Clopidogrel Accord 75 mg film - coated tablets

Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин, АТС код: В01АС04.

Механизъм на действие

Клопидогрел е предлекарство, един от чийто метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензими, до получаване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Y12 рецептори, и последващата АДФ-медиирана активация на

гликопротеин GPIIb/IIIa-комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. В резултат на необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяването на нормална тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, индуцирана от агонисти различни от АДФ, също се инхибира при блокиране на тромбоцитната активация чрез освобождаване на АДФ.

Тъй като активният метаболит се образува посредством CYP450 ензими, някои от които са полиморфни или обект на инхибиране от други лекарствени продукти, не всички пациенти ще имат адекватна тромбоцитна инхибиция.

Фармакодинамични ефекти

Многократното приложение на 75 mg клопидогрел дневно води до устойчиво инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стационарно сътояние между 3 и 7 ден. При стационарно състояние средното ниво на инхибиция, постигнато със 75 mg дневно е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности обикновено 5 дни след прекъсването на лечението.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефективността на клопидогрел е била оценена в 5 двойно-слепи изпитвания, включващи над 88 000 пациента: изпитването CAPRIE, сравнение на клопидогрел и АСК, и изпитванията CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А, сравняващи клопидогрел и плацебо, и двата лекарствени продукта в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.

Скорошен миокарден инфаркт (МИ), скорошен мозъчен инсулт или установена периферна артериална болест

Проучването CAPRIE включва 19 185 пациента с атеротромбоза манифестирана със скорошен миокарден инфаркт (<35 дни), скорошен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказана периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК и са проследени от една до три години. В субгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получавали АСК през първите дни след острия инфаркт на миокарда.

Клопидогрел значително редуцира честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана основна цел включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с АСК. В групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК -1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8,7 % [95 % CI: 0,2 до 16,4]; р = 0,045), което съответства за всеки 1 000 пациента лекувани две години, допълнително предотвратени исхемични инциденти при 10 пациента [CI: 0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрел (5,8 %) и АСК (6,0 %).

В субгрупов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или ПАБ) най- благоприятен е ефекта при пациентите с ПАБ (достига се статистическа значимост при р=0,003), (особено тези, които са с анамнеза и за миокарден инфаркт) (RRR=23,7 %; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR = 7,3 %; CI: - 5,7 до 18,7) [р=0,258]. При пациентите включени поради скоро прекаран миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистическа разлика спрямо ACK (RRR = - 4,0% CI: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Допълнително чрез субгруповия анализ по отношение на възрастта се установява, че ефектът от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаж от този при пациентите ≤ 75 години.

Тъй като в проучването CAPRIE не е имало възможност за оценка на ефективността в отделните субгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните състояния са реални или са случайни.

Остър коронарен синдром

Проучването CURE включва 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец) и наличието в първите 24 часа от началото на острия епизод на гръдна болка или симптоми в резултат на исхемия. Пациентите трябва да имат ЕКГ промени, говорещи за новопоявила се исхемия или повишени сърдечни ензими или тропонин I или Т, в стойности поне два пъти по-високи от горната граница на нормата. Пациентите се рандомизират на клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), и двете групи в комбинация с АСК (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до 1 година. В проучването CURE, 823 (6,6 %) пациенти получават едновременно и GPIIb/Ша рецепторни антагонисти. Хепарин се прилага при повече от 90 % от пациентите, като относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо не е била значително повлияна от едновременната терапия с хепарин.

Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния отговарящи на критериите на първичната крайна точка [сърдечно-съдова смърт (CV), миокарден инфаркт (MI) или инсулт] са 582 (9,3 %) в групата на клопидогрела и719(11,4%)в плацебо групата, редукция на относителния риск с 20 % (95 % CI: 10-28 %; р = 0.00009) в групата на клопидогрела (17 % редукция на относителния риск при консервативно лечение на пациентите, 29 % при направена перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (РТСА) с или без стент и 10 % при направен коронарно артериален байпас (CABG)). Нови сърдечно-съдови инциденти (първична цел) са предотвратени, с редукция на относителния риск с 22 % (CI: 8,6, 33,4;), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9,26,7), 6 % (СI: -33,5, 34,3;) и 14 % (CI: -31,6, 44,2) съответно през 0-1,1-3,3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на проучването. След третия месец, благоприятният ефект наблюдаван в групата на клопидогрел+АСК не нараства повече, но рискът от хеморагия остава (виж т. 4.4).

