Scemblix 40 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Scemblix 40 mg
Scemblix е показан за лечение на възрастни пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия в хронична фаза (Ph+ ХМЛ-ХФ) (вж. точка 5.1).
Scemblix е показан за лечение на възрастни пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностиката и лечението на пациенти с левкемия.
Дозировка
Ph+ ХМЛ-ХФ
Препоръчителната обща дневна доза асциминиб е 80 mg. Асциминиб може да се приема перорално или като 80 mg веднъж дневно приблизително по едно и също време всеки ден, или като 40 mg два пъти дневно през интервали от приблизително 12 часа (вж. точка 4.4).
Пациентите, които преминават от 40 mg два пъти дневно на 80 mg веднъж дневно, трябва да започнат да приемат асциминиб веднъж дневно приблизително 12 часа след последната доза, която са приемали два пъти дневно, и след това да продължат с 80 mg веднъж дневно.
Пациентите, които преминават от 80 mg веднъж дневно на 40 mg два пъти дневно, трябва да започнат да приемат асциминиб два пъти дневно приблизително 24 часа след последната доза, която са приемали веднъж дневно, и след това да продължат с 40 mg два пъти дневно през интервали от приблизително 12 часа.
Решението за подходящата схема на прилагане трябва да се вземе по преценка на предписващия лекар, според необходимостта, с оглед постигане на полза за пациента.
Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I при пациенти, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб
Препоръчителната доза е 200 mg два пъти дневно през интервали от приблизително 12 часа.
Използването на 100 mg филмирани таблетки се ограничава само до пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I.
Пропусната доза
При схема на прилагане веднъж дневно:
Ако е пропусната доза и са минали по-малко от 12 часа, тя трябва да се приеме, а следващата доза трябва да се приеме, както е по график.
Ако е пропусната доза и са минали повече от приблизително 12 часа, тя не трябва да се приема, а следващата доза трябва да се приеме, както е по график.
При схема на прилагане два пъти дневно:
Ако е пропусната доза и са минали по-малко от 6 часа, тя трябва да се приеме, а следващата доза трябва да се приеме, както е по график.
Ако е пропусната доза и са минали повече от приблизително 6 часа, тя не трябва да се приема, а следващата доза трябва да се приеме, както е по график.
Продължителност на лечението
Лечението с асциминиб трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до възникването на неприемлива токсичност.
Корекция на дозата при нежелани реакции Ph+ ХМЛ-ХФ
Началната доза е 80 mg веднъж дневно или 40 mg два пъти дневно, а намалената доза е съответно 40 mg веднъж дневно или 20 mg два пъти дневно. Дозата може да бъде променена въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, както е показано в Таблица 1.
Приемът на асциминиб трябва да бъде окончателно преустановен при пациенти, които не могат да понасят добре доза 40 mg веднъж дневно или 20 mg два пъти дневно.
Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I при пациенти, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб
Началната доза е 200 mg два пъти дневно, а намалената доза е 160 mg два пъти дневно. Дозата може да бъде променена въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, както е показано в Таблица 1. Приемът на асциминиб трябва да бъде окончателно преустановен при пациенти, които не могат да понасят добре доза 160 mg два пъти дневно.
Таблица 1 Схема за промяна на схемата на прилагане на асциминиб за овладяване на нежелани реакции
| Нежелана реакция | Промяна на дозата |
| Тромбоцитопения и/или неутропения | |
| АБН <1,0 x 109/l и/или PLT<50 x 109/l | Прекъснете приема на асциминиб, докато нивата се възстановят до АБН ≥1 x 109/l и/или PLT ≥50 x 109/l.Ако се възстановят:При повтаряща се тежка тромбоцитопения и/или неутропения, прекъснете приема на асциминиб, докато нивата се възстановят до АБН ≥1 x 109/l и PLT ≥50 x 109/l, след което възобновете приема снамалена доза. |
| Асимптоматично повишение на амилазата и/или липазатa | |
| Повишение >2,0 x ГГН | Прекъснете приема на асциминиб, докато нивата се възстановят до <1,5 x ГГН. |
| Нехематологични нежелани реакции | |
| Нежелани реакции степен 3или по-висока1 | Прекъснете приема на асциминиб, докато нивата се възстановят до степен 1 или по-ниска. |
| АБН: абсолютен брой на неутрофилите; PLT: тромбоцити; ГГН: горна граница на нормата1Въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития на националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03. | |
-
В рамките на 2 седмици: възобновете приема с началната доза.
-
След повече от 2 седмици: възобновете приема с намалена доза.
-
Ако се възстановят: възобновете приема с намалена доза. Ако събитията възникнат отново при намалената доза, преустановете окончателно приема.
-
Ако не се възстановят: преустановете окончателно приема. Направете диагностични изследвания, за да изключите панкреатит.
-
Ако се възстановят: възобновете приема с намалена доза.
-
Ако не се възстановят: преустановете окончателно приема.
Специални популации Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане при всички препоръчителни дози, както и при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане при обща дневна доза 80 mg. Липсват клинични данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане при доза 200 mg асциминиб два пъти дневно. Поради това препоръки за коригиране на дозата не могат да бъдат дадени. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, приемащи доза 200 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане при всички препоръчителни дози, както и при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане при обща дневна доза 80 mg. Липсват клинични данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане при доза 200 mg асциминиб два пъти дневно. Поради това препоръки за коригиране на дозата не могат да бъдат дадени. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, приемащи доза 200 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Scemblix при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Scemblix е предназначен за перорално приложение. Филмираните таблетки трябва да се гълтат цели с чаша вода и не трябва да се чупят, натрошават или дъвчат.
