Vumerity 231 mg - Gastro-resistant capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vumerity 231 mg
Vumerity е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) (вж. точка 5.1 за важна информация относно популациите, за които е установена ефикасността).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза (МС).
Дозировка
Началната доза е 231 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата трябва да се увеличи до препоръчителната поддържаща доза 462 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции може да се намали при временно намаляване на дозата до 231 mg два пъти дневно. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната поддържаща доза 462 mg два пъти дневно.
Ако пациентът пропусне една доза, не трябва да приема двойна доза. Пациентът може да приеме пропуснатата доза само ако между дозите има интервал от 4 часа. В противен случай пациентът трябва да изчака до следващата доза по график.
Специални популации Старческа възраст
Въз основа на данни от неконтролирано проучване профилът на безопасност на дироксимелов фумарат при пациенти на възраст ≥55 години изглежда сравним с този при пациенти на възраст
<55 години. В клиничните проучвания с дироксимелов фумарат експозицията при пациенти на възраст 65 и повече години е ограничена и те не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали отговорът при тях е по различен в сравнение с по-младите пациенти (вж. точка 5.2). На базата на механизма на действие на активното вещество
няма теоретични основания да се изискват корекции на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Дългосрочната безопасност на дироксимелфумарат не е проучвана при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4 и 5.2). Дироксимелов фумарат не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Vumerity при деца и юноши на възраст от 10 години до по-малко от 18 години все още не са установени.
Няма съответна употреба на Vumerity при деца на възраст под 10 години за показанието пристъпно-ремитентна множествена склероза.
Начин на приложение
За перорално приложение
Капсулата Vumerity трябва да се поглъща цяла и интактна. Капсулите Vumerity не трябва да се чупят или дъвчат и капсулното съдържимо не трябва да се поръсва върху храна, тъй като ентеросолвентната капсула предотвратява дразнещите ефекти на капсулното съдържимо върху червата.
Vumerity може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). При пациентите, при които е възможно да има поява на зачервяване или стомашно-чревни нежелани реакции, приемът с храна може да подобри поносимостта (вж. точка 4.4 и 4.8).
Свръхчувствителност към активното вещество, някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или други естери на фумаровата киселина (вж. точка 4.5).
Подозирана или потвърдена прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).
Дироксимелфумарат и диметилфумарат се метаболизират до монометилфумарат при перорално приложение (вж. точка 5.2). Очаква се рисковете, свързани с дироксимелфумарат, да са сходни с тези, съобщени за диметилфумарат дори ако не всички рискове, изброени по-долу, да са наблюдавани конкретно за дироксимелфумарат.
Кръвни/лабораторни тестове
Промени в резултатите от бъбречните лабораторни тестове са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.8). Клиничните последствия от тези промени са неизвестни. Оценка на бъбречната функция (напр. креатинин, уреен азот в кръвта и при изследване на урината) се препоръчва преди започване на лечението, след 3 и 6 месеца лечение, на всеки 6 до 12 месеца след това, и както е клинично показано.
В резултат от лечението с диметилфумарат може да възникне лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб, включващо повишение на чернодробните ензими (≥ 3 x горната граница на нормата (ГГН)) и увеличение на нивата на общия билирубин (≥ 2 x ГГН). Времето до първа поява може да бъде веднага, след няколко седмици или след по-дълъг период от време. След спиране на лечението се наблюдава отшумяване на нежеланите реакции.
Препоръчва се преди започване на лечението и по време на лечението, както е клинично показано, да се прави оценка на нивата на серумните аминотрансферази (напр. аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST)) и нивата на общия билирубин.
Пациентите, лекувани с дироксимелфумарат, могат да развият лимфопения (вж. точка 4.8). Преди започване на лечението трябва да е налице актуална към момента пълна кръвна картина, включително лимфоцити. Ако се установи, че броят на лимфоцитите е под нормалния диапазон преди започване на лечението, трябва да се направи щателна оценка на възможните причини.
Vumerity не е проучван при пациенти с предшестващи ниски стойности на броя на лимфоцитите и при лечението на тези пациенти е необходимо повишено внимание. При пациенти с тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 x 109/l) не трябва да се започва лечение.
След започване на терапията трябва да се провеждат изследвания на пълната кръвна картина, включително на лимфоцитите, на всеки 3 месеца.
При пациенти с лимфопения се препоръчва да се подхожда с повишено внимание поради повишен риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), както следва:
-
Лечението трябва да се спре при пациенти с продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 x 109/l), персистираща в продължение на повече от 6 месеца.
-
При пациенти с продължително умерено намаляване на абсолютния брой на лимфоцитите от ≥ 0,5 x 109/l до < 0,8 x 109/l в продължение на повече от 6 месеца, съотношението полза/риск от лечението трябва да се преоцени.
-
При пациенти с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория, се препоръчва редовно проследяване на абсолютния брой на лимфоцитите. Трябва да се вземат предвид допълнителните фактори, които могат в още по-голяма степен да повишат индивидуалния риск от ПМЛ (вж. подточката относно ПМЛ по-долу).
Броят на лимфоцитите трябва да се проследява до връщането им до нормални стойности (вж. точка 5.1). При нормални стойноси и липса на алтернативни възможности за лечение
решението дали да се започне или не отново прием на Vumerity след прекратяване на лечението трябва да се основава на клинична преценка.
Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)
Преди започване на лечение трябва да е налице изходно изображение от ЯМР (обикновено в рамките на 3 месеца) за справка. Необходимостта от допълнително изследване с ЯМР трябва да се преценява съгласно националните и местните препоръки. Изследванията с ЯМР може да се считат като част от мерките за повишено внимание при пациенти, за които се смята, че са изложени на повишен риск от ПМЛ. В случай на клинично съмнение за ПМЛ незабавно трябва да се проведе изследване с ЯМР с диагностична цел.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Съобщава се за развитие на ПМЛ при пациенти, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.8). ПМЛ е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на John Cunningham (JCV), която може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност.
Наблюдавани са случаи на ПМЛ при употреба на диметилфумарат и други лекарствени продукти, съдържащи фумарати, при наличие на лимфопения (брой на лимфоцитите под долната граница на нормата [ДГН]). Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда
увеличава риска от възникване на ПМЛ при диметилфумарат, но при пациенти с лека лимфопения рискът не може да бъде изключен.