Употребата на клопидогрел в CURE проучването е свързана с намаляване на необходимостта от тромболитична терапия (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) и GPIIb/IIIa инхибитори (RRR = 18,2%; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Броят на пациентите, при които са настъпили сътояния, отговарящи на критериите за допълнителната първична крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия) е 1 035 (16,5 %) в клопидогрел групата и 1 187 (18,8 %) в плацебо групата, редукция на относителния риск с 14 % (95 % CI: 6 %-21 %, р = 0,0005) в групата на клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи предимно на ефекта на клопидогрел върху миокардния инфаркт [287 (4,6 %) при групата на клопидрогел и 363 (5,8 %) при плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на рехоспитализацията при нестабилна стенокардия.

Резултатите получени в групите е различни характеристики (напр. нестабилна стенокардия или МИ без Q зъбец, различна степен на риск, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол) са сходни с резултатите от първичните анализи. По-специалио, в post-hoc анализ при 2 172 пациенти (17 % от цялата CURE популация), на които им е поставен стенг (Stent-CURE), данните показват, че клопидогрел сравнен с плацебо, демонстрира значимо RRR от 26,2 % в полза на клопидогрел за ко-първичната крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт) и също значимо RRR от 23,9 % за ко-вторичната крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия). Освен това, профила на безопасност на клопидогрел в тези субгрупи пациенти не предизвика някакъв особен проблем. Следователно, резултатите от тази субгрупа са в съответствие с общите резултати от проучването.

Благоприятният ефект на клопидогрел е независим от друго спешно и продължително сърдечно-съдово лечение (като хепарин/LMWH, GPIIb/Ша-антагонисти, липидо-редуциращи лекарствени продукти, бета-блокери и АСЕ инхибитори). Ефикасността на клопидогрела е оценена независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).

При пациенти с остър МИ с елевация на ST-сегмента, ефективността и безопасността на клопидогрел е била оценена в 2 раццомизирани, плацебо-контролирани двойно слепи изпитвания, CLARITY и COMMIT.

Проучването CLARITY включва 3 491 пациента с начало на МИ с ST елевация в рамките на последните 12 часа и запланувано тромболитично лечение. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден, п=1 752) или плацебо (п=1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg/ден), фибринолитичен агент, и когато е било подходящо хепарин. Пациентите са проследени за 30 дни. Първичната крайна точка е била комбинирано появата на запушена артерия, свързана с инфаркта, на ангиограмата при изписване или смърт или повторен МИ преди коронарната ангиография. При пациенти, при които не е правена ангиография, първичната крайна точка е била смърт или повторен миокарден инфаркт до ден 8 или до изписването. Популацията пациенти е включвала 19,7 % жени и 29,2 % пациенти ≥ 65 години. Общо 99,7% от пациентите са получили фибринолитици (фибрин специфични: 68,7 %, не- фибрин специфични: 31,1 %), 89,5 % хепарин, 78,7 % бета блокери, 54,7 % АСЕ инхибитори и 63 % статини.

Петнадесет процента (15,0%) от пациентите в групата на клопидогрел и 21,7 % в плацебо

групата са достигнали до първична крайна точка, което представлява абсолютно намаление от 6,7 % и 36 % относително намаление в полза на клопидогрел (95 % CI: 24, 47 %; р < 0,001), главно свързано с намаление на запушени артерии, свързани с инфаркта. Тази полза е била налице във всички предварително определени субгрупи на пациентите по възраст и пол, локализация на инфаркта и вида на използваното фибринолитичното лечение или хепарин.

Проучването с 2x2 факториален дизайн COMMIT е включило 45 852 пациенти с начало на симптоми подозрителни за МИ с подкрепящи ЕКГ абнормни находки (напр. ST елевация, ST депресия или ляв бедрен блок) в рамките на последните 24 часа. Пациентите са получили клопидогрел (75 mg/ден, п=22 961) или плацебо (п=22 891), в комбинация с АСК (162 mg/ден), за 28 дни или до изписване от болницата. Първичните крайни точки са били смърт по всякаква причина и първа поява на ре-инфаркт, инсулт или смърт. Популацията е включила 27,8 % жени, 58,4% пациенти ≥60 години (26%≥70 години) и 54,5% пациента, които са получили фибринолитици.