Таблетките трябва да се приемат перорално без храна. Консумацията на храна трябва да се избягва най-малко 2 часа преди приема и 1 час след приема на асциминиб (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I при пациенти, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб
При пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I, лекувани с доза 200 mg два пъти дневно, трябва да се има предвид внимателно проследяване, тъй като има неясноти относно потенциалното увеличаване на рисковете, свързани с безопасността, в сравнение с обща дневна доза 80 mg, поради малкия набор от данни от 48 пациенти, от които 34-ма са с интензитет на
лечението >90%. Миелосупресия
Тромбоцитопения, неутропения и анемия са възникнали при пациенти, приемащи асциминиб. Тежка степен (степен 3 или 4 по NCI CTCAE) на тромбоцитопения и неутропения са съобщавани по време на лечение с асциминиб (вж. точка 4.8). Миелосупресията като цяло е била обратима и е била овладявана с временно прекъсване на лечението. Изследване на пълна кръвна картина трябва да се провежда на всеки две седмици през първите 3 месеца на лечение, а след това всеки месец или при клинични показания. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на миелосупресия.
Въз основа на тежестта на тромбоцитопенията и/или неутропенията, приемът трябва временно да се прекъсне, дозата да бъде намалена или приемът окончателно да се преустанови, както е описано в Таблица 1 (вж. точка 4.2).
Токсичност по отношение на панкреаса
Панкреатит и асимптоматични повишения на серумната липаза и амилаза, включително тежки реакции, са възникнали при пациенти, приемащи асциминиб (вж. точка 4.8).
Нивата на серумна липаза и амилаза трябва да се оценяват всеки месец по време на лечението с асциминиб или при клинични показания. Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на токсичност по отношение на панкреаса. Пациенти с анамнеза за панкреатит трябва да бъдат проследявани по-често. Ако повишените нива на серумна липаза и амилаза са придружени с коремни симптоми, лечението трябва временно да се прекъсне и да се обмисли провеждането на подходящи диагностични изследвания, за да се изключи панкреатит (вж. точка 4.2).
Въз основа на тежестта на повишенията на серумна липаза и амилаза, приемът трябва временно да се прекъсне, дозата да бъде намалена или приемът окончателно да се преустанови, както е описано в Таблица 1 (вж. точка 4.2).
Удължаване на QT интервала
Удължаване на QT интервала е възникнало при пациенти, приемащи асциминиб (вж. точка 4.8).
Препоръчва се да се направи електрокардиограма преди започване на лечението с асциминиб и да се проследява по време на лечението при клинични показания. Хипокалиемията и хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани преди приложението на асциминиб и да се проследяват по време на лечението при клинични показания.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб в обща дневна доза 80 mg с лекарствени продукти с известен риск от torsades de pointes.
Съпътстващото приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно с лекарствени продукти с известен риск от torsades de pointes трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.1).
Хипертония
При пациенти, приемащи асциминиб е възникнала хипертония, включително тежка хипертония (вж. точка 4.8).
По време на лечението с асциминиб трябва редовно да се наблюдава за хипертония и други сърдечносъдови рискови фактори и да се лекуват като се използват стандартни терапии.
Реактивация на хепатит В
Наблюдавана е реактивация на хепатит В (HBV) при пациенти, които са хронични носители на този вирус, след прием на други BCR::ABL1 тирозинкиназни инхибитори (ТКИ). Преди да започнат лечение с асциминиб, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция.
Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с асциминиб, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението.
Специални популации
Бъбречно увреждане
При липса на клинични данни е необходимо повишено внимание при приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При липса на клинични данни е необходимо повишено внимание при приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
Възможност за по-ниска ефикасност при схема на прилагане 80 mg веднъж дневно в сравнение със схема на прилагане 40 mg два пъти дневно
Еквивалентната ефикасност на различните дозировки не е официално установена в клинични проучвания. Клинични, фармакокинетични данни и данни от модел експозиция-отговор при пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече ТКИ, предполагат, че схемата на прилагане 40 mg два пъти дневно може да бъде по-ефективна от схемата на прилагане 80 mg веднъж дневно (вж. точки 5.1 и 5.2).
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Лекарствени продукти с известен риск от torsades de pointes
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб в обща дневна доза 80 mg и лекарствени продукти с известен риск от torsades de pointes, включващи, но не само бепридил, хлорохин, кларитромицин, халофантрин, халоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид.
Съпътстващото приложение на асциминиб 200 mg два пъти дневно с лекарствени продукти с известен риск от torsades de pointes трябва да се избягва (вж. точка 5.1).
Лекарствени продукти, които могат да повишат плазмените концентрации на асциминиб
Силни инхибитори на CYP3A4
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно със силни инхибитори на CYP3A4, включващи, но не само кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир или саквинавир. Не се налага коригиране на дозата асциминиб.
