Vyvgart 1000 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, селективни имуносупресори, АТС код: L04AA58

Механизъм на действие

Ефгартигимод алфа е фрагмент на човешко IgG1 антитяло, създаден да има повишен афинитет към неонаталния Fc рецептор (FcRn). Ефгартигимод алфа се свързва с FcRn, което води до намаляване на нивата на циркулиращия IgG, включително на патогенни IgG автоантитела.

Ефгартигимод алфа не повлиява нивата на останалите имуноглобулини (IgA, IgD, IgE или IgM) и не намалява това на албумина.

IgG автоантителата са в основата на патогенезата на автоимунните заболявания, медиирани от IgG.

При МГ те увреждат нервно-мускулната трансмисия чрез свързване с ацетилхолиновите рецептори (AChR), мускул-специфичната тирозин киназа (MuSK) или с липопротеин-рецептор, свързан протеин 4 (LRP4).

При ХВДП няколко линии на доказателства сочат ключовата роля на IgG автоантителата в патогенезата на това заболяване. Това включва доказването на автореактивни IgG антитела срещу компоненти на миелинизираните нервни влакна, пасивно пренасяне на симптомите на ХВДП върху животински модели, като се използват серуми или IgG от пациенти с ХВДП, както и терапевтичния ефект на плазмения обмен и имуноадсорбцията за лечение на пациенти с ХВДП.

Фармакодинамични ефекти

Интравенозна форма

В двойносляпото, плацебо-контролирано проучване ARGX-113-1704 при пациенти с гМГ ефгартигимод алфа 10 mg/kg, прилаган веднъж седмично в продължение на 4 седмици, понижава серумните нива на IgG и нивата на автоантителата срещу AChR (AChR-Ab).

Максималната средна стойност на процентното намаление на нивата на общия IgG в сравнение с изходното ниво достига 61% една седмица след последната инфузия от началния цикъл на лечение и се връща към изходните нива 9 седмици след последната инфузия. Сходни ефекти са наблюдавани и при всички останали подтипове IgG. Намаляването на нивата на AChR-Ab следва подобен ход във времето с максимална средна стойност на процентното намаление 58% една седмица след последната инфузия и връщане към изходните нива 7 седмици след последната инфузия. Сходни промени се наблюдават по време на втория цикъл от проучването.

Подкожна форма

В проучването ARGX-113-2001 нивата на AChR-Ab намаляват с времето, съответствайки на намалението на общите нива на IgG и е сходно между групите на подкожно и интравенозно приложение на ефгартигимод алфа. Максимално средно процентно намаление на нивата на AChR-Ab, съответно 62,2% и 59,6%, се наблюдава една седмица след последното приложение в групите на подкожно и интравенозно приложение на ефгартигимод алфа. Намалението в общия IgG и в нивата на AChR-Ab както за групата с подкожно, така и за групата с интравенозно приложение на ефгартигимод алфа е свързано с клиничен отговор, измерен чрез промяната спрямо изходното ниво в общия резултат на MG-ADL (вж. фигура 1).

А. Ефгартигимод алфа подкожно

Б. Ефгартигимод алфа интравенозно

Седмица

AChR-Ab (nmol/l) Общ IgG (mg/l) Общ резултат според MG-ADL

Средно процентно изменение в общия IgG и AChR-Ab (±SE)

А. Ефгартигимод алфа подкожно

Б. Ефгартигимод алфа интравенозно

Изходно ниво

Седмица

AChR-Ab (nmol/l)

Общо IgG (mg/l)

Общ резултат MG-ADL

Средно изменение в общия резултат според MG-ADL (±SE)

Средна промяна в проценти на общия резултат за IgG и AChR-Ab (±SE)

Фигура 1. Връзка между общия IgG и AChR-Ab и общия резултат на MG-ADL при популацията, серопозитивна за AChR-Ab, лекувана подкожно с ефгартигимод алфа (1A) и интравенозно с ефгартигимод алфа (1B) (проучване ARGX-113-2001)

В проучването ARGX-113-1802 при пациенти с ХВДП с непрекъснато приложение ефгартигимод алфа веднъж седмично подкожно при доза 1 000 mg, средната процентна промяна спрямо изходното ниво на общите нива на IgG се поддържа от 4-тата седмица през целия период на лечение (средното намаление в проценти спрямо изходното ниво варира между 66,8 и 71,6%).

