Hepcludex 2 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Hepcludex 2 mg
Hepcludex е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит D (делта) (hepatitis delta virus, HDV) при HDV-РНК позитивни в плазма (или серум) възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и тегло най-малко 10 kg с компенсирано чернодробно заболяване.
Лечението трябва да се започне само от лекар с опит в лечението на пациенти с инфекция с HDV.
Дозировка
Булевиртид трябва да се прилага веднъж дневно (на всеки 24 часа ± 4 часа) чрез подкожна инжекция като монотерапия или при едновременно приложение с нуклеозиден/нуклеотиден аналог за лечение на основната инфекция с вирус на хепатит В (HBV).
Препоръчителната доза булевиртид при възрастни пациенти е 2 mg веднъж дневно.
Препоръчителната доза булевиртид при педиатрични пациенти е базирана на теглото, както е описано подробно в таблицата по-долу.
Дозиране при педиатрични пациенти с използване на булевиртид 2 mg прах за инжекционен разтвор
| Телесно тегло (kg) | Дозиране на реконституирания булевиртид2 mg прах за инжекционен разтвор (ml) | Булевиртид дневна доза |
| от 10 kg до < 25 kg | 0,5 ml | 1 mg |
| от 25 kg до < 35 kg | 0,75 ml | 1,5 mg |
| 35 kg и повече | 1 ml | 2 mg |
Относно едновременното приложение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози за лечение на инфекция с HBV, вижте точка 4.4.
Продължителност на лечението
Оптималната продължителност на лечението е неизвестна. Лечението трябва да продължи, докато е свързано с клинична полза.
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението в случай на трайна (6 месеца) HBsAg сероконверсия или загуба на вирусологичен и биохимичен отговор.
Пропуснати дози
Ако инжекция е пропусната и са изминали по-малко от 4 часа от планираното време, инжекцията трябва да се постави, колкото е възможно по-скоро. Времето на следващата инжекция няма да бъде изчислено от момента на „спасяващата“ инжекция, а според предварително установената схема на инжектиране. Следователно е необходимо да се върнете към обичайния модел на приложение в определеното време на следващия ден.
Ако инжекция е пропусната и са изминали повече от 4 часа от планираното време, планираната доза не трябва да бъде прилагана.
Следващата инжекция трябва да се постави съгласно обичайната схема (инжектиране на предписаната доза, без да се удвоява), в определеното време на следващия ден.
Ако инжектирането е направено погрешка повече от 4 часа от планираното време, следващото приложение трябва да се направи по обичайния начин (т.е. в съответствие с първоначалния модел).
Специални популации
Старческа възраст
Липсват данни при пациенти на възраст > 65 години.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания с булевиртид при пациенти с бъбречно увреждане. Бъбречната функция трябва да се проследява внимателно. По време на лечението може да настъпи повишение на жлъчните соли. Поради бъбречната екскреция на жлъчните соли,
повишението на жлъчните соли може да бъде по-голямо при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh-Turcotte). Безопасността и ефикасността на булевиртид при пациенти с декомпенсирана цироза не са установени (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на булевиртид при пациенти на възраст по-малка от 18 години все още не са установени в клинични проучвания. Препоръчителната доза булевиртид при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години с тегло най-малко 10 kg с компенсирано
чернодробно заболяване е базирана на популационно фармакокинетично/фармакодинамично моделиране и симулация (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Само за подкожно приложение. Булевиртид може да се инжектира на места като горната част на бедрото или корема.
На пациентите, които ще прилагат продукта самостоятелно, или на полагащите грижи лица, които прилагат продукта, трябва да се проведе подходящо обучение, за да се сведе до минимум рискът от реакции на мястото на инжектиране.
Ръководството за инжектиране стъпка по стъпка, предоставено в картонената опаковка, трябва да бъдe внимателно спазвано от пациента или полагащото грижи лице.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
HDV и HBV генотип
HDV генотип 1 преобладава в популацията в клиничните изпитвания. Не е известно дали HDV или HBV генотипът оказва влияние на клиничната ефикасност на булевиртид.
Декомпенсирано чернодробно заболяване
Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на булевиртид при пациенти с декомпенсирана цироза не са установени. Не се препоръчва употреба при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване.