Лекарствени продукти, които могат да понижат плазмената концентрация на асциминиб
Силни индуктори на CYP3A4
Едновременно приложение на силен индуктор на CYP3A4 (рифампицин) понижава AUCinf на асциминиб с 15% и повишава Cmax с 9% при здрави участници, приемащи единична доза асциминиб 40 mg. Едновременно приложение на силен индуктор на CYP3A4 (фенитоин) понижава AUCinf и Cmax на асциминиб съответно с 34% и 22% при здрави участници, приемащи единична доза асциминиб 200 mg.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб във всички препоръчителни дози със силни индуктори на CYP3A4, включващи, но не само карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или жълт кантарион (Hypericum perforatum), което може да доведе до по-ниска ефикасност на асциминиб.
Лекарствени продукти, чиято плазмена концентрация може да бъде променена от асциминиб
Субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс
Едновременно приложение на асциминиб със субстрат на CYP3A4 (мидазолам) повишава AUCinf и Cmax на мидазолам съответно с 28% и 11% при здрави участници, приемащи асциминиб 40 mg два пъти дневно.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб във всички препоръчителни дози със субстрати на CYP3A4, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс, включващи, но не само субстратите на CYP3A4 фентанил, алфентанил, дихидроерготамин или ерготамин (вж. точка 5.2). Не се налага коригиране на дозата асциминиб.
Субстрати на CYP2C9
Едновременно приложение на асциминиб със субстрат на CYP2C9 (варфарин) повишава AUCinf и Cmax на S-варфарин съответно с 41% и 8%, при здрави участници, приемащи асциминиб 40 mg два пъти дневно.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб в обща дневна доза 80 mg със субстрати на CYP2C9, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс, включващи, но не само фенитоин или варфарин (вж. точка 5.2). Не се налага коригиране на дозата асциминиб.
Съпътстващото приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно със субстрати чувствителни към CYP2C9 и субстрати на CYP2C9, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс, трябва да се избягва и трябва да се обмисли прилагане на алтернативни лекарства (вж. точка 5.2). Ако едновременното приложение не може да се избегне, дозата на субстрата на CYP2C9 трябва да се понижи. Ако не може да се избегне едновременното приложение с варфарин, честотата на проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) трябва да се увеличи, тъй като антикоагулантният ефект на варфарин може да се засили.
Субстрати на BCRP или OATP1B
Едновременно приложение на асциминиб със субстрат на BCRP и OATP1B (розувастатин) повишава AUCinf на розувастатин 2,18 пъти и Cmax на розувастатин 2,82 пъти при здрави участници, които приемат асциминиб 80 mg веднъж дневно.
Едновременно приложение на асциминиб в доза 80 mg веднъж дневно със субстрат на OATP1B, CYP3A4 и P-gp (аторвастатин) повишава AUCinf на аторвастатин 1,14 пъти и Cmax на аторвастатин 1,24 пъти при здрави участници. Клинично значими взаимодействия между асциминиб и субстрати на OATP1B е малко вероятно да възникнат.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб във всички препоръчителни дози със субстрати на BCRP, включващи, но не само сулфасалазин, метотрексат и розувастатин. Трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на съответните лекарствени продукти за препоръки относно намаляване на дозата.
Субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс
Едновременно приложение на асциминиб със субстрат на P-gp (дигоксин) повишава Cmax на дигоксин 1,30 пъти и AUCinf на дигоксин 1,18 пъти при здрави участници, които приемат асциминиб 80 mg веднъж дневно.
Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно със субстрати на P-gp, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс, включващи, но не само дигоксин, дабигатран и колхицин. Не се налага коригиране на дозата асциминиб. Трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на съответните лекарствени продукти за препоръки относно намаляване на дозата.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Преди започване на лечение с асциминиб трябва да се провери статусът по отношение на бременност при жени с детероден потенциал.
Сексуално активни жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%) по време на лечението с асциминиб и в продължение на поне 3 дни след спиране на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на асциминиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Асциминиб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за фетуса, ако асциминиб се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема асциминиб.
Кърмене
Не е известно дали асциминиб/метаболитите се екскретират в кърмата. Липсват данни относно ефектите от асциминиб върху кърменото новородено/бебе или върху образуването на кърма.
Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърменото новородено/бебе, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението и още най-малко 3 дни след спиране на лечението с асциминиб.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на асциминиб върху фертилитета при хора. При проучвания на фертилитета при плъхове, асциминиб не повлиява репродуктивната функция при мъжки и женски плъхове. Въпреки това са наблюдавани нежелани реакции по отношение на подвижността и броя на сперматозоидите при плъхове в дози от 200 mg/kg/ден (вж. точка 5.3). Не е известно каква е значението за хората.
Асциминиб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, препоръчва се пациентите, които почувстват замаяност, умора или други нежелани реакции (вж. точка 4.8), с възможно влияние върху способността за шофиране или безопасна работа с машини, да се въздържат от тези дейности, докато продължават нежеланите реакции.
Обобщение на профила на безопасност
Ph+ ХМЛ (проучвания ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Най-честите нежелани реакции от всяка степен (честота ≥20%) при пациенти, приемащи асциминиб, са мускулно-скелетна болка (34,4%), тромбоцитопения (28,1%), умора (25,4%), инфекции на горните дихателни пътища (24,8%), главоболие (22,8%), неутропения (21,8%), артралгия (20,7%) и диария (20,7%).