Клинична ефикасност и безопасност

Генерализирана миастения гравис Интравенозна форма

Ефикасността на ефгартигимод алфа при лечението на възрастни с генерализирана миастения гравис (гМГ) е проучена в 26-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (ARGX-113-1704).

В това изпитване пациентите трябва да отговарят на следните основни критерии при скрининг:

• миастения гравис клас II, III или IV съгласно клиничната класификация на Американската фондация за миастения гравис (MGFA);

• пациенти с положителни или отрицателни резултати от серологичните тестове за наличие на антитела срещу AChR;

• общ резултат по скалата Миастения гравис - ежедневни дейности (MG-Activities of Daily Living; MG-ADL) ≥ 5;

• при терапия на МГ с установени дози преди скрининга, която включва инхибитори на ацетилхолинестеразата (AChE), стероиди или нестероидна имуносупресивна терапия (NSIST), в комбинация или самостоятелно [NSIST включва, но не се ограничава до азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус, микофенолат мофетил и циклофосфамид];

• нива на IgG поне 6 g/l.

Пациентите с гМГ клас V съгласно класификацията на MGFA; пациентите с документирана липса на клиничен отговор към плазмообмен (PLEX); пациентите, лекувани с PLEX, интравенозни имуноглобулини (IVIg) един месец преди началото на лечението и с моноклонални антитела шест месеца преди началото на лечението, и пациентите с активна (остра или хронична) инфекция с хепатит B, серопозитивност за хепатит C и диагноза СПИН са изключени от изпитванията.

Общо 167 пациенти са включени в проучването и са рандомизирани на интравенозно приложение на ефгартигимод алфа (n = 84) или на плацебо (n = 83). Характеристиките на изходно ниво са сходни между групите на лечение, те включват медиана на възрастта при поставянето на диагнозата [45 (19 - 81) години], пол [повечето са жени; 75% (ефгартигимод алфа) спрямо 66% (плацебо)], раса [повечето пациенти са бели; 84,4%] и медиана на времето от поставянето на диагнозата [8,2 години (ефгартигимод алфа) и 6,9 години (плацебо)].

При по-голямата част от пациентите (77% във всяка група) е получен положителен резултат от теста за антитела срещу AChR (AChR-Ab), а при 23% - отрицателен резултат от теста

за AChR-Ab.

По време на проучването над 80% от пациентите във всяка група получават инхибитори на AChE, над 70% във всяка група на лечение получават стероиди и приблизително 60% във всяка група на лечение получават NSIST в установени дози. При включване в проучването приблизително 30% от пациентите във всяка група на лечение нямат предишна експозиция на NSIST.

Медианата на общия скор по MG-ADL е 9,0 и в двете групи на лечение, а медианата на общия Количествен скор за миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis; QMG) е 17 и 16 съответно в групите на ефгартигимод алфа и плацебо.

Пациентите са лекувани интравенозно с ефгартигимод алфа 10 mg/kg, прилаган веднъж седмично в продължение на 4 седмици, и получават максимум 3 цикъла на лечение.

Ефикасността на ефгартигимод алфа е измерена с помощта на специфичната за заболяването скала Миастения гравис - ежедневни дейности (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living scale; MG-ADL), в която се оценява влиянието на гМГ върху ежедневните функции.

Общият скор варира от 0 до 24, като по-високите резултати показват по-голямо увреждане.

В това проучване респондер по скалата MG-ADL е пациент, при който намалението на общия скор по MG-ADL в сравнение с изходното ниво на цикъла на лечение е ≥ 2 точки за най-малко 4 последователни седмици, като първото намаление настъпва не по-късно от 1 седмица след последната инфузия от цикъла.