Допълнителните фактори, които може да допринесат за повишаване на риска от развитие на ПМЛ при наличие на лимфопения, са:
-
продължителност на лечението с Vumerity. Случаи на ПМЛ са настъпвали след приблизително 1 до 5 години лечение с диметилфумарат, макар точната връзка с продължителността на лечението да не е известна.
-
значително намаляване на броя на CD4+ и особено на CD8+ T клетките, които са важни за имунната защита (вж. точка 4.8), и
-
предходна имуносупресивна или имуномодулаторна терапия (вж. по-долу).
Лекарите трябва да направят оценка на пациентите си, за да установят дали симптомите са показателни за неврологична дисфункция и, ако е така, дали тези симптоми са типични за МС или е възможно да се дължат на ПМЛ.
При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, Vumerity трябва да се спре и да се извършат съответните диагностични оценки, включително определяне на ДНК на JCV в гръбначно-мозъчната течност (ГМТ) чрез метода за количествена полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR). Симптомите на ПМЛ могат да наподобяват рецидив на МС. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и личностни промени. Лекарите трябва да бъдат особено наблюдателни за появата на симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може да не забележи. Освен това пациентите трябва да бъдат съветвани да информират своя партньор или лицата, които се грижат за тях, за лечението си, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не си дава сметка.
ПМЛ може да възникне само при наличие на JCV инфекция. Трябва да се има предвид, че влиянието на лимфопенията върху точността на серумния тест за анти-JCV антитела не е проучено при пациенти, лекувани с Vumerity. Необходимо е също така да се отбележи, че наличието на отрицателен тест за анти-JCV антитела (при наличие на нормален брой лимфоцити) не изключва възможността за последващо развитие на JCV инфекция.
Ако пациентът развие ПМЛ, лечението с Vumerity трябва да бъде окончателно прекратено. Предходно лечение с имуносупресори или имуномодулатори
Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на дироксимелфумарат при преминаване на пациенти от други болест-модифициращи терапии, на Vumerity. Възможно е предходна имуносупресивна терапия да допринесе за развитието на ПМЛ.
Случаи на ПМЛ са възникнали при пациенти, лекувани преди това с натализумаб, за който ПМЛ е установен риск. Лекарите трябва да са наясно, че при случаите на ПМЛ, възникнали след скорошно спиране на натализумаб, може да няма лимфопения.
Освен това повечето потвърдени случаи на ПМЛ при лечение с диметилфумарат са възникнали при пациенти с предходно имуномодулиращо лечение.
При превключване на пациенти от друга болест-модифицираща терапия на Vumerity полуживотът и механизмът на действие на тази лекарства трябва да се имат предвид с цел да се избегне адитивен имунен ефект, като същевременно се намали рискът от повторно активиране на МС. Препоръчва се да се изследва пълната кръвна картина преди започване на лечение и периодично в хода на лечението (вж. „Кръвни/лабораторни тестове” по-горе).
Тежко бъбречно увреждане
Дългосрочната безопасност на дироксимелфумарат не е проучвана при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обмисля лечение при тези пациенти (вж. точка 4.2 и 5.2).
Тежко чернодробно увреждане
Дироксимелфумарат не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обмисля лечение при тези пациенти (вж. точка 4.2 и 5.2).
Тежко активно стомашно-чревно заболяване
Дироксимелфумарат не е проучван при пациенти с тежко активно стомашно-чревно заболяване. Поради това трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обмисля лечение при тези пациенти.
Зачервяване
При основни клинични проучвания с диметилфумарат 3 от общо 2560 лекувани с диметилфумарат пациенти изпитват сериозни симптоми на зачервяване, които вероятно представляват реакция на свръхчувствителност или анафилактоидни реакции. Тези нежелани реакции не са животозастрашаващи, но водят до хоспитализация. Предписващите лекари и пациентите трябва да имат предвид тази възможност и да са наблюдателни в случай на поява на тежки реакции на зачервяване при употребата на Vumerity (вж. точка 4.2, 4.5 и 4.8).
Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с диметилфумарат зачервяване вероятно е медиирано от простагландини. Един кратък курс на лечение със 75 mg ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентно покритие може да бъде полезен при пациенти, които страдат от непоносимо зачервяване (вж. точка 4.5). В две проучвания при здрави доброволци честотата на поява и тежестта на зачервяването намаляват в хода на периода на прилагане.
Анафилактични реакции
Съобщават се случаи на анафилаксия/анафилактоидна реакция след приложение на диметилфумарат при постмаркетингови условия. Симптомите могат да включват диспнея, хипоксия, хипотония, ангиоедем, обрив или уртикария. Механизмът на анафилаксия, индуцирана от диметилфумарат, е неизвестен. Тези реакции обикновено възникват след първата доза, но може също да възникнат във всеки момент по време на лечението и могат да бъдат сериозни и животозастрашаващи. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прекратят приема на Vumerity и да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат признаци или симптоми на анафилаксия. Лечението не трябва да се подновява (вж. точка 4.8).
Инфекции
В плацебо-контролирани проучвания фаза 3 с диметилфумарат честотата на инфекции (60% спрямо 58%) и сериозни инфекции (2% спрямо 2%) е сходна при пациенти, лекувани съответно с диметилфумарат или плацебо.
Дироксимелфумарат проявява имуномодулиращи свойства (вж. точка 5.1).
Пациентите, получаващи Vumerity, трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекаря за симптоми на инфекции. Ако пациентът развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението и съотношението полза/риск трябва да бъде преоценено
преди възобновяване на лечението. Пациентите със сериозни инфекции не трябва да започват лечение до отзвучаване на инфекцията(ите).
Не се наблюдава повишена честота на сериозните инфекции при пациентите, лекувани с диметилфумарат, с брой на лимфоцитите < 0,8 x 109/l или < 0,5 x 109/l. Ако лечението с Vumerity продължи при наличието на умерена до тежка продължителна лимфопения, рискът от опортюнистична инфекция, включително ПМЛ, не може да се изключи (вж. подточката относно ПМЛ).