Най-честите нежелани реакции от степен ≥3 (честота ≥5%) при пациенти, приемащи асциминиб, са тромбоцитопения (16,5%), неутропения (13,8%), повишени панкреатични ензими (9,4%) и хипертония (9,2%).
Сериозни нежелани реакции възникват при 9,9% от пациентите, приемащи асциминиб.
Най-честите сериозни нежелани реакции (честота ≥1%) са плеврален излив (1,6%), инфекции на долните дихателни пътища (1,6%), тромбоцитопения (1,3%), панкреатит (1,1%) и пирексия (1,1%).
Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I при пациенти, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб (проучване X2101)
Наборът от данни за безопасност за дозата 200 mg два пъти дневно е ограничен до 48 пациенти, от които 34-ма са с интензитет на лечението >90%.
Най-честите нежелани реакции от всяка степен (честота ≥20%) при пациенти, приемащи асциминиб, са мускулно-скелетна болка (41,7%), умора (35,4%), повишени панкреатични ензими (31,3%), диария (27,1%), гадене (27,1%), повишени чернодробни ензими (25,0%),
артралгия (25,0%), кашлица (22,9%), тромбоцитопения (20,8%), повръщане (20,8%) и
главоболие (20,8%).
Най-честите нежелани реакции от степен ≥3 (честота ≥5%) при пациенти, приемащи асциминиб, са повишени панкреатични ензими (22,9%), тромбоцитопения (16,7%), неутропения (12,5%), повишени чернодробни ензими (10,4%), хипертония (8,3%), анемия (6,3%), повръщане
(6,3%) и коремна болка (6,3%).
Сериозни нежелани реакции възникват при 12,5% от пациентите, приемащи асциминиб.
Най-честите сериозни нежелани реакции (честота ≥1%) са коремна болка (4,2%), повръщане (4,2%), инфекции на долните дихателни пътища (4,2%), констипация (2,1%), главоболие (2,1%), болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето (2,1%) и плеврален излив (2,1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Общият профил на безопасност на асциминиб е оценен при 556 пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза (ХФ) и във фаза на акселерация (AФ) в основното проучване фаза III A2301 (ASCEMBL) и в проучване фаза I X2101, и с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ-ХФ в основното проучване фаза III J12301 (ASC4FIRST). В ASCEMBL (N=156) пациентите получават асциминиб като монотерапия в доза 40 mg два пъти дневно. В X2101 (N=200) пациентите получават асциминиб като монотерапия в дози в диапазона от 10 до 200 mg два пъти дневно и от 80 до 200 mg веднъж дневно. От тези пациенти, 48 пациенти с мутация T315I получават асциминиб 200 mg два пъти дневно. В ASC4FIRST (N=200) пациентите получават асциминиб като монотерапия в доза 80 mg веднъж дневно. В сборния набор от данни, медианата на продължителност на експозицията на асциминиб е 123,29 седмици (диапазон: 0,1 до
439 седмици).
Нежеланите реакции от клинични проучвания (Таблица 2) са изброени според системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас, нежеланите реакции са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Във всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това, съответната категория честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000).
Таблица 2 Нежелани реакции, наблюдавани при асциминиб в клинични проучвания
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекции на горните дихателни пътища1 |
| Чести | Инфекции на долните дихателни пътища2, грип | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Тромбоцитопения3, неутропения4, анемия5 |
| Нечести | Фебрилна неутропения, панцитопения | |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност |
| Нарушения наендокринната система | Чести | Хипотиреоидизъм6 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Дислипидемия7 |
| Чести | Намален апетит, хипергликемия | |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие, замаяност |
| Нарушения на очите | Чести | Сухо око, замъглено зрение |
| Сърдечни нарушения | Чести | Палпитации |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипертония8 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Кашлица |
| Чести | Плеврален излив, диспнея, болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Повишени панкреатични ензими9, повръщане, диария, гадене, коремна болка10, констипация |
| Чести | Панкреатит11 | |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | Повишени чернодробни ензими12 |
| Чести | Повишени нива на билирубин в кръвта13 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив14, пруритус |
| Чести | Уртикария | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Много чести | Мускулно-скелетна болка15, артралгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора16 |
| Чести | Оток17, пирексия18 | |
| Изследвания | Чести | Повишени стойности на креатин фосфокиназа в кръвта |
| Нечести | Удължен QT интервал на електрокардиограма | |
| 1 Инфекции на горните дихателни пътища включва: инфекции на горните дихателни пътища, назофарингит, фарингит и ринит.2 Инфекции на долните дихателни пътища включва: пневмония, бронхит и трахеобронхит.3 Тромбоцитопения включва: тромбоцитопения и намален брой тромбоцити.4 Неутропения включва: неутропения и намален брой неутрофили.5 Анемия включва: анемия, понижен хемоглобин и нормоцитна анемия.6 Хипотиреоидизъм включва хипотиреоидизъм, автоимунен тиреоидит, повишени нива на тиреостимулиращия хормон в кръвта, автоимунен хипотиреоидизъм и първичен хипотиреоидизъм.7 Дислипидемия включва: хипертриглицеридемия, повишени нива на холестерола в кръвта, хиперхолестеролемия, повишени триглицериди в кръвта, хиперлипидемия и дислипидемия.8 Хипертония включва: хипертония и повишено кръвно налягане.9 Повишени панкреатични ензими включва: повишена липаза, повишена амилаза и хиперлипаземия.10 Коремна болка включва: коремна болка и болка в горната част на корема.11 Панкреатит включва: панкреатит и остър панкреатит.12 Повишени чернодробни ензими включва: повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишени трансаминази и хипертрансаминаземия.13 Повишени нива на билирубин в кръвта включва: повишени нива на билирубин в кръвта, повишен конюгиран билирубин и хипербилирубинемия.14 Обрив включва: обрив, макулопапулозен обрив и пруритичен обрив.15 Мускулно-скелетна болка включва: болка в крайниците, болка в гърба, миалгия, болка в костите, мускулно-скелетна болка, болка във врата, мускулно-скелетна болка в гърдите и мускулно-скелетен дискомфорт.16 Умора включва: умора и астения.17 Оток включва: оток и периферен оток.18 Пирексия включва: пирексия и повишена телесна температура. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Миелосупресия
Тромбоцитопения възниква при 28,1% от пациентите, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени съответно при 7% и 9,5% от пациентите. Сред пациентите с тромбоцитопения степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 6 седмици (диапазон: 0,14 до 64,14 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
1,57 седмици (95% ДИ, диапазон: 1,14 до 2 седмици). 2% от пациентите, приемащи асциминиб, окончателно са преустановили приема на асциминиб поради тромбоцитопения, докато при 12,6% от пациентите приемът на асциминиб е спрян временно поради нежеланата реакция.