Ефикасността на ефгартигимод алфа е измерена и с помощта на общия скор по QMG, представляващ система за оценяване на мускулната слабост с общ възможен скор от 0 до 39, където по-високите скорове показват по-тежко увреждане. В това проучване респондент по

QMG е пациент, при който намалението на общия скор по QMG в сравнение с изходното ниво на цикъла на лечение е ≥ 3 точки за най-малко 4 последователни седмици, като първото намаление настъпва не по-късно от 1 седмица след последна инфузия от цикъла.

Първичната крайна точка за ефикасност е сравнението на процентната стойност на респондентите по MG-ADL по време на първия цикъл на лечение (C1) между групите на лечение в популацията на серопозитивните за AChR-Ab.

Ключова вторична крайна точка е сравнението на процентната стойност на респондентите по QMG по време на C1 между двете групи за лечение при пациентите, серопозитивни

за AChR-Ab.

Таблица 2. Респондери по MG-ADL и QMG по време на цикъл 1 в популацията на серопозитивните за AChR-Ab (набор за mITT анализ)

AChR-Ab = антитела срещу ацетилхолиновите рецептори; MG-ADL = Миастения гравис - ежедневни дейности; QMG = Количествен скор за миастения гравис; mITT = модифицирано намерение за лечение; n = брой пациенти, за които е съобщено наблюдение; N = брой пациенти в набора за анализ;

ДИ = доверителен интервал;

Логистична регресия, стратифицирана по статус на AChR-Ab (ако е приложимо), от японски произход/не от японски произход и стандартно лечение, с MG-ADL като ковариата/QMG като ковариати на

изходно ниво

Двустранна точна p-стойност

Анализите показват, че по време на втория цикъл на лечение процентните стойности на респондерите по MG-ADL са сходни на стойностите по време на първия цикъл на лечение (вж. таблица 3).

Таблица 3. Респондерите по MG-ADL и QMG по време на цикъл 2 в популацията на серопозитивните за AChR-Ab (набор за mITT анализ)

AChR-Ab = антитела срещу ацетилхолиновите рецептори; MG-ADL = Миастения гравис - ежедневни дейности; QMG = Количествен резултат за миастения гравис; mITT = модифицирано намерение за лечение; n = брой пациенти, за които е съобщено наблюдение; N = брой пациенти в набора за анализ.

Експлораторните данни показват, че при респондентите на MG-ADL, които са серопозитивни за AChR-Ab, началото на отговора се наблюдава в рамките на 2 седмици след началната инфузия при 37/44 (84%) от пациентите, лекувани интравенозно с ефгартигимод алфа.

В двойносляпото, плацебо-контролирано проучване (ARGX-113-1704) най-ранният възможен момент за започване на следващия цикъл на лечение е 8 седмици след началната инфузия от първия цикъл на лечение. В общата популация средното време до втория цикъл на лечение в групата с интравенозно приложение на ефгартигимод алфа е 13 седмици (SD 5,5 седмици), а медианата на времето е 10 седмици (8 - 26 седмици) след началната инфузия от първия цикъл на лечение. В отвореното продължение на проучването (ARGX-113-1705) най-ранният възможен момент за започване на следващите цикли на лечение е 7 седмици.

При пациентите, които имат отговор към лечението, продължителността на клиничното подобрение е 5 седмици при 5/44 (11%) от пациентите, 6 - 7 седмици при 14/44 (32%) от пациентите, 8 - 11 седмици при 10/44 (23%) от пациентите и 12 седмици или повече при 15/44 (34%) от пациентите.

Подкожна форма

Проведено е 10-седмично, рандомизирано, отворено, паралелно-групово, многоцентрово проучване (ARGX-113-2001) при възрастни пациенти с гМГ за оценка на не по-малка ефикасност по отношение на фармакодинамичния ефект на подкожно приложение на ефгартигимод алфа в сравнение с интравенозно приложение на ефгартигимод алфа.

Основните включващи и изключващи критерии са същите като в проучването ARGX-113-1704.