Херпес зостер инфекции
Наблюдавани са случаи на херпес зостер при употребата на дироксимелфумарат и диметилфумарат. Повечето случаи при диметилфумарат не са сериозни, но са съобщавани и сериозни случаи, включително дисеминирана херпес зостер инфекция, херпес зостер офталмикус, херпес зостер на ухото, херпес зостер с други усложнения на нервната система, херпес зостер с менингоенцефалит и херпес зостер с менингомиелит. Тези събития могат да настъпят по всяко време в хода на лечението. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на херпес зостер, особено когато е съобщавана съпътстваща лимфопения. Ако се развие херпес зостер, трябва да бъде приложено подходящото лечение. Трябва да се обмисли прекъсване на лечението при пациенти със сериозни инфекции до отшумяване на инфекцията (вж. точка 4.8).
Започване на лечението
Лечението трябва да се започне постепенно, за да се намали възможността за поява на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Синдром на Fanconi
Съобщавани са случаи на поява на синдром на Fanconi при лекарствен продукт, съдържащ диметилфумарат, в комбинация с други естери на фумаровата киселина. Ранното диагностициране на синдрома на Fanconi и прекъсването на лечението с Vumerity са важни за предотвратяване на развитието на бъбречно увреждане и остеомалация, тъй като синдромът обикновено е обратим. Най-важните признаци са протеинурия, глюкозурия (с нормални нива на кръвна захар), хипераминоацидурия и фосфатурия (възможно е да е едновременно с хипофосфатемия). Прогресията може да включва симптоми, като например полиурия, полидипсия и слабост в проксималните мускули. В редки случаи може да настъпи хипофосфатемична остеомалация с нелокализирани болки в костите, повишена алкална фосфатаза в серума и стрес фрактури. Важно е да се има предвид, че синдромът на Fanconi може да настъпи без нивата на креатинин да са повишени или скоростта на гломерулна филтрация да е ниска. В случай на неясни симптоми трябва да се има предвид синдромът на Fanconi и да се направят подходящи изследвания.
По време на лечението трябва да се избягва едновременното приложение на други естери на фумаровата киселина (локално или системно).
Дироксимелфумарат не трябва да се прилага едновременно с диметилфумарат.
Не са идентифицирани потенциални рискове за взаимодействие от in vitro и/или in vivo проучвания по отношение на инхибиране на транспортери, от in vitro проучвания по отношение на инхибиране и индуциране на CYP или проучвания за свързването с протеини на дироксимелфумарат и неговите основни метаболити - активния метаболит монометилфумарат (metabolite monomethyl fumarate, MMF) и неактивния метаболит 2-хидроксиетил сукцимид (2-hydroxyethyl succinimide, HES).
Ефекти на диметилфумарат върху други вещества
Въпреки че не са проучвани при дироксимелов фумарат, in vitro проучванията по отношение на индуциране на CYP не показват взаимодействие между диметилфумарат и перорални контрацептиви. При in vivo проучване едновременното приложение на диметилфумарат с комбиниран перорален контрацептив (норгестимат и етинил естрадиол) не показва съответна промяна по отношение на експозицията на пероралния контрацептив. Не са провеждани проучвания за взаимодействията с перорални контрацептиви, съдържащи прогестогени, но не се очаква дироксимелов фумарат да има ефект върху тяхната експозиция.
Антинеопластични, имуносупресивни или кортикостероидни терапии
Дироксимелфумарат не е проучван в комбинация с антинеопластични или имуносупресивни терапии и следователно при съпътстващо приложение е необходимо повишено внимание. При клинични проучвания при множествена склероза съпътстващото лечение на пристъпите с кратък курс на интравенозно прилагани кортикостероиди не е свързано с клинично значимо повишаване на честотата на инфекции.
Ваксини
Съпътстващо приложение на неживи ваксини в съответствие с националните имунизационни календари може да се обмисли по време на терапията с Vumerity. В клинично проучване, включващо общо 71 пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС), пациентите приемащи диметилфумарат 240 mg два пъти дневно в продължение на най-малко
6 месеца (n = 38) или на непегилиран интерферон в продължение на най-малко 3 месеца (n = 33) постигат сравним имунен отговор (дефиниран като ≥ 2-кратно увеличение от титъра преди ваксинацията до титъра след ваксинацията) към тетаничен токсоид (сенсибилизиращ антиген) и конюгирана менингококова полизахаридна C ваксина (неоантиген), докато имунният отговор към различните серотипове на неконюгирана 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина (T-независими антигени) варира и в двете групи на лечение. Положителен имунен отговор, дефиниран като ≥ 4-кратно увеличение на титъра на антителата към трите ваксини, се постига от по-малко участници и в двете групи на лечение. Констатирани са малки числени разлики в отговора към тетаничен токсоид и пневмококов полизахарид серотип 3 в полза на непегилирания интерферон.
Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на атенюираните ваксини при пациенти, приемащи дироксимелфумарат. Живите ваксини може да са носители на повишен риск от клиничнa инфекция и не трябва да се прилагат при пациенти, освен ако, в изключителни случаи, този потенциален риск се сметне, че компенсира риска от непоставяне на ваксина на конкретния пациент.
Ефекти на други вещества върху диметилфумарат
Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с диметилфумарат зачервяване вероятно е медиирано от простагландин. В две проучвания при здрави доброволци с приложение на 325 mg (или еквивалентна доза) ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентна обвивка 30 минути преди приема на диметилфумарат, прилагането в продължение на 4 дни и съответно в продължение на 4 седмици, не променя фармакокинетичния профил на диметилфумарат. Трябва да се имат предвид потенциалните рискове, свързани с терапията с ацетилсалицилова киселина, преди едновременното приложение с дироксимелфумарат при пациенти с пристъпно-ремитентна МС. Дългосрочната непрекъсната употреба на ацетилсалицилова киселина (> 4 седмици) не е проучвана (вж.
Съпътстваща терапия с нефротоксични лекарствени продукти (например аминогликозиди, диуретици, нестероидни противовъзпалителни средства или литий) може да повиши
потенциала за поява на нежелани реакции от страна на бъбреците (напр. протеинурия, вж. точка 4.8) при пациенти, приемащи дироксимелфумарат (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на дироксимелов фумарат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Дироксимелфумарат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция (вж. точка 4.5). Дироксимелфумарат трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост и ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали дироксимелфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Vumerity, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на дироксимелфумарат върху фертилитета при хора. Данни от проучвания на дироксимелфумарат при животни не показват нарушен мъжки или женски фертилитет (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
След перорално приложение дироксимелов фумарат и диметилфумарат се метаболизират бързо до монометилфумарат преди да достигнат системното кръвообращение, като нежеланите реакции са сходни след метаболизиране.
