 % (95 % ДИ: 36,6 %; 64,1 %).

Таблица 2. Абсолютна ефикасност на AKANTIOR

Клиничното изпитване фаза III е проведено с използване, като активна контрола, на 0,2 mg/ml полихексанид плюс 1 mg/ml пропамидин. В това изпитване са включени общо 135 пациенти с Acanthamoeba keratitis, и без анамнеза за предишно антиамебно лечение. Пациенти, при които се налага спешна хирургична интервенция при Acanthamoeba keratitis в напреднал стадий, в едното или двете очи (напр. при напреднало изтъняване/стапяне на роговицата и т.н.), са изключвани. Общата средна възраст е 36,5 години; 58,2% от пациентите са жени. Четирима пациенти са на възраст 15-17 години и двама пациенти са на възраст > 65 години.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават AKANTIOR плюс плацебо

(n = 69) или комбинация от полихексанид 0,2 mg/ml плюс пропамидин 1 mg/ml (n = 66). И в двете рамена на лечение се следва схема на прилагане с интензивно 19-дневно лечение (16 пъти дневно в продължение на 5 дни, 8 пъти дневно в продължение на 7 дни, 6 пъти дневно в продължение на още 7 дни) само през деня, последвано от лечение 4 пъти дневно до отзвучаване на възпалението на роговицата. Изследователите също така получават указания кога да спрат или да започнат отново лечението (вж. точка 4.2). Допуска се лечение в продължение на максимум една година.

От включените 135 пациенти 127 (66 на лечение с AKANTIOR и 61 в рамото на лечение с лекарство за сравнение (компаратор)) са с потвърдена диагноза Acanthamoeba keratitis, чрез in vivo конфокална микроскопия, PCR или култура. ITT (intention-to-treat, ITT) популацията (популация, подлежаща на лечение) включва 127 пациенти, а популацията по протокол (per protocol, PP) - 119 участници (62 на лечение с AKANTIOR и 57 в рамото на лечение с компаратор).

Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на клинично отзвучаване в рамките на

12 месеца от рандомизацията. Пациентите, при които се налага повишаване на дозата поради влошаване на заболяването (n=4), всички от тях в групата на лечение с монотерапия, са счетени за неуспех на лечението при първичния анализ. Анализите са извършени при ITT популацията.

Клиничното отзвучаване се определя като „без възпаление на роговицата, налагащо лечение, без или само леко възпаление на конюнктивата, без лимбит, склерит или възпаление на предната камера и без рецидив в рамките на 30 дни от преустановяването на всички локални терапии, прилагани при Acanthamoeba keratitis“.

Честотата на клинично отзвучаване, получена при проучването, е показана в Таблица 3.

Таблица 3. Първичен анализ за ефикасност: честота на излекуване в рамките на

12 месеца

Медианата на времето до излекуване е 140 дни (95 % ДИ = 117, 150) при лечение с 0,8 mg/ml полихексанид и 114 дни (91, 127) при контролното рамо (p = 0,0442, логаритмично трансформиран ранков (log-rank) тест).

Общо 2-ма участници имат трансплантация на роговица, и двамата в групата на лечение с

0,8 mg/ml полихексанид + плацебо (1 е кодиран като “Инфилтрати на роговицата” и затова е не е включен в съответната таблица като “Роговичен трансплантат”). Има малки разлики в съотношението на случаите на неуспех на лечението (участници, преждевременно оттеглени от проучването) между леченията: 10/66 (15,2 %) в групата, лекувана с 0,8 mg/ml полихексанид, и 7/61 (11,5 %) в групата, лекувана с 0,2 mg/ml полихесанид плюс 1 mg/ml пропамидин.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AKANTIOR във всички подгрупи на педиатричната популация при Acanthamoeba keratitis (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката не е проучена.

AKANTIOR е предназначен за локално очно приложение. Очаква се системната абсорбция на полихексанид да е пренебрежимо малка след локално приложение в окото.

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев фосфат додекахидрат Натриев хлорид

Пречистена вода

Неприложимо

2 години

След отваряне на сашето

След отваряне на външното саше еднодозовата опаковка трябва да се използва в рамките на

28 дни (след този период неизползваните еднодозови опаковки трябва да се изхвърлят). След отваряне на еднодозовата опаковка

Съдържанието на еднодозовата опаковка трябва да се използва веднага след отваряне.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

AKANTIOR се съдържа в еднодозови опаковки от полиетилен с ниска плътност (LDPE), напълнени с 0,3 ml разтвор.

Еднодозовите опаковки са формовани в ленти с 5 запечатани единични опаковки, които от своя страна са обвити в саше от полиестер/алуминий/полиетилен и опаковани в картонена кутия.

Видове опаковки:

• 20 еднодозови опаковки

• 30 еднодозови опаковки

• групови опаковки, съдържащи 120 (4 опаковки по 30) еднодозови опаковки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.