Клопидогрел значимо намалява относителния риск от смърт по всякаква причина със 7 % (р=0,029), и относителния риск за комбинацията от ре-инфаркт, инсулт или смърт с 9 % (р=0,002), което представлява абсолютно намаление съответно от 0,5 % и 0,9 %. Тази полза е налице независимо от възраст, пол, с или без фибринолитици, и е наблюдавана още в първите 24 часа.

Предсърдното мъждене

Проучванията ACTIVE-W и ACT1VE-A, отделните опити в програмата ACTIVE, включват пациенти с предсърдно мъждене (ПМ), които са имали поне един рисков фактор за съдови инциденти. Въз основа на критериите за записване, лекарите записват пациентие в ACTIVE-W, ако те са били кандидати за терапия с антагонист на витамин К (VKA) (като варфарин). Проучването ACTIVE-А включва пациенти, които не могат да получат VKA терапия, тъй като те не са в състояние или не желаят да плучат лечение.

Проучването ACTIVE-W показва, че антикоагулантна терапия с антагонисти на витамин К е по-ефективна в сравнение с клопидогрел и АСК.

Проучването ACTIVE-A (N = 7554) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано проучване, което сравнява клопидогрел 75 mg/ден + ACK (N=3772) с плацебо + ACK (N=3782). Препоръчителната доза за АСК е 75 до 100 mg/ден. Пациентите са били лекувани за период до 5 години.

Пациентите, рандомизирани в програмата ACTIVE са тези, които са имали документирано ПМ, т.е. или постоянно ПМ или най-малко два епизода на интермитентно ПМ през последните 6 месеца, и са имали поне един от следните рискови фактори: възраст > 75 години или 55 години до 74 години и захарен диабет, изискващ медикаментозно лечение, или документиран предишен МИ или документирана исхемична болест на сърцето; лекувани за системна хипертония, предишен инсулт, преходна исхемична атака (TIA), или системен емболизъм, който не засяга ЦНС, дисфункция на лявата камера с фракция на изтласкване на лявата камера <45%; или доказана периферна съдова болест. Средният резултат от CHADS2е 2,0 (диапазон 0 - 6).

Основните критерии за изключване за пациентите е документирана язвена болест в рамките на предходните 6 месеца; предишен интрацеребрален кръвоизлив; сигнификантна тромбоцитопения (брой на тромбоцитите <50 х 10⁹/1) за клопидогрел или перорални антикоагуланти (ОАС), или непоносимост към някоя от двете съставки.

Седемдесет и три процента (73%) от пациентите, включени в проучването ACTIVE-A, не са могли да приемат антагонист на Витамин К (VKA) поради оценка на лекаря, невъзможност да се съобразят с мониторинга на INR (международното нормализирано съотношение), предразположение към падане или травма на главата, или специфичен риск от кървене; за 26% от пациентите, решението на лекаря се основава на нежеланието на пациента да приема VKA.

Популацията от пациенти включва 41,8% жени. Средната възраст е 71 години, 41,6% от пациентите са били ≥ 75 години. Общо 23,0% от пациентите са приемали антиаритмици, 52,1% бета-блокери, 54,6% АСЕ инхибитори, и 25,4% статини.

Броят на пациентите, които са достигнали до първичната крайна точка (време до първата поява на инсулт, МИ, системен емболизъм, който не засяга ЦНС или съдова смърт) е 832 (22,1%) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК и 924 (24,4%) в групата, лекувана с плацебо + АСК (редукция на относителния риск от 11,1%, 95% CI от 2,4% до 19,1%, р = 0.013), главно поради голямо намаление на честотата на ударите. Инсулти се наблюдават при 296 (7,8%) пациенти, приемащи клопидогрел + АСК и 408 (10,8%) от пациентите, приемащи плацебо + АСК (редукция на относителния риск, 28,4%, 95% CI, 16,8% до 38,3%, р = 0,00001).