Най-честите нежелани реакции при диметилфумарат са зачервяване (35%) и стомашно-чревни събития (т.е. диария 14%, гадене 12%, коремна болка 10%, болка в горната част на корема 10%). Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението с диметилфумарат, са зачервяване (3%) и стомашно-чревни реакции (4%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, които се съобщават по-често при пациенти на диметилфумарат в сравнение с пациентите на плацебо, от две основни плацебо-контролирани клинични изпитвания фаза 3 и постмаркетинговия опит са представени в таблица 1.
Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA според системо-органен клас (СОК) по MedDRA. Нежеланите реакции по-долу са представени в следните
категории по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Гастроентерит | Чести |
| Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)1 | С неизвестна честота | |
| Херпес зостер1 | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения1,2 | Чести |
| Левкопения | Чести | |
| Тромбоцитопения | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Нечести |
| Анафилаксия | С неизвестна честота | |
| Диспнея | С неизвестна честота | |
| Хипоксия | С неизвестна честота | |
| Хипотония | С неизвестна честота | |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Усещане за парене | Чести |
| Съдови нарушения | Зачервяване1 | Много чести |
| Горещи вълни | Чести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Ринорея | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести |
| Гадене | Много чести | |
| Болка в горната част на корема | Много чести | |
| Коремна болка | Много чести | |
| Повръщане | Чести | |
| Диспепсия | Чести | |
| Гастрит | Чести | |
| Стомашно-чревно нарушение | Чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансфераза1 | Чести |
| Повишена аланин аминотрансфераза1 | Чести | |
| Лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб | Редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус | Чести |
| Обрив | Чести | |
| Еритема | Чести | |
| Алопеция | Чести | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Протеинурия | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Усещане за горещина | Чести |
| Изследвания | Данни за кетонни тела в урината | Много чести |
| Наличие на албумин в урината | Чести | |
| Намален брой на левкоцитите | Чести |
1 За допълнителна информация вижте „Описание на избрани нежелани реакции“
2 Лимфопения се съобщава с честота „много чести“ в открито, неконтролирано проучване фаза 3 с дироксимелфумарат
Описание на избрани нежелани реакции
Зачервяване
В плацебо-контролираните проучвания с диметилфумарат честота на случаите на зачервяване (34% спрямо 5%) и горещи вълни (7% спрямо 2%) се повишава съответно при пациенти, лекувани с диметилфумарат 240 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо. Зачервяването обикновено се описва като „зачервяване“ или „горещи вълни“, но може да включва и други събития (напр. затопляне, почервеняване, сърбеж и усещане за парене). Събитията на зачервяване, са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациентите със зачервяване то може да продължи да се появява периодично в хода на лечението с диметилфумарат. При пациентите със зачервяване по-голямата част от събитията на зачервяване са леки до умерени по тежест. Общо 3% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, преустановяват лечението поради зачервяване. Честотата на случаите със сериозното зачервяване, което може да се характеризира като генерализирана еритема, обрив и/или пруритус, се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.2, 4.4 и 4.5).
При двойносляпо изпитване фаза 3 на дироксимелов фумарат (вж. точка 5.1) зачервяване и горещи вълни са съобщени при 32,8% и 1,6% от пациентите, лекувани с дироксимелфумарат, и при 40,6% и 0,8% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Няма сериозни събития на зачервяване или прекъсвания поради зачервяване.
От страна на стомашно-чревния тракт
Честотата на стомашно-чревните събития (напр. диария [14% спрямо 10%], гадене [12% спрямо 9%], болка в горната част на корема [10% спрямо 6%], коремна болка [9% спрямо 4%], повръщане [8% спрямо 5%] и диспепсия [5% спрямо 3%) е повишена при пациенти, лекувани с диметилфумарат, в сравнение с плацебо. Стомашно-чревните събития са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със стомашно-чревните събития, тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с диметилфумарат. При по-голямата част от пациентите със стомашно-чревни събития тези събития са леки или умерени по тежест. Четири процента (4%) от пациентите, лекувани с диметилфумарат, преустановяват лечението поради стомашно-чревни събития.
Честотата на сериозните стомашно-чревни събития, включително гастроентерит и гастрит, се наблюдава при 1% от пациентите, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревни нежелани реакции, съобщени в клинично проучване с дироксимелфумарат и диметилфумарат, са представени в точка 5.1.
Чернодробна функция
Въз основа на данните от плацебо-контролирани проучвания с диметилфумарат, по-голямата част от пациентите с повишения на чернодробните трансаминази са със стойности < 3 пъти горната граница на нормата (ГГН). Увеличената честота на повишения на чернодробните трансаминази при пациенти, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо, е наблюдавана най-вече през първите 6 месеца от лечението. Повишения на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата ≥ 3 пъти ГГН са наблюдавани съответно при 5% и 2% от пациентите на плацебо, и при 6% и 2% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Честотата на преустановяване на лечението поради повишени стойности на чернодробните трансаминази е
< 1% и е подобна при пациентите, лекувани с диметилфумарат и при тези на плацебо. Повишения на трансаминазите ≥ 3 x ГГН със съпътстващи повишения на общия билирубин > 2 x ГГН, показателни за индуцирано от лекарството чернодробно увреждане, не са наблюдавани по време на плацебо-контролирани проучвания, но са съобщени при постмаркетинговия опит след приложение на диметилфумарат, които отзвучават при прекратяване на лечението.
Лимфопения
В отворено, неконтролирано проучване фаза 3 на дироксимелфумарат лечението е прекратено при пациенти с потвърден брой на лимфоцитите < 0,5 x 109/l, който персистира за ≥ 4 седмици.
При плацебо-контролираните проучвания с диметилфумарат по-голямата част от пациентите (> 98%) имат нормални стойности на лимфоцитите преди започване на лечението. При лечение с диметилфумарат средният брой на лимфоцитите намалява през първата година с последващо достигане на плато. Броят на лимфоцитите намалява средно с приблизително 30% от изходната стойност. Средните стойности и медианата на броя на лимфоцитите остават в рамките на нормалните граници. Стойности за броя на лимфоцитите < 0,5 х 109/l са наблюдавани при < 1% от пациентите на плацебо и при 6% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Брой на лимфоцитите < 0,2 x 109/l е наблюдаван при 1 пациент, лекуван с диметилфумарат и при нито един от пациентите на плацебо.