Тромбоцитопения възниква при 20,8% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени при 16,7% от пациентите. Сред пациентите с тромбоцитопения степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 8,36 седмици (диапазон: 1,43 до 38,43 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
4,29 седмици (95% ДИ, диапазон: 1,71 до 5,71 седмици). 2,1% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, окончателно са преустановили приема на асциминиб поради тромбоцитопения, докато при 6,3% от пациентите приемът на асциминиб е спрян временно поради нежеланата реакция.
Неутропения възниква при 21,8% от пациентите, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени съответно при 7,6% и 6,3% от пациентите. Сред пациентите с неутропения степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 7,14 седмици (диапазон: 0,14 до
180,14 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
1,86 седмици (95% ДИ, диапазон: 1,29 до 2 седмици). 1,3% от пациентите, приемащи асциминиб, окончателно са преустановили приема на асциминиб поради неутропения, докато при 9,4% от пациентите приемът на асциминиб е спрян временно поради нежеланата реакция.
Неутропения възниква при 16,7% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени при 12,5% от пациентите. Сред пациентите с неутропения степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 4,14 седмици (диапазон: 0,14 до 16,57 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
2,86 седмици (95% ДИ, диапазон: 1,57 до 4,57 седмици). 2,1% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, окончателно са преустановили приема на асциминиб поради неутропения, докато при 2,1% от пациентите приемът на асциминиб е спрян временно поради нежеланата реакция.
Анемия настъпва при 12,9% от пациентите, приемащи асциминиб, като реакции степен 3 се появяват при 4,1% от пациентите. Сред пациентите с анемия степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 24,14 седмици (диапазон: 0,14 до 207 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция 0,86 седмици (95% ДИ, диапазон: 0,29 до 1,71 седмици). Приемът на асциминиб е спрян временно при 0,5% от пациентите поради нежеланата реакция.
Анемия настъпва при 10,4% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени при 6,3% от пациентите. Сред пациентите с анемия степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 38,43 седмици (диапазон: 24,14 до
131 седмици), с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
0,86 седмици (95% ДИ, диапазон: 0,14 до NE [не може да се определи] седмици).
Токсичност по отношение на панкреаса
Панкреатит възниква при 2% от пациентите, приемащи асциминиб, като реакции степен 3 се появяват при 1,1% от пациентите. 0,5% от пациентите, приемащи асциминиб, окончателно са преустановили приема на асциминиб, поради панкреатит, докато при 1,1% от пациентите приемът на асциминиб спрян временно поради нежеланата реакция. Асимптоматични повишения на серумната липаза и амилаза настъпват при 19,8% от пациентите, приемащи асциминиб, като реакции степен 3 и 4 се появяват съответно при 7,4% и 2% от пациентите. При пациентите с повишение на панкреатичните ензими, приемът на асциминиб окончателно е преустановен при 2% от пациентите поради нежеланата реакция.
Панкреатит възниква при 2,1% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб. Повишения на серумната липаза и амилаза настъпват при 31,3% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, като реакции степен 3 и 4 се появяват при 22,9% от пациентите. При 2,1% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, приемът е преустановен
окончателно поради повишение на панкреатичните ензими, докато при 16,7% от пациентите е спрян временно поради нежеланата реакция.
Удължаване на QT интервала
Удължаване на QT интервала на електрокардиограма се наблюдава при 0,9% от пациентите, приемащи асциминиб. В клиничното проучване ASCEMBL, един пациент е имал удължен QTcF над 500 милисекунди (ms), заедно с повишаване с повече от 60 ms QTcF от изходното ниво и един пациент е имал удължен QTcF с повишаване с повече от 60 ms QTcF от изходното ниво.
Хипертония
Хипертония възниква при 17,1% от пациентите, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени съответно при 9% и 0,2% от пациентите. Сред пациентите с хипертония степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 40,14 седмици (диапазон: 0,14 до
365 седмици). Приемът на асциминиб е спрян временно при 0,9% от пациентите поради нежеланата реакция.