Коинфекция с HBV
Основната инфекция с HBV трябва да се лекува едновременно съгласно настоящите терапевтични ръководства. В клиничното проучване с булевиртид MYR202 са включени само пациенти с признаци на активен хепатит, въпреки лечението с нуклеозиден/нуклеотиден аналог; едновременно с булевиртид е прилаган и тенофовир дизопроксил фумарат. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на HBV ДНК.
Екзацербации на хепатита след спиране на лечението
Прекратяването на лечението с булевиртид може да доведе до реактивиране на инфекции с HDV и HBV и сериозни остри екзацербации на хепатит особено при пациенти с цироза, при които може да има повишен риск от по-тежки обостряния или прогресия до чернодробна декомпенсация. В случай на прекратяване на лечението трябва да се извърши внимателно проследяване на чернодробната функция с клинично и лабораторно проследяване в продължение на поне 6 месеца след прекратяване на приема, включително проследяване на нивата на трансаминазите, както и вирусния товар, определен чрез HBV-ДНК и HDV-РНК. При определени обстоятелства може да се наложи възобновяване на антивирусната терапия.
Коинфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV) и вируса на хепатит С (HCV):
Липсват данни при пациенти коинфектирани с HIV или HCV. Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Доказано е in vitro, че някои лекарствени продукти могат да инхибират таргетния за булевиртид натриево-зависим таурохолат котранспортен полипептид (sodium-taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP). Не се препоръчва едновременното приложение на такива лекарствени продукти (напр. сулфасалазин, ирбесартан, езетимиб, ритонавир и циклоспорин А).
Като предпазна мярка се налага стриктно клинично наблюдение, когато субстрати на NTCP (напр. естрон-3-сулфат, флувастатин, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и тиреоидни хормони) се прилагат едновременно с булевиртид. Когато е възможно, едновременното приложение на тези субстрати трябва да се избягва.
In vitro е наблюдавано инхибиране на OATP1B1/3 транспортерите от булевиртид, макар и само при концентрация ≥ 0,5 µM, която се достига само in vivo след приложение на високи дози булевиртид (10 mg подкожно). Клиничното значение на тези находки е неизвестно. Като предпазна мярка се налага стриктно клинично наблюдение, когато едновременно са прилагани субстрати на OATP1B1/3 (напр. аторвастатин, босентан, доцетаксел, фексофенадин, глекапревир, глибурид (глибенкламид), гразопревир, натеглинид, паклитаксел, паритапревир, питавастатин, правастатин, репаглинид, розувастатин, симепревир, симвастатин, олмесартан, телмисартан, валсартан, воксилапревир). Когато е възможно, едновременното приложение на тези субстрати трябва да се избягва.
В едно клинично проучване при здрави доброволци едновременното приложение на тенофовир и булевиртид не оказва влияние върху фармакокинетиката на тенофовир.
Не е наблюдавано инхибиране на CYP от булевиртид in vitro при клинично значими концентрации. Въпреки това в клинично проучване е наблюдавано приблизително 40% увеличение в средно геометричните стойности на частични AUC2-4h на едновременно прилагания мидазолам (субстрат на CYP3A4) в комбинация с високи дози булевиртид (10 mg) и тенофовир (245 mg), като от друга страна не е установено значително влияние върху AUC2-4h на мидазолам при приложение само на тенофовир. Като предпазна мярка се препоръчва внимателно клинично наблюдение за едновременно прилагани лекарства с тесен терапевтичен индекс, които са чувствителни субстрати на CYP3A4 (напр. циклоспорин, карбамазепин, симвастатин, сиролимус и такролимус).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на булевиртид при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност.
Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на булевиртид по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали булевиртид се екскретира в кърмата. Следователно трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с булевиртид, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на булевиртид върху фертилитета при хора. В проучвания при животни не са наблюдавани ефекти на булевиртид върху чифтосването и фертилитета при мъжките и женските животни.
Продуктът повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че е съобщена замаяност по време на лечението с булевиртид (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са повишение на нивата на жлъчните соли (много чести), главоболие (много чести), пруритус (много чести) и реакции на мястото на инжектиране (много чести).
Повишението на нивата на жлъчните соли обикновено е асимптоматично и обратимо след прекратяване на лечението.
Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е екзацербация на хепатита след преустановяване на приложението на булевиртид, вероятно дължаща се на вирусологичен ребаунд след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са базирани на сборни данни от клинични проучвания при възрастни и постмаркетинговия опит.
По-долу са изброени нежеланите реакции по системо-органен клас и честота. Честотите се определят по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100).
| Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Еозинофилия |
| Нарушения на имунната система | |
| Нечести | Свръхчувствителност, включително анафилактична реакцияa |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие |
| Чести | Замаяност |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Гадене |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Много чести | Повишени общи жлъчни соли |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Пруритус |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести | Артралгия |
| Честота | Нежелана реакция |
| Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение | |
| Много чести | Реакции на мястото на инжектиранеб |
| Чести | Умора |
| Чести | Грипоподобно заболяване |
a Нежелана реакция, идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение
б Включва еритем на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, индурация на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, хематом на мястото на инжектиране, пруритус на мястото на инжектиране и дерматит на мястото на инжектиране
Описание на избрани нежелани реакции:
Повишени общи жлъчни соли
Асимптоматичното повишение на жлъчните соли, свързано с механизма на действие на булевиртид, се наблюдава много често при клинични проучвания с булевиртид; повишените стойности на жлъчните соли се нормализират при прекратяване на лечението с булевиртид.
Поради бъбречната екскреция на жлъчните соли повишението на жлъчните соли може да е по-голямо при пациенти с бъбречно увреждане.
Реакции на мястото на инжектиране
Булевиртид е предназначен за подкожна инжекция, което се свързва с рискове от реакции на мястото на инжектиране, включително подуване, зачервяване, дразнене, сърбеж, инфекция, хематом, обрив, индурация и локална болка. Съществува по-голяма вероятност от поява на тези локални реакции, ако инжекцията бъде случайно поставена на неправилното място или разтворът бъде случайно неправилно инжектиран в меките тъкани.
Еозинофилия
Често се наблюдават повишения на броя на еозинофилите при пациенти, получаващи лечение с булевиртид; няма свързани клинични последствия, чернодробни нежелани реакции или значителни, свързани с черния дроб, лабораторни отклонения.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Hepcludex 2 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни препарати за системно приложение, други антивирусни средства. ATC код: J05AX28
Механизъм на действие
Булевиртид блокира навлизането на HBV и HDV в хепатоцитите, като се свързва и инактивира NTCP, транспортер на жлъчни соли в черния дроб, който е важен HBV/HDV рецептор, медииращ навлизането.
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната ефикасност и безопасност на булевиртид са изследвани в едно проучване Фаза 3 и две проучвания Фаза 2. Включени са пациенти с хронична инфекция с HDV и активен хепатит. Популацията на тези три проучвания е основно от европеидната раса, като преобладава HDV генотип 1.
Проучване MYR301
В проучване 301 100 от 150 пациенти с хронична инфекция с HDV са рандомизирани да получават незабавно лечение с булевиртид 2 mg веднъж дневно (N=49) или лечението да бъде отложено за 48 седмици (N=51). Рандомизацията е стратифицирана по наличието или липсата на компенсирана цироза.
За 49-те пациенти в групата на незабавно лечение средната възраст е 44 години; 61% са мъже, 84% са от бялата раса и 16% са азиатци. За 51-те пациенти в групата на отложено лечение средната възраст е 41 години; 51% са мъже, 78% са от бялата раса и 22% са азиатци. Всичките 100 пациенти имат инфекция с HDV генотип 1.
Характеристиките на изходно ниво са балансирани между групите на незабавно и отложено лечение. При пациентите, които получават 2 mg булевиртид на изходно ниво, средната плазмена HDV РНК е 5,1 log10 IU/ml, средното ниво на ALT е 108 U/l, 47% от пациентите са с анамнеза за цироза и 53% са лекувани с интерферон. По време на проучването (до седмица 48) 63% от тези пациенти получават съпътстваща терапия според медицинския стандарт за тяхната основна инфекция с HBV: най-честите съпътстващи лекарствени продукти са такива, съдържащи дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид продукти (49%), и ентекавир (14%).