При клиничните проучвания (контролирани и неконтролирани) 41% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, имат лимфопения (дефинирана при тези проучвания като < 0,91 х 109/l). При 28% от пациентите е наблюдавана лека лимфопения (брой на лимфоцитите от ≥ 0,8 х 109/l до
< 0,91 х 109/l); при 11% от пациентите е наблюдавана умерена лимфопения (брой на лимфоцитите от ≥ 0,5 х 109/l до < 0,8 х 109/l), персистираща в продължение на поне шест месеца; при 2% от пациентите е наблюдавана тежка лимфопения (брой на лимфоцитите
< 0,5 х 109/l), персистираща в продължение на поне шест месеца. В групата с тежка лимфопения броят на лимфоцитите на повечето пациенти остава < 0,5 х 109/l при продължаване на терапията.
В допълнение в неконтролирано проспективно постмаркетингово проучване на седмица 48 от лечението с диметилфумарат (n = 185) броят на CD4+ T-клетки е умерено (брой ≥ 0,2 х 109/l до
< 0,4 х 109/l) или значително (< 0,2 x 109/l) понижен съответно при до 37% или 6% от пациентите, а на CD8+ T-клетките е по-често понижен при до 59% от пациентите с брой
< 0,2 х 109/l и при 25% от пациентите с брой < 0,1 х 109/l..
В контролираните и неконтролираните клинични проучвания пациентите, които спират терапията с диметилфумарат с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), са наблюдавани за възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН (вж. точка 5.1).
Инфекции, включително ПМЛ и опортюнистични инфекции
При лечение с диметилфумарат са съобщавани случаи на инфекции с вируса на John-Cunningham (JCV), причиняващ ПМЛ (вж. точка 4.4). ПМЛ може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност. При едно от клиничните изпитвания един пациент, приемащ диметилфумарат, е развил ПМЛ при наличие на продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите предимно < 0,5 х 109/l в продължение на 3,5 години) с летален изход. В постмаркетинговите условия ПМЛ е възниквала и при наличие на умерена и лека лимфопения (> 0,5 × 109/l до < ДГН, дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория).
При няколко случая на ПМЛ, при които към момента на поставяне на диагнозата ПМЛ са определени подгрупите Т-клетки, е установено, че броят на CD8+ Т-клетки е понижен до
< 0,1 х 109/l, а намаляването на броя CD4+ T-клетки е варирало (в диапазона от < 0,05 до
0,5 х 109/l) и е корелирало повече с цялостната тежест на лимфопенията (< 0,5 х 109/l до < ДГН). Затова съотношението CD4+/CD8+ е увеличено при тези пациенти.
Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда увеличава риска от възникване на ПМЛ по време на лечение с дироксимелфумарат, но при пациенти с лека лимфопения също възниква ПМЛ. Освен това повечето случаи на ПМЛ в постмаркетинговите условия са възникнали при пациенти на възраст > 50 години.
При употреба на диметилфумарат са съобщавани случаи на херпес зостер инфекции. В дългосрочно продължение на проучване, в което 1736 пациенти с МС са лекувани с диметилфумарат, приблизително 5% имат един или повече случая на херпес зостер, повечето от които по степен на тежест са леки до умерени. Повечето участници, включително тези със сериозна херпес зостер инфекция, имат брой на лимфоцитите над долната граница на нормата. При повечето пациенти със съпътстващ брой на лимфоцитите под ДГН лимфопенията е оценена като умерена или тежка. В постмаркетинговите условия повечето случаи на херпес зостер инфекция не са сериозни и отшумяват след лечение. Налични са ограничени данни за абсолютния брой на лимфоцитите (absolute lymphocyte count, ALC) при пациенти с херпес зостер инфекция в постмаркетинговите условия. Въпреки това, когато е съобщавана, лимфопенията при повечето пациенти е умерено тежка (≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l) или тежка (< 0,5 × 109/l до 0,2 × 109/l) (вж. точка 4.4).
Лабораторни отклонения
При плацебо-контролираните проучвания с диметилфумарат измерената стойност на кетонни тела в урината (1+ или повече) е по-висока при пациенти, лекувани с диметилфумарат (45%), в сравнение с плацебо (10%). Не са наблюдавани неблагоприятни клинични последици при клинични проучвания.
Нивата на 1,25-дихидроксивитамин D се понижават при пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо (медиана на процентното понижение от изходното ниво след 2 години съответно 25% срещу 15%), а нивата на паратиреоидния хормон (ПТХ) се повишават при пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо (медиана на процентното повишение от изходното ниво след 2 години съответно 29% срещу 15%). Средните стойности за двата параметъра остават в нормалния диапазон.
През първите 2 месеца от терапията се наблюдава преходно увеличение на средния брой еозинофили.
Педиатрична популация
Безопасността на дироксимелфумарат при педиатрични пациенти все още не е установена. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Описаните симптоми в съобщените случаи на предозиране съответстват на известния профил на нежеланите реакции на продукта. Няма известни терапевтични интервенции, които да ускорят елиминирането на дироксимелфумарат, нито пък има известен антидот. В случай на предозиране е препоръчително да се започне симптоматично поддържащо лечение по клинични показания.
Фармакологични свойства - Vumerity 231 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, други имуносупресори. ATC код: L04AX09
Механизъм на действие
Механизмът, по който дироксимелов фумарат осъществява терапевтичните си ефекти при МС, не е напълно изяснен. Дироксимелов фумарат проявява действието си посредством основния си активен метаболит, монометилфумарат. Предклиничните проучвания показват, че фармакодинамичните отговори на монометилфумарат изглежда се медиират, поне частично, чрез активиране на транскрипционния път на ядрения фактор (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Доказано е, че диметилфумарат регулира възходящия път на Nrf2-зависими антиоксидантни гени при пациенти.