Рандомизирани са общо 110 пациенти, които са получили един цикъл на приложение веднъж седмично в продължение на 4 седмици ефгартигимод алфа 1 000 mg подкожно (n = 55) или ефгартигимод алфа 10 mg/kg интравенозно (n = 55). По-голямата част от пациентите са дали положителен резултат за антитела срещу AChR (AChR-Ab): 45 пациенти (82%) в групата с подкожно приложение на ефгартигимод алфа и 46 пациенти (84%) в групата с интравенозно приложение на ефгартигимод алфа. Преди скрининга всички пациенти са на установени дози терапия с MG, която включва AChE инхибитори, стероиди или NSIST - в комбинация, или самостоятелно.

Изходните характеристики са сходни между групите на лечение.

По време на проучването над 80% от пациентите във всяка група са получили инхибитори на AChE, над 60% от пациентите във всяка група са получили стероиди и около 40% във всяка група на лечение са получили NSIST със установени дози. При влизане в проучването близо 56% от пациентите във всяка група на лечение не са имали предишна експозиция на NSIST.

Първичната крайна точка е сравнението на процентното намаление на общите нива на IgG спрямо изходното ниво в ден 29 между групите на лечение в цялата популация. Резултатите при популацията, серопозитивна за AChR-Ab, показват не по-малка ефикасност на ефгартигимод алфа, прилаган подкожно, спрямо ефгартигимод алфа, прилаган интравенозно (вж. таблица 4).

Таблица 4. Анализ на ANCOVA на процентната промяна спрямо изходното ниво на общото ниво на IgG в ден 29 в популацията, серопозитивна за AChR-Ab (mITT анализирана група)

AChR-Ab = антитела срещу ацетилхолиновите рецептори; ANCOVA = анализ на ковариацията; CI = доверителен интервал; s.c. = подкожно; i.v. = интравенозно; LS = най-малки квадрати; mITT = модифицирана група за анализ с намерение за лечение; N = брой пациенти на група, включени в анализа на ANCOVA

Вторичните крайни точки за ефикасност са сравнението на процента на респондерите според MG-ADL и QMG, както е определено в проучване ARGX-113-1704, между двете групи на лечение. Резултатите при популацията, серопозитивна за AChR-Ab са представени в таблица 5.

Таблица 5. Респондери по скалите MG-ADL и QMG в ден 29 в популацията, серопозитивна за AChR-Ab (mITT анализирана група)

AChR-Ab = антитела срещу ацетилхолиновите рецептори; MG-ADL = Миастения гравис - ежедневни дейности; QMG = Количествен скор за миастения гравис; s.c. = подкожно; i.v. = интравенозно;

mITT = модифицирана група за анализ с намерение за лечение; n = брой пациенти, за които е съобщено наблюдение; N = брой пациенти на група, включени в анализа на ANCOVA; CI = доверителен интервал

При респондери по скалата MG-ADL, серопозитивни за AChR-Ab, експлораторните данни показват, че начало на отговор се наблюдава в рамките на 2 седмици от първоначалното приложение при 28/32 (88%) пациенти, лекувани подкожно с ефгартигимод алфа, и при 27/33 (82%) пациенти, лекувани интравенозно с ефгартигимод алфа.

Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Ефикасността на ефгартигимод алфа, прилаган подкожно за лечение на възрастни с ХВДП, е проучена в проспективно, многоцентрово проучване ARGX-113-1802, проведено на два етапа на лечение: отворен Етап А и рандомизиран, двойносляп, плацебо-контролиран Етап Б.

Пациентите са били на лечение или без лечение за ХВДП през последните 6 месеца преди влизане в проучването. Пациентите, които са получавали предишно лечение за ХВДП, както и тези, които не са получавали лечение за ХВДП и нямат документирани данни за скорошно влошаване на ХВДП, влизат във въвеждащ период без лечение, а пациентите, които показват данни за клинично значимо влошаване, след това влизат в Етап А на проучването. Тези, които не са били лекувани за ХВДП, но имат скорошни документирани данни за влошаване на ХВДП, прескачат въвеждащия период и влизат направо в Етап A.