В таблицата по-долу са представени вирусологичните и биохимичните резултати при незабавно лечение с булевиртид 2 mg веднъж дневно и отложено лечение на седмица 48.
| Седмица 48a | ||
| Булевиртид 2 mg(незабавно лечение) (N=49) | Отложено лечение (N=51) | |
| Неоткриваемаб HDV РНК или понижаване на HDV РНК с ≥ 2log10 IU/ml и нормализиране на нивата на ALTв | 45%г | 2% |
| Неоткриваемаб HDV РНК или понижаване на HDV РНК с ≥ 2log10 IU/ml | 71%д | 4% |
| Нормализиране на нивата на ALTв | 51%д | 12% |
a. За първата крайна точка, за липсващи стойности е използвано последното пренесено напред наблюдение (LOCF), ако е свързано с COVID-19; в противен случай липсваща = неуспех; за втората и третата крайни точки липсваща
= неуспех.
б. < долната граница на количествено определяне, LLOQ (целта не е открита)
в. Определено като стойност на ALT в границите на нормата: руски центрове ≤ 31 U/l за жени и ≤ 41 U/l за мъже; всички други центрове ≤ 34 U/l за жени и ≤ 49 U/l за мъже.
г. p-стойност < 0,0001
д. Неконтролирано за множественост
Проучване MYR202
В проучване MYR202 56 от 118 пациенти с хронична инфекция с HDV и продължаваща вирусна репликация, които са били лекувани с интерферон, имат противопоказание за интерферон или цироза, са рандомизирани да получават булевиртид 2 mg + TDF (N=28) или TDF самостоятелно (N=28) за 24 седмици. На 24-та седмица 21% от пациентите в групата на булевиртид 2 mg + TDF постигат комбиниран отговор, 54% постигат неоткриваема HDV РНК (определена като < граница на откриване [LOD], където LOD е 14 IU/ml) или понижаване с
≥ 2 log10 IU/ml, и 43% постигат нормализиране на нивото на ALT. Към 24-та седмица нито един от пациентите в групата на TDF не постига комбиниран отговор, 4% постигат неоткриваема HDV РНК или понижаване на HDV РНК с ≥ 2 log10IU/ml и 7% постигат нормализиране на нивото на ALT (нормално ниво на ALT е определено като ≤ 31 U/l за жени и ≤ 41 U/l за мъже).
Проучване MYR203
В проучването MYR203 общо 15 пациенти са лекувани с булевиртид 2 mg дневно в продължение на 48 седмици. При този ограничен набор от данни профилите на ефикасност и безопасност не се различават съществено от тези при пациентите, лекувани в продължение на 24 седмици. Двама пациенти развиват вирусологичен пробив, вероятно свързан с непридържане към лечението.
Имуногенност
Булевиртид има потенциала да индуцира антилекарствени антитела (ADA), както е установено в клинични проучвания с използване на ензимносвързан имуносорбентен анализ (ELISA). В проучванията MYR203 и MYR301 общо 64 пациенти, лекувани с монотерапия с булевиртид
2 mg за 48 седмици, са подходящи за оценка за наличие на ADA; 18 от тези пациенти (28,1%) са позитивни за ADA, от които 3 пациенти (4,7%) са позитивни за ADA на изходно ниво.
Липсват доказателства, че фармакокинетиката, безопасността или ефективността на булевиртид са променени при тези пациенти.
Педиатрична популация
Вижте точки 4.2 и 5.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Фармакокинетичните свойства на булевиртид са охарактеризирани след интравенозно и подкожно приложение. Експозицията на булевиртид се повишава пропорционално, а привидният клирънс и привидният обем на разпределение намаляват при по-високи дози.
Разпределение
Изчисленият обем на разпределение е по-малък от общото количество вода в организма. Свързването in vitro с плазмените протеини е във висока степен, като > 99% от булевиртид се свързва с плазмените протеини.
Биотрансформация
Не е провеждано проучване на биотрансформацията на булевиртид. Булевиртид е пептид с линейна структура, състоящ се от L-аминокиселини, и се очаква да се разгражда до по-малки пептиди и отделни аминокиселини. Не се очаква образуване на активни метаболити.
Въз основа на резултатите от in vitro проучвания за взаимодействията, булевиртид не инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.
In vitro не се наблюдава индуциране на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 от булевиртид.