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху имунната система
При клинични проучвания диметилфумарат демонстрира противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат (активният метаболит на дироксимелов фумарат и диметилфумарат) значимо намаляват активирането на имунните клетки и последващото освобождаване на провъзпалителни цитокини в отговор на възпалителни стимули и засяга лимфоцитните фенотипи чрез низходяща регулация на профилите на провъзпалителните цитокини (TH1, TH17) и ги отклонява към производство на противовъзпалителни вещества (TH2). По време на проучвания фаза 3при пациенти с МС (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE), лечението с диметилфумарат намалява средния брой на лимфоцитите с приблизително 30% от изходната им стойност в течение на първата година, с последващо плато. В тези проучвания пациентите, които спират терапията с диметилфумарат с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН, 910 клетки/mm3), са наблюдавани за възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН.
Фигура 1 показва делът на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, въз основа на метода Kaplan-Meier без продължителна тежка лимфопения. Изходната стойност на възстановяване (recovery baseline, RBL) е дефинирана като последния ALC по време на лечението преди спиране на диметилфумарат. Изчисленият дял на пациентите, възстановяващи се до ДГН (ALC ≥ 0,9 x 109/l) на Седмица 12 и Седмица 24, които имат лека, умерена или тежка лимфопения при RBL, е представен в Таблица 2, Таблица 3 и Таблица 4 с 95% точкови доверителни интервали. Стандартната грешка на изчислението по Kaplan-Meier на функцията на преживяемост е изчислена с използване на формулата на Greenwood.
Фигура 1: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите с възстановяване до
≥ 910 клетки/mm3 ДГН от изходната стойност на възстановяване (RBL)
Таблица 2: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, лека лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с лека лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=86 | Седмица 12 N=12 | Седмица 24 N=4 |
| Дял, достигащи ДГН (95% CI) | 0,81(0,71; 0,89) | 0,90(0,81; 0,96) |
a Пациенти с ALC < 910 и ≥ 800 клетки/mm3 при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 3: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, умерена лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с умерена лимфопенияa в риск | Изходно нивоN = 124 | Седмица 12N = 33 | Седмица 24N = 17 |
| Дял, достигащи ДГН (95% CI) | 0,57(0,46; 0,67) | 0,70(0,60; 0,80) |
a Пациенти с ALC < 800 и ≥ 500 клетки/mm3 при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 4: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, тежка лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с тежкалимфопенияa в риск | Изходно нивоN =18 | Седмица 12N = 6 | Седмица 24N = 4 |
| Дял, достигащи ДГН (95% CI) | 0,43(0,20; 0,75) | 0,62(0,35; 0,88) |
a Пациенти с ALC < 500 клетки/mm3 при RBL с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Клинична ефикасност и безопасност
При перорално приложение дироксимелов фумарат и диметилфумарат, преди да достигнат системното кръвообръщение, се метаболизират бързо чрез естерази до същия активен метаболит монометилфумарат. Демонстрирана е съпоставимост между ФК на дироксимелов фумарат и диметилфумарат чрез анализ на експозицията на монометилфумарат (вж. точка 5.2), поради което се очаква профилите на ефикасност да са сходни.
Клинични проучвания с диметилфумарат
Проведени са две 2-годишни, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (DEFINE с 1234 пациенти и CONFIRM с 1417 пациенти) при пациенти с ПРМС. Пациенти с прогресиращи форми на МС не са включени в тези проучвания.
Ефикасността (вж. таблицата по-долу) и безопасността са установени при пациенти със скор по разширената скала за статуса на инвалидност (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5 включително, които имат поне 1 пристъп през годината преди рандомизацията или изображение на мозъка, получено чрез изследване с ядрено магнитен резонанс (ЯМР) в рамките на 6 седмици преди рандомизацията, показващо най-малко една усилена с гадолиний лезия (Gd+). Проучването CONFIRM съдържа заслепен за оценяващия (т.е. лекарят по проучването/изследователят, оценяващ отговора към проучваното лекарство, не знае кое е лекарството) референтен сравнителен лекарствен продукт – глатирамеров ацетат.
В DEFINE пациентите имат следните стойности на медианата на изходните характеристики: възраст – 39 години, продължителност на заболяването – 7 години, скор по EDSS – 2. Освен това 16% от пациентите имат скор по EDSS > 3,5 точки, 28% имат ≥ 2 пристъпа в предходната година, а 42% са получавали преди това други разрешени за употреба лекарства за МС.
В кохортата с изследване с ЯМР 36% от включените в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите – 1,4).
В CONFIRM пациентите имат следните стойности на медианата на изходните характеристики: възраст – 37 години, продължителност на заболяването – 6 години, скор по EDSS – 2,5. Освен това 17% от пациентите имат скор по EDSS > 3,5 точки, 32% имат ≥ 2 пристъпа в предходната година, а 30% са получавали преди това други разрешени за употреба лекарства за МС.
В кохортата с изследване с ЯМР 45% от включените в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите – 2,4).
В сравнение с плацебо пациентите, лекувани с диметилфумарат имат клинично значимо и статистически значимо намаление на резултата за първичната крайна точка в DEFINE – дял на участниците с пристъп за 2 години; и първичната крайна точка в CONFIRM – честота на пристъпите на годишна база (ARR) за 2-годишния период.
ARR за глатирамеров ацетат и плацебо е 0,286 и 0,401 съответно в CONFIRM и отговаря на намаление от 29% (р = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Плацебо | Диметилфум арат240 mgдва пъти дневно | Плацебо | Диметилфума рат240 mgдва пъти дневно | Глатирам еров ацетат | |
| Клинични крайниточкиa | |||||
| Брой на участниците | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Честота на пристъпите на годишна база | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Съотношение на честотите(95% CI) | 0,47(0,37, 0,61) | 0,56(0,42, 0,74) | 0,71(0,55, 0,93) | ||
| Дял на участниците с пристъп | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,51(0,40, 0,66) | 0,66(0,51, 0,86) | 0,71(0,55, 0,92) | ||
| Дял с потвърдена прогресия на инвалидността за 12-седмици | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,62(0,44, 0,87) | 0,79(0,52, 1,19) | 0,93(0,63, 1,37) | ||
| Дял с потвърдено прогресиране на инвалидността за 24-седмици | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,77(0,52, 1,14) | 0,62(0,37, 1,03) | 0,87(0,55, 1,38) | ||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Плацебо | Диметилфум арат240 mgдва пъти дневно | Плацебо | Диметилфума рат240 mgдва пъти дневно | Глатирам еров ацетат | |
| Крайни точки за ЯМРб | |||||
| Брой на участниците | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Среден (медиана) брой нови или наново разширяващи се T2лезии за 2 години | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Средно съотношение на лезиите(95% CI) | 0,15(0,10, 0,23) | 0,29(0,21, 0,41) | 0,46(0,33, 0,63) | ||
| Среден (медиана) бройна Gd-усилващи лезии за 2 години | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Съотношение на шансовете(95% CI) | 0,10(0,05, 0,22) | 0,26(0,15, 0,46) | 0,39(0,24, 0,65) | ||
| Среден (медиана) брой на нови или хипоинтензивни T1лезии за 2 години | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Средно съотношение на лезиите(95% CI) | 0,28(0,20, 0,39) | 0,43(0,30, 0,61) | 0,59(0,42, 0,82) | ||
aВсички анализи на клинични крайни точки са intent-to-treat; бЯМР анализът използва ЯМР кохорта
*P-стойност < 0,05; **P-стойност < 0,01; ***P-стойност < 0,0001; #няма статистическа значимост
В отворено, неконтролирано, 8-годишно продължение на проучване (ENDORSE) са включени 1736 подходящи участници с ПРМС от основните проучвания (DEFINE и CONFIRM).