Хипертония възниква при 14,6% от пациентите с мутация T315I, приемащи асциминиб, с реакции степен 3 и 4, съобщени при 8,3% от пациентите. Сред пациентите с хипертония
степен ≥3, медианата на времето до първа поява на реакции е 32,64 седмици (диапазон: 11,14 до
277,3 седмици) с медиана на продължителността на която и да е появила се реакция
7,57 седмици (95% ДИ, диапазон: 2,14 до NE седмици).
Лабораторни отклонения
В проучването ASCEMBL понижаване на нивата на фосфатите се наблюдава като лабораторно отклонение при 17,9% (всички степени) и 7,1% (степен 3/4) от 156 пациенти, получаващи асциминиб 40 mg два пъти дневно. В проучването ASC4FIRST понижаване на нивата на фосфатите спрямо границите на нормата се наблюдава като лабораторно отклонение при 20,5% (всички степени) от 200 пациенти, получаващи асциминиб 80 mg веднъж дневно.
В проучването X2101 понижаване на нивата на фосфатите се наблюдава като лабораторно отклонение при 47,9% (всички степени) и 8,3% (степен 3/4) от 48 пациенти, получаващи асциминиб 200 mg два пъти дневно.
Повишение на нивата на ALT, AST и билирубин се наблюдава като лабораторно отклонение съответно при 50%, 37,5% и 25% (всички степени) от 48 пациенти, получаващи асциминиб 200 mg два пъти дневно. Сред тези пациенти събития на повишение на ALT степен ≥3 и повишение на AST степен ≥3 се съобщават съответно при 8,3% и 2,1% от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Scemblix 40 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EA06
Механизъм на действие
Асциминиб е мощен инхибитор на ABL/BCR::ABL1 тирозинкиназата. Асциминиб инхибира ABL1 киназната активност на фузионния протеин BCR::ABL1 чрез специфично таргетиране на ABL миристоилния джоб.
Фармакодинамични ефекти
Асциминиб инхибира in vitro тирозинкиназната активност на ABL1 при средни стойности на IC50 под 3 наномолара. При ракови клетки, взети от пациент, асциминиб специфично инхибира пролиферацията на клетки притежаващи BCR::ABL1 със стойности на IC50 между 1 и
25 наномолара. При клетки, проектирани да експресират или див тип, или T315I мутация на BCR::ABL1, асциминиб инхибира растежа на клетките със средни стойности на IC50 съответно от 0,61 ± 0,21 и 7,64 ± 3,22 наномолара.
При ксенографтски модели на ХМЛ при мишки, асциминиб инхибира дозозависимо растежа на тумори, при които са налице или дивият тип, или този с T315I мутация на BCR::ABL1, като туморна регресия се наблюдава при дози съответно над 7,5 mg/kg или 30 mg/kg два пъти дневно.
Сърдечна електрофизиология
Лечението с асциминиб се свързва с удължаване на QT интервала, свързано с експозицията.
Корелацията между концентрацията на асциминиб и изчислената средна промяна от изходното ниво на QT интервала, коригиран по Fridericia (mean change from baseline of the QT interval with Fridericia’s correction, ΔQTcF) е оценен при 239 пациенти с Ph+ ХМЛ или Ph+ остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ), получаващи асциминиб в дозов диапазон от 10 до 280 mg два пъти дневно и от 80 до 200 mg веднъж дневно. Изчислената средна ΔQTcF е 3,35 ms (горна граница на 90% ДИ: 4,43 ms) при доза асциминиб 40 mg два пъти дневно, 3,64 ms (горна граница на 90% ДИ: 4,68 ms) при доза асциминиб 80 mg веднъж дневно и 5,37 ms (горна граница на 90% ДИ: 6,77 ms) при доза асциминиб 200 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Новодиагностицирана Ph+ ХМЛ-ХФ
Клиничната ефикасност и безопасност на асциминиб при лечение на пациенти с новодиагностицирана положителна за Филаделфийска хромозома миелоидна левкемия в хронична фаза (Ph+ ХМЛ-ХФ) са оценени в многоцентрово, рандомизирано, активно-контролирано, отворено проучване фаза III ASC4FIRST.
В това проучване общо 405 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или асциминиб, или избрани от изследователя тирозинкиназни инхибитори (ИИ ТКИ). Преди рандомизацията изследователят избира тирозинкиназния инхибитор (иматиниб или ТКИ от второ поколение [2G ТКИ]), който да се използва в случай на рандомизация в рамото с компаратор, въз основа на характеристиките и съпътстващите заболявания на пациента.
Пациентите са стратифицирани според рисковата група (нисък, среден, висок риск) по отношение на дългосрочната преживяемост (ELTS) на Европейското проучване за лечение и резултати (European Treatment and Outcome Study, EUTOS) и според избора на ТКИ преди рандомизацията (страта на иматиниб или на 2G ТКИ). Пациентите продължават с лечението до възникване на неприемлива токсичност или терапевтичен неуспех.