Въз основа на in vitro проучвания не се очаква клинично значимо взаимодействие с най-често срещаните ефлуксни транспортери (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 и MATE2K) и ъптейк транспортери (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 и OCT2). Установено е in vitro специфично взаимодействие с транспортиращите органични аниони полипептиди, OATP1B1 и OATP1B3, съответно при стойности на IC50 0,5 и 8,7 µM.
Елиминиране
При здрави доброволци не е установена екскреция на булевиртид в урината. Допуска се, че елиминирането чрез таргетно (NTCP) свързване е основният път. Както разпределението, така и елиминирането след многократно прилагане са понижени в сравнение със стойностите, определени след първата доза. Индексите на кумулиране придоза 2 mg за Cmax и AUC са приблизително 2 пъти. Приема се, че стационарно състояние се достига в рамките на първите седмици от приложението. След достигане на пикови концентрации, плазмените нива спадат с t1/2 4-7 часа.
Други специални популации
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания с булевиртид при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания с булевиртид при пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане.
Старческа възраст
Липсват данни при пациенти по-възрастни от 65 години.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на булевиртид при педиатрични пациенти не е оценена в клинично проучване. Препоръките за дозирането при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години с тегло най-малко 10 kg са базирани на експозиции, съответстващи на концентрациите на булевиртид при педиатрични пациенти, съпоставени с концентрациите, наблюдавани при възрастни с HDV инфекция, лекувани с булевиртид 2 mg веднъж дневно. Прогнозира се симулираните плазмени експозиции в стационарно състояние при базирано на теглото дозиране на булевиртид (вж. точка 4.2) веднъж дневно чрез подкожна инжекция при педиатрични пациенти да са в рамките на безопасните и ефикасни експозиции, свързани с 2 mg булевиртид веднъж дневно чрез подкожна инжекция при възрастни.
Фармацевтични данни - Hepcludex 2 mg
Натриев карбонат, безводен Натриев хидрогенкарбонат Манитол
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
3 години
След реконституиране химическата и физичната стабилност при употреба са демонстрирани в продължение на 2 часа при стайна температура (до 25°C). От микробиологична гледна точка се препоръчва продуктът да се използва незабавно.
Да се съхранява в хладилник (2°C–8°C). За да се предпази от светлина, съхранявайте флаконите в картонената опаковка.
Флакон от безцветно стъкло, със запушалка от бромобутилова или хлоробутилова гума, с обкатка с отчупваща се капачка (алуминиева с пластмасов диск).
Опаковка по 30 флакона.
Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба и излишъкът от неизползван продукт трябва да бъде изхвърлен по подходящ начин. На пациента трябва да се предоставят стерилна вода за инжекции, спринцовки (с необходимото градуиране според дозата за прилагане), игли и тампони, напоени със спирт.
Указания за употреба
Флаконът с булевиртид трябва да се извади от хладилника малко преди инжектирането и синята,отчупваща се капачка трябва да бъде свалена. Трябва да се вземе спринцовка за еднократна употреба и да се прикрепи игла към върха на спринцовката, за да се изтегли 1 ml стерилна вода за инжекции в спринцовката. Иглата на спринцовката, съдържаща стерилна вода за инжекции, след това трябва се въведе във флакона с булевиртид през гумената запушалка.
След това,стерилната вода за инжекции от спринцовката се инжектира във флакона с булевиртид и флаконът с булевиртид трябва да се разклати внимателно до получаване на бистър разтвор. Необходимото съдържание за прилагане на дозата от флакона с булевиртид трябва да бъде изтеглено обратно в същата спринцовка с иглата (вж. таблицата по-долу).
Необходими дозови обеми, които да бъдат изтеглени за прилагане на булевиртид
| Доза булевиртид | Необходим обем реконституиран булевиртид, който да се изтегли |
| 1 mg | 0,5 ml |
| 1,5 mg | 0,75 ml |
| 2 mg | 1 ml |
След това иглата трябва да се свали от спринцовката. Към тази спринцовка трябва да се прикрепи игла за подкожна инжекция и всички останали въздушни мехурчета трябва да бъдат отстранени от спринцовката преди инжектиране. След това съдържанието на флакона с булевиртид се прилага подкожно.
Изхвърляне на лекарствения продукт и помощни компоненти
С всички използвани компоненти/отпадъци трябва да се работи в съответствие с действащото законодателство.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.