Основната цел на проучването е да се оцени дългосрочната безопасност на диметилфумарат при пациенти с ПРМС. От 1736 пациенти приблизително половината (909, 52%) са лекувани за 6 години или повече. 501 пациенти са лекувани непрекъснато с диметилфумарат 240 mg два пъти дневно във всичките 3 проучвания и 249 пациенти, които преди това са на плацебо в проучвания DEFINE и CONFIRM, получават лечение с 240 mg два пъти дневно в проучване ENDORSE. Пациентите, които получават непрекъснато лечение два пъти дневно, са лекувани за период до 12 години.
По време на проучването ENDORSE, повече от половината от всички пациенти, лекувани с диметилфумарат 240 mg два пъти дневно, не получават рецидив. При пациентите, лекувани непрекъснато два пъти дневно във всичките 3 проучвания, коригираният ARR е 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) в проучванията DEFINE и CONFIRM и 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) в проучването ENDORSE. При пациентите, третирани преди това с плацебо, коригираният ARR намалява от 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) в проучванията DEFINE и CONFIRM на 0,149 (95% CI: 0,116;
0,190) в проучването ENDORSE.
В проучването ENDORSE повечето от пациентите (> 75%) нямат потвърдена прогресия на инвалидността (измерена като трайна прогресия на инвалидността за 6 месеца). Сборните резултати от трите проучвания показват, че пациентите, лекувани с диметилфумарат, имат последователна и ниска степен на потвърдена прогресия на инвалидността, с леко повишение на средните EDSS скорове в ENDORSE. ЯМР оценките (до година 6, включително
752 пациенти, които преди това са включени в ЯМР кохортата на проучванията DEFINE и
CONFIRM показват, че по-голяма част от пациентите (приблизително 90%) са без Gd-усилващи лезии. През 6-те години коригираният среден брой на нови или новоразширяващи се T2 и нови T1 лезии на годишна база остава нисък.
Ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването:
В проучванията DEFINE и CONFIRM е наблюдаван постоянен лечебен ефект по отношение на рецидивите в подгрупата пациенти с висока активност на заболяването, докато ефектът върху времето до трайна прогресия на инвалидността за 3 месеца не е ясно установен. Поради дизайна на проучванията високата активност на заболяването се определя, както следва:
-
Пациенти с 2 или повече рецидива за една година и с една или повече Gd-усилващи лезии при ЯМР на мозъка (n = 42 в DEFINE; n = 51 в CONFIRM), или
-
Пациенти, които не са се повлияли от пълен и адекватен курс (най-малко една година лечение) с бета-интерферон, имали са най-малко един рецидив през предходната година, докато са се лекували, и най-малко 9 T2-хиперинтензивни лезии при ЯМР на черепа или най-малко 1 Gd-усилваща лезия, или при пациенти с непроменена или повишена честота на рецидивите през предишната година в сравнение с предходните 2 години (n = 177 в DEFINE; n = 141 в CONFIRM).
Клинични проучвания с Vumerity
Стомашно-чревната поносимост на дироксимелфумарат е оценена в рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3 (EVOLVE-MS-2) при 504 възрастни пациенти с ПРМС. Проучването включва 5-седмичен, двойносляп период на лечение с две рамена на лечение. Пациентите имат 1-седмичен период на титриране и са рандомизирани (1:1) да получават дироксимелфумарат 462 mg два пъти дневно (n = 253) или диметилфумарат 240 mg два пъти дневно (n = 251). Пациентите имат следните стойности на медиана на изходните характеристики: възраст – 44 години, продължителност на заболяването – 6 години, скор по EDSS – 2,5. В това проучване стомашно-чревната поносимост е изследвана с използване на Скалата за отделен стомашно-чревен симптом и неговото повлияване (Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS), която оценява честотата, интензитета, първата поява, продължителността и повлияването на функцията на пет отделни стомашно-чревни симптома: гадене, повръщане, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема и диария.
Като цяло стомашно-чревни нежелани реакции са наблюдавани при 34,8% от пациентите, лекувани с дироксимелов фумарат, и при 49,0% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Общо лечението с дироксимелов фумарат и диметилфумарат е прекратявано съответно при 1,6% и 6,0%. Прекратяване по причини, свързани със стомашно-чревната поносимост е съответно 0,8% и 4,8% за дироксимелов фумарат и диметилфумарат. Появяващите се по време на лечението стомашно-чревни нежелани реакции (≥ 5%) съответно при дироксимелов фумарат и диметилфумарат са диария (15,4% и 22,3%), гадене (14,6% и 20,7%), болка в горната част на корема (6,7% и 15,5%), коремна болка (6,3% и 9,6%), болка в долната част на корема (5,9% и 6,8%), повръщане (3,6% и 8,8%).
Педиатрична популация
Ефикасността на Vumerity при педиатрични пациенти не е установена.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vumerity във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на МС (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След перорално приложение диметилфумарат претърпява бърза предсистемна хидролиза чрез естерази и се превръща основно в своя активен метаболит – монометилфумарат и основния неактивен метаболит – HES. Диметилфумарат не може да се определи количествено в плазмата след перорално приложение. Затова за всички фармакокинетични анализи, свързани с
дироксимелфумарат, са използвани плазмените концентрации на монометилфумарат. Фармакокинетичните данни са получени от 10 клинични проучвания при здрави доброволци, 2 проучвания при пациенти с МС и популационни ФК анализи. От фармакокинетичната оценка на експозицията на монометилфумарат става ясно, че 462 mg дироксимелфумарат и 240 mg диметилфумарат са биоеквивалентни при перорално приложение при възрастни; поради това се очаква дироксимелфумарат да има сходен общ профил на ефикасност и безопасност с този на диметилфумарат.