Общо 322 пациенти са включени в Етап А. Пациентите са получили до 12 подкожни инжекции по 1 000 mg ефгатигимод алфа веднъж седмично до появата на данни за клинично подобрение (evidence of clinical improvement, ECI) при 2 последователни посещения в рамките на проучването. Впоследствие пациентите с потвърдени ECI са включени в Етап Б на проучването и са рандомизирани да получават седмично приложение на ефгартигимод алфа подкожно

(111 пациенти) или плацебо (110 пациенти). ECI са дефинирани като клинично подобрение по коригираната скала за етиология и лечение на възпалителна невропатия (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, aINCAT) или подобрение по скалата за оценка на инвалидизацията при възпалителни заболявания, изградена по метода на Rasch (Inflammatory Rasch-built Overall Disability Scale, I-RODS)/сила на захват при пациенти, които са се влошили само по тези скали преди Етап А.

В Етап А пациентите са на възраст с медиана 54 години (диапазон: от 20 до 82 години), медианата на времето от поставяне на диагнозата ХВДП е 2,8 години, а медианата на скора по INCAT е 4,0. Шестдесет и пет процента от пациентите са мъже и 66% са бели. В Етап Б пациентите са на възраст с медиана 55 години (диапазон: от 20 до 82 години), медианата на времето от поставяне на диагнозата ХВДП е 2,2 години, а медианата на скора по INCAT е 3,0. Шестдесет и четири процента от пациентите са мъже и 65% са бели. Изходните характеристики на Етап Б са сходни за отделните групи за лечение.

Първичната крайна точка в Етап А е процентът на респондерите, определени като пациенти, при които са потвърдени ECI. Първичната крайна точка е постигната при 66,5% от пациентите; допълнителни подробности са представени в таблица 6.

Вторична крайна точка в Етап А е времето до първите потвърдени ECI. Седмица 4 е най-ранната времева точка, в която могат да бъдат изпълнени критериите за ECI. В тази времева точка до 40% от пациентите постигат ECI. Въз основа на допълнителен предварително определен анализ 25% от пациентите показват клинично значимо подобрение след 9 дни в поне един от 3-те параметъра (aINCAT, I-RODS или сила на захват).

По-голямата част от пациентите са постигнали потвърдени ECI във всички групи с предишно лечение за ХВДП.

Таблица 6. Данни за клинично подобрение при пациенти с ХВДП в ARGX-113-1802,

Етап А

n = брой пациенти, за които е съобщено наблюдението; N = брой пациенти в групата за анализ

В Етап Б първичната крайна точка е определена като времето до появата на първите данни за клинично влошаване (повишение с 1 точка по aINCAT в сравнение с изходното ниво на Етап Б, което е потвърдено при следващо посещение след първото увеличение с 1 точка по aINCAT, или повишение с ≥ 2 точки по aINCAT в сравнение с изходното ниво на Етап Б). Пациентите, които са получавали ефгартигимод алфа подкожно, са останали без рецидив (т.е. без клинично влошаване) значително по-дълго в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо, както показва коефициентът на риск 0,394 [95% CI (0,253; 0,614)]. При 31/111 (27,9%) от пациентите, които са получавали ефгартигимод алфа подкожно по време на Етап Б на проучването, е настъпил рецидив в сравнение с 59/110 (53,6%) от пациентите, които са получавали плацебо.

Резултатите са представени в таблица 7 и на фигура 2.

Таблица 7. Първи данни за клинично влошаване при пациенти с ХВДП в проучване

ARGX-113-1802, Етап Б

NC = не е изчислено; N = брой пациенти в групата за анализ; aINCAT = коригирана скала за етиология и лечение на възпалителна невропатия

Вероятност за влошаване по некоригирана INCAT скала

Фигура 2.Време до първото влошаване по aINCAT (криви на Kaplan-Meier) при пациенти с ХВДП в проучване ARGX-113-1802, Етап Б

EFG SC плацебо

1,00

EFG SC срещу плацебо

HR 0,39 (95% Cl 0,25 – 0,61); p = < 0,0001

0,75

0,50

0,25

0,00

Време (Седмици)

Брой пациенти в риск

о

EFG SC

Плацеб

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vyvgart в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на миастения гравис (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Vyvgart във всички подгрупи на педиатричната популация при ХВДП (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Въз основа на популационен ФК анализ на данни, изчислената бионаличност след подкожно приложение на ефгартигимод алфа 1 000 mg е 77%.