Педиатрична популация

В едно проучване, за повишаване на дозата при 86 новородени или бебета до 24-месечна възраст, изложени на риск от тромбоза (PICOLO), клопидогрел е оценен в последователни дози от 0,01, 0,1 и 0,2 mg/kg при новородени и кърмачета и 0,15 mg/kg само при новородени. Доза от 0,2 mg/kg постигна средно инхибиране от 49,3% (5 цМ АДФ-индуцирана тромбоцитна агрегация), която е сравнима с тази при възрастни, като клопидогрел 75 mg/kg.

В рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово проучване (CLARINET), 906 педиатрични пациенти (новородени и бебета) с циатонично вродено сърдечно заболяване, с палиативно поставен системно-белодробен артериален пгьнт, са рандомизирани да приемат клопидогрел 0,2 mg/kg (N = 467) или плацебо (N - 439) едновременно със съпътстващо основно лечение до момента на втория етап на операцията. Средният период между поставянето на падактивен шънт и първото приложение на проучвания лекарствен продукт е 20 дни. Приблизително 88%

от пациентите са получавали едновременно АСК (диапазон от 1 до 23 mg/kg/дневно). Не е наблюдавана значима разлика между групите по отношение на първичната съставна крайна точка на смърт, тромбоза на шънта или сърдечна интервенция по-рано от 120-дневна възраст след събитие с определено тромботичен характер (89 [19,1%] за групата на клопидогрел и 90 [20,5%] за групата на плацебо) (вж. точка 4.2). Кървенето е най-често съобщаваната нежелана реакция и в двете групи - на клопидогрел и плацебо; като не е наблюдавана значима разлика в честотата на кървене между групите. При дългосрочно проследяване на безопасността в това 12 проучване, 26 пациенти с все още наличен шънт на едногодишна възраст са получавали клопидогрел до 18-месечна възраст. Не са наблюдавани нови съображения относно безопасността по време на това дългосрочно проследяване.

Проучванията CLARINET и PICOLO са проведени с използване на приготвен разтвор на клопидогрел. В проучване на относителната бионаличност при възрастни, приготвеният разтвор на клопидогрел показва сходна степен и малко по-висока скорост на абсорбция на главния циркулиращ (неактивен) метаболит в сравнение с разрешената за употреба таблетка.

Клопидогрел се абсорбира бързо след прилагане на единична и многократни дози от 75 mg на ден. Най-високи нива на непроменен клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng/ml след единична орална доза от 75 mg) се наблюдават 45 минути след прилагането. Абсорбцията е поне 50%, базирана на уринарна екскреция на метаболитите на клопидогрел.

Клопидогрел и главният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо in vitro с плазмените протеини (98 %, съответно 94 %). Свързването in vitro е ненаситено в широк концентрационен диапазон.

Клопидогрел екстензивно се метаболизира в черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: единият медииран от естерази и водещ до хидролиза до неактивен дериват на мравчена киселина (85 % от циркулиращите метаболити), а другият медииран от множество Р450 цитохроми. Клопидогрел първо се метаболизира до 2- оксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуване на активния метаболит, тиолов дериват на клопидогрел. Активният метаболит се формира основно от CYP2C19, към което допринасят няколко други CYP ензими, включително CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, инхибирайки тромбоцитната агрегация.

Сmax на активния метаболит е два пъти по-висока след еднократна натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, отколкото след прилагане на поддържаща доза от 75 mg за четири дни. Сmax се достига приблизително 30 до 60 минути след прилагане.

След перорално приложение на белязан с ¹⁴С клопидогрел при мъже, приблизително 50 % от него се екскретира в урината и приблизително 46 % във фецеса в рамките на 120 часов интервал след прилагането. След еднократна перорална доза от 75 mg, клопидогрел има приблизително 6 часа време на полуживот. Времето на полуелиминиране на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение

CYP2C19 е включен в образуването на активния метаболит и на междинния метаболит 2-оксо- клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромботичните ефекти на активния метаболит на клопидогрел измерени чрез анализ на екс виво тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа. CYP2C19*1 алелът съответства на пълен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са нефункционални. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 са причина за по-голямата част от намалената функция слабите метаболизатори от (85%) бялата раса и азиатската раса (99%). Други алели, свързани с липсващ или намален метаболизъм, са по-малко чести и включват CYP2C19*4, *5, *6, *7, и*8. Пациент със статус на слаб метаболизатор, ще 13 притежава два алела, отговорни за загуба на функция, както е определено по-горе.