Абсорбция
Медианата на Tmax на монометилфумарат е от 2,5 до 3 часа. Пиковата плазмена концентрация (Cmax) и общата експозиция (AUC) се повишават пропорционално на дозата в проучвания дозов диапазон (от 49 mg до 980 mg). След приложение на дироксимелфумарат 462 mg два пъти дневно при пациенти с МС в EVOLVE-MS-1 средната Cmax на монометилфумарат е 2,11 mg/l. Средната AUClast след сутрешната доза е 4,15 mg.h/l. Средната дневна AUC в стационарно състояние (AUCss) на монометилфумарат е изчислена на 8,32 mg.h/l при пациенти с МС.
Едновременното приложение на дироксимелфумарат с храни с високо съдържание на мазнини и калории не оказва влияние върху AUC на монометилфумарат, но води до приблизително 44% намаление на Cmax в сравнение със състояние на гладно. Cmax на монометилфумарат при приложение с храни с ниско и средно съдържание на мазнини е намалена съответно с приблизително 12% и 25%.
Храната не оказва клинично значим ефект върху експозицията на монометилфумарат. Поради това Vumerity може да се приема със или без храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Привидният обем на разпределение (Vd) на монометилфумарат е между 72 l и 83 l при здрави участници след приложение на дироксимелфумарат. Свързването на монометилфумарат с човешките плазмени протеини е по-малко от 25% и не зависи от концентрацията.
Биотрансформация
При хора дироксимелфумарат се метаболизира екстензивно чрез естерази, които са повсеместно разпространени в стомашно-чревния тракт, кръвта и тъканите, след което постъпва в системното кръвообращение. При метаболизма на дироксимелфумарат чрез естерази се получават главно двата метаболита – активният метаболит монометилфумарат и неактивният метаболит HES.
Допълнителен метаболизъм се осъществява чрез естерази, последван от цикъла на трикарбоксиловите киселини (tricarboxylic acid, TCA), без участие на системата на цитохром P450 (CYP). Другите получени метаболити на монометилфумарат в плазмата са фумарова киселина, лимонена киселина и глюкоза.
Елиминиране
Монометилфумарат се елиминира главно като въглероден диоксид в издишания въздух, като в урината се откриват само следи. Терминалният полуживот (t1/2) на монометилфумарат е приблизително 1 час и от плазмените експозиции на монометилфумарат при многократно приложение на дироксимелфумарат не се установява кумулиране. В проучване с диметилфумарат издишването на CO2 е определено като основен път на елиминиране, чрез който се отстраняват приблизително 60% от дозата. Бъбречното и фекалното елиминиране са второстепенни пътища; допринасящи за отстраняване съответно на 15,5% и 0,9% от дозата.
HES се елиминира от плазмата, като t1/2 е от 10,7 часа до 14,8 часа. HES се елиминира основно с урината.
Линейност
Експозицията на диметилфумарат се увеличава приблизително пропорционално на дозата при приложение на единична доза и при многократно приложение в проучвания дозов диапазон от 49 до 980 mg.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Телесното тегло е основната ковариата, като експозицията (Cmax и AUC) на монометилфумарат се повишава при пациенти с по-ниско телесно тегло след приложение на дироксимелфумарат. Не е наблюдаван ефект върху измерителите на безопасността и ефикасността, оценени в клинични проучвания. Поради това не са необходими корекции на дозата въз основа на телесното тегло.
Полът и възрастта не оказват статистически значимо влияние върху Cmax и AUC на дироксимелфумарат. Фармакокинетиката при пациенти на възраст 65 и повече години не е проучена.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на монометилфумарат след приложение на дироксимелфумарат не е проучван. Фармакокинетичните параметри на монометилфумарат след приложение на дироксимелфумарат корелират с телесното тегло. Поради това се очаква същата доза да води до по-висока експозиция при педиатрични пациенти с по-ниско телесно тегло в сравнение с възрастни. Фармакокинетичният профил на 240 mg диметилфумарат два пъти дневно е оценен в малко, отворено, неконтролирано проучване при пациенти с ПРМС на възраст от 13 до
17 години (n = 21). Фармакокинетиката на диметилфумарат при тези пациенти в юношеска възраст е в съответствие с наблюдаваната преди това при възрастни пациенти.
Раса и етническа принадлежност
Расата и етническата принадлежност не оказват влияние върху фармакокинетичния профил на монометилфумарат или HES след приложение на дироксимелфумарат.
Бъбречно увреждане
При клинично проучване, изследващо ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетичния профил на дироксимелфумарат, при участниците с лека (eGFR 60 –
89 ml/min/1,73 m2), умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2) или с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) няма клинично значими промени в експозицията на MMF. Експозицията на HES обаче се повишава със съответно 1,3; 1,8 и 2,7 пъти при лека, умерена и тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.8). Липсват данни за дългосрочната употреба на дироксимелов фумарат при пациенти с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Тъй като диметилфумарат и монометилфумарат се метаболизират чрез естерази без участие на системата на CYP450, при лица с чернодробно увреждане не е извършвано оценяване на фармакокинетиката (вж. точка 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Vumerity 231 mg
Капсулно съдържимо
Съполимер на метакрилова киселина и етилакрилат (1: 1) тип A Кросповидон тип A
Целулоза, микрокристална
Cилициев диоксид, колоиден безводен Триетилцитрат
Талк
Магнезиев стеарат
Състав на капсулата
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Калиев хлорид Карагенан
Надпис върху капсулата (черно мастило)
Шеллак
Калиев хидроксид
Черен железен оксид (E172)
Да се съхранява под 25 °C.
Да се съхранява в оригиналната бутилка, за да се предпази от влага.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова, защитена от деца капачка и сушител силикагел.
Вид опаковка:
Опаковки по 120 (1 бутилка) или 360 (3 бутилки) стомашно-устойчиви твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.