Средната Ctrough след 4 приложения веднъж седмично на ефгартигимод алфа 1 000 mg подкожно, и на ефгартигимод алфа 10 mg/kg интравенозно, е съответно 22,0 µg/ml (37% CV) и 14,9 µg/ml (43% CV). AUC0-168h на ефгартигимод алфа след приложение на един цикъл на лечение с 1 000 mg подкожно и 10 mg/kg интравенозно са сравними.

При пациенти, получаващи непрекъснато подкожно приложение на ефгартигимод алфа

1 000 mg веднъж седмично, средната стойност на Ctrough варира от 14,9 до 20,1 µg/ml.

Разпределение

Въз основа на популационния ФК анализ при здрави участници и пациенти обемът на разпределение е 18 l.

Биотрансформация

Очаква се ефгартигимод алфа да се разгради от протеолитичните ензими до малки пептиди и аминокиселини.

Елиминиране

Терминалният полуживот е 80 до 120 часа (3 до 5 дни). Въз основа на популационния ФК анализ клирънсът е 0,128 l/h. Молекулното тегло на ефгартигимод алфа е приблизително 54 kDa - на границата на теглото на молекулите, които могат се филтрират от бъбреците.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетичният профил на ефгартигимод алфа е линеен, той не зависи от дозата или времето, с минимално кумулиране.

Специални популации

Възраст, пол, раса и телесно тегло

Фармакокинетиката на ефгартигимод алфа не се повлиява от възрастта (19 - 84 години), пола, расата и телесното тегло.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане.

Ефектът на изчислената скорост на гломерулна филтрация [eGFR] - маркер за бъбречната функция, използван като ковариата в популационен фармакокинетичен анализ - показва нарастване на експозицията (от 11% до 21%) при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m²). Не се препоръчва конкретна корекция на дозата при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане.

Липсват достатъчно данни за въздействието на умерено бъбречно увреждане

(eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m²) и тежко бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) върху фармакокинетичните параметри на ефгартигимод алфа.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане.

Ефектът на маркерите за чернодробната функция, като ковариати в популационен фармакокинетичен анализ, не показва чернодробното увреждане да има някакво влияние върху фармакокинетиката на ефгартигимод алфа.

Рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20)

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат

L-метионин Полисорбат 20 (Е432) Натриев хлорид Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

18 месеца

Ако е необходимо, неотворените флакони могат да се съхраняват при стайна температура (до 30 °C) до 3 дни. След съхранение при стайна температура неотворените флакони могат

да се върнат в хладилника. Ако се съхраняват извън хладилника и след това се върнат обратно, общото комбинирано време на съхранение извън хладилник не трябва да надвишава 3 дни.

От микробиологична гледна точка, освен когато методът на приготвяне на спринцовката изключва риск от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно.

Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение при употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

5,6 ml разтвор в стъклен флакон тип I с обем 6 ml с гумена запушалка, алуминиева обкатка и полипропиленово отчупващо се капаче.

Опаковка с 1 флакон.

Vyvgart се доставя като готов за употреба разтвор във флакон за еднократна употреба. Лекарственият продукт не е необходимо да се разрежда.

Проверете визуално дали съдържанието на флакона е жълтеникав, бистър до опалесцентен разтвор и не съдържа видими частици. Ако се забелязват видими частици, флаконът не трябва да се използва.

След като извадите флакона от хладилника, изчакайте най-малко 15 минути, преди да инжектирате, за да може разтворът да достигне стайна температура (вж. точка 6.3).

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.