Пациентите са 36,8% жени и 63,2% мъже, с медиана на възрастта 51 години (диапазон: 18 до
86 години). От 405 пациенти 23,5% са на възраст 65 и повече години, а 6,2% са на възраст 75 и повече години. Пациентите са бели (53,8%), от азиатски произход (44,4%), чернокожи (1%), а за 0,7% произходът не е известен. Демографските характеристики в стратата на иматиниб (N=203) и в стратата на 2G ТКИ (N=202) са както следва:
-
Медиана на възрастта: съответно 55 години и 43 години;
-
Група с висок ELTS риск: съответно 8,4% и 13,9%;
-
Група с висок риск от сърдечносъдови нарушения по Framingham: съответно 35,5% и
17,8%.
Демографските характеристики са балансирани между асциминиб и ИИ ТКИ, както и между двете рамена в стратите на иматиниб и на 2G ТКИ.
От 405 пациенти 200 получават асциминиб, а 201 получават ИИ ТКИ. От 201 пациенти, които получават ИИ ТКИ, 99 са лекувани с иматиниб, 49 с нилотиниб, 42 с дазатиниб и 11 с босутиниб. Четирима пациенти не са получили никакво лечение.
Медианата на продължителността на рандомизираното лечение е 26,6 месеца (диапазон: 0,16 до
35,58 месеца) за пациентите, получаващи асциминиб, и 25 месеца (диапазон: 0,3 до
34,53 месеца) за пациентите, получаващи ИИ ТКИ. До 96-та седмица 81,6% от пациентите на асциминиб и 60,3% от пациентите на ИИ ТКИ все още получават лечение.
Резултати
Проучването има няколко първични цели за оценка на честотата на голям молекулярен отговор (major molecular response, MMR) на 48-ма седмица. Едната първична цел е оценка на асциминиб в сравнение с ИИ ТКИ. Другата първична цел е оценка на асциминиб в сравнение с ИИ ТКИ в стратата на иматиниб. Основната вторична цел е оценка на MMR на 96-та седмица за асциминиб в сравнение с ИИ ТКИ и с ИИ ТКИ в стратата на иматиниб. Вторичните цели са оценка на MMR на 48-ма и на 96-та седмица за асциминиб в сравнение с ИИ ТКИ в стратата на 2G ТКИ.
Основните резултати за ефикасност от проучването ASC4FIRST са обобщени в Таблица 3.
Таблица 3 Резултати за ефикасност при новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ (ASC4FIRST)
Честота на MMR, % (95% ДИ) на 48-ма седмицаАсциминиб 80 mgведнъж дневно ИИ ТКИ1100-400 mg веднъж или два пъти дневно Разлика(95% ДИ)2 p-стойност Всички пациенти (N=204) Страта на иматиниб (N=102) Страта на 2G ТКИ (N=102) Честота на MMR, % (95% ДИ) на 96-та седмицаВсички пациенти(N=201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) <0,0013 Страта на иматиниб (N=101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) <0,0014 Страта на2G ТКИ(N=100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Не еизследвана официално Всички пациенти(N=201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) <0,0013 Страта на иматиниб (N=101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) <0,0014 Страта на2G ТКИ(N=100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) Не еизследвана официално Съкращения: MMR - голям молекулярен отговор (BCR::ABL1IS ≤0,1%); ИИ ТКИ - избрани от изследователя тирозинкиназни инхибитори; 2G TКИ - тирозинкиназни инхибитори от второ поколение; ТКИ ИПР – ТКИ, избран преди рандомизацията.
1 ИИ ТКИ включват иматиниб (400 mg веднъж дневно) и 2G TКИ, т.е. нилотиниб (300 mg два пъти дневно), дазатиниб
(100 mg веднъж дневно) или босутиниб (400 mg веднъж дневно).
2 Изчислена чрез използване на разликата в общия риск, стратифициран по ТКИ ИПР и ELTS рискова група на изходно ниво.
3 Коригирана p-стойност чрез използване на Cochran Mantel Haenszel едностранен тест, стратифициран по ТКИ ИПР и
ELTS рискова група на изходно ниво
4 Коригирана p-стойност чрез използване на Cochran Mantel Haenszel едностранен тест, стратифициран по ELTS
рискова група на изходно ниво.
Медианата на времето до MMR при пациентите, които получават асциминиб, ИИ ТКИ,
ИИ ТКИ в стратата на иматиниб и ИИ ТКИ в стратата на 2G TКИ е съответно: 24,3 седмици
(95% ДИ: 24,1 до 24,6 седмици), 36,4 седмици (95% ДИ: 36,1 до 48,6 седмици), 48,6 седмици
(95% ДИ: 36 до 60.0 седмици) и 36,1 седмици (95% ДИ: 24,4 до 48,1 седмици).
Честота на MMR на 96-та седмица по ELTS рискова група при пациентите, които получават асциминиб, ИИ ТКИ, ИИ ТКИ в стратата на иматиниб и ИИ ТКИ в стратата на 2G TКИ е: 80,3%, 64,8%, 62,5% и 67,2% съответно за нисък риск; 66,1%, 35,1%, 23,3% и 48,2% съответно
за среден риск; 60,9%, 22,7%, 12,5% и 28,6% съответно за висок риск.