Публикуваните честоти за слабите CYP2C19 метаболизиращи генотипове са приблизително 2 % за бялата раса, 4 % за черната раса и 14 % за китайците. Съществуват тестове за определяне на CYP2C19 генотипа на пациента.

Кръстосано проучване при 40 здрави доброволци, по 10 във всяка от четирите CYP2C19 метаболизиращи групи (крайно бързи, екстензивни, междинни и слаби метаболизатори) оценява фармакокинетиката и антитромбоцитните отговори при доза от 300 mg, последвана от 75 mg/дневно и 600 mg, последвана от 150 mg/дневно, всяка за общо 5 дни (стационарно състояние). Не са наблюдавани съществени разлики в експозицията на активния метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (IPA) между крайно бързите, екстензивните и междинните метаболизатори. При слабите метаболизатори експозицията на активния метаболит е намалена с 63-71 % в сравнение с екстензивните метаболизатори. След схема на дозиране 300 mg/75 mg антитромбоцитните отговори са понижени при слабите метаболизатори със средно IP А (5 рМ ADP) от 24 % (24 час) и 37 % (ден 5) в сравнение с IP А от 39 % (24 час) и 58 % (ден 5) при екстензивните метаболизатори и 37 % (24 час) и 60 % (ден 5) при междинните метаболизатори. Когато слабите метаболизатори приемат по схема 600 mg/150 mg, експозицията на активния метаболит е по-голяма отколкото при схемата 300 mg/75 mg. В допълнение, IPA е 32 % (24 час) и 61 % (ден 5), стойности, по-големи отколкото при слабите метаболизатори, получаващи по схема 300 mg/75 mg и сходни на тези при другите CYP2C19 метаболизиращи групи, получаващи по схема 300 mg/75 mg. Подходяща схема на дозиране при тази популация пациенти все още не е определена в изпитвания за клинични резултати.

В съответствие с горните резултати, при мета-анализ, включващ 6 проучвания на 335 пациенти, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, е показано, че експозицията на активния метаболит е понижена с 28 % за междинните метаболизатори и 72 % за слабите метаболизатори, докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μМ ADP) е понижено с разлики в IPA от 5,9 % и 21,4 % съответно, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на CYP2C19 генотипа върху клиничния изход при пациенти лекувани склопидогрел, не е оценявано в проспективни, рандомизирани, контролирани изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати за генотипа: CURE (n=2 721), CHARISMA (n=2 428), CLARITY-TIMI28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n= 1 477), и ACTIVE-A (n=601), както и известен брой публикувани кохортни проучвания.

В TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинен или слаб метаболизиращ статус са имали по-висока честота на сърдечносъдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента, в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CHARISMA и едно кохортно проучване (Simon) повишена честота на инциденти е наблюдавана само при слаби метаболизатори в сравнение с екстензивните метаболизатори.

В CURE, CLARITY, ACTIVE-A и едно от кохортните проучвания (Trenk) не е наблюдавана повишена честота на инцидентите въз основа на статуса на метаболизатора.

Нито един от тези анализи не е бил с адекватен брой пациенти, за да открие разлики в изхода при слабите метаболизатори.

Няма данни за фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел в тези специални популации.

Бъбречни нарушения

След многократно прилагане на дози от 75 mg клопидогрел на ден при пациенти с тежко бъбречно заболяване (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min), инхибицията на АДФ - индуцираната тромбоцитна агрегация беше по-ниска (25%) в сравнение с наблюдаваната при здрави доброволци, обаче, пролонгираното време на кървене беше подобно на това при здрави доброволци приемащи 75 mg клопидогрел дневно. В допълнение клиничната толерантност беше добра при всички участници.

Чернодробни нарушения

След многократни дози от 75 mg клопидогрел на ден за 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибицията на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация беше сходна на наблюдаваната при здрави доброволци. Пролонгираното време на кървене беше също сходно в двете групи.

Раса

Преобладаването на CYP2C19 алели води до среден и лош CYP2C19 метаболизъм в зависимост от расата/етноса (виж Фармакогенетика). Информацията в литературата, налична за оценка на клиничното заключение за генотипирането на този CYP върху клиничния резултат е ограничена.