До 96-та седмица MR4.0, постигнат от пациентите, които получават асциминиб, ИИ ТКИ, ИИ ТКИ в стратата на иматиниб и ИИ ТКИ в стратата на 2G TКИ, е съответно: 52,7%, 34,3%,
28,4% и 40,2%. До 96-та седмица MR4.5, постигнат от пациентите, които получават асциминиб, ИИ ТКИ, ИИ ТКИ в стратата на иматиниб и ИИ ТКИ в стратата на 2G TКИ, е съответно: 36,3%, 21,6%, 15,7% и 27,5%.
Коефициентът на риск по отношение на времето до преустановяване на проучваното лечение поради нежелани събития (time to discontinuation due to adverse events, TTDAE) за пациентите, които получават асциминиб, спрямо 2G TКИ, и асциминиб, спрямо иматиниб, е съответно 0,46 (95% ДИ: 0,215; 0,997) и 0,38 (95% ДИ: 0,178; 0,818). Вероятността за преустановяване
поради НС през първите 24 месеца на лечение е 5,5% (95% ДИ: 2,9; 9,3), 13,1% (95% ДИ: 7,4;
20,6) и 12,7% (95% ДИ: 7,1; 20) съответно за пациентите, които получават асциминиб, иматиниб и 2G TКИ.
Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече ТКИ
ASCEMBL
Клиничната ефикасност и безопасност на асциминиб при лечение на пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с неуспешно лечение или непоносимост към два или повече тирозинкиназни инхибитори, са оценени в многоцентрово, рандомизирано, активно-контролирано, отворено проучване фаза III ASCEMBL. Резистентността към последния ТКИ е определена като което и да е от изброените: неуспех за достигане на хематологичен или цитогенетичен отговор на 3-ия месец; BCR::ABL1 (по международната скала (International Scale, IS)) >10% на 6-ия месец или след това; >65% Ph+ метафази на 6-ия месец или >35% на 12-ия месец или след това; загуба на пълен хематологичен отговор (complete haematological response, CHR), частичен цитогенетичен отговор (partial cytogenetic response, PCyR), пълен цитогенетичен отговор (complete cytogenetic response, CCyR) или голям молекулярен отговор (major molecular response, MMR) по всяко време; нови мутации на BCR::ABL1, които потенциално водят до резистентност към изпитвания лекарствен продукт или клонална еволюция на Ph+ метафази по всяко време. Непоносимост към последния ТКИ е определена като нехематологична токсичност без отговор към оптимално лечение или като хематологична токсичност, възникваща повторно след намаляване на дозата до най-ниската препоръчителна доза.
В това проучване, общо 233 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 и стратифицирани, съгласно статуса на изходно ниво за голям цитогенетичен отговор (major cytogenetic response, MCyR), да получават или асциминиб 40 mg два пъти дневно (N=157), или босутиниб 500 mg веднъж дневно (N=76). Пациенти с известно наличие на мутация на T315I и/или V299L по което и да е време преди включване в проучването, не са включени в ASCEMBL. Пациентите продължават с лечението до възникване на неприемлива токсичност или терапевтичен неуспех.
Пациентите с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече ТКИ, са 51,5% жени и 48,5% мъже, с медиана на възрастта 52 години (диапазон: 19 до 83 години). От 233 пациенти, 18,9% са на възраст 65 и повече години, а 2,6% са на възраст 75 и повече години. Пациентите са бели (74,7%), от азиатски произход (14,2%) и чернокожи (4,3%). От тези 233 пациенти, 80,7% и 18% са с функционален статус съответно 0 или 1 по Източнaта европейска кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Пациентите, които преди това са получавали 2, 3, 4, 5 или повече предшестващи линии на лечение с ТКИ са съответно 48,1%, 31,3%, 14,6% и 6%.
Медианата на продължителността на рандомизираното лечение е 156 седмици (диапазон: 0,1 до
256,3 седмици) при пациенти, приемащи асциминиб, и 30,5 седмици (диапазон: 1 до
239,3 седмици) при пациенти, приемащи босутиниб.
Резултати
Първичната крайна точка на проучването е честота на MMR на 24-та седмица, а основната вторична крайна точка е честота на MMR на 96-та седмица. MMR е определен като BCR::ABL1 индекс по IS ≤0,1%. Други вторични крайни точки са честота на CCyR на 24-та и на 96-та седмица, определена като липса на положителни за Филаделфийска хромозома метафази в костния мозък с минимум 20 изследвани метафази.
Основните резултати за ефикасност от проучването ASCEMBL са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4 Резултати за ефикасност при пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече тирозинкиназни инхибитори (ASCEMBL)
Асциминиб40 mgдва пъти дневно Босутиниб500 mgведнъж дневно Разлика(95% ДИ)1 p-стойност Честота на MMR, % (95% ДИ) на 24-таседмица N=15725,48(18,87; 33,04) N=7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 Честота на MMR, % (95% ДИ) на 96-таседмица 37,58(29,99; 45,65) 15,79(8,43; 25,96) 21,74(10,53; 32,95) 0,0012 Честота на CCyR, % (95% ДИ) на 24-таседмица N=103340,78(31,20; 50,90) N=62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) Не е изследвана официално Честота на CCyR, %(95% ДИ) на 96-таседмица 39,81(30,29; 49,92) 16,13(8,02; 27,67) 23,87(10,3; 37,43) Не е изследвана официално 1 При корекция на статуса за голям цитогенетичен отговор на изходно ниво2 Cochran-Mantel-Haenszel двустранно изследване, стратифицирано по статуса за голям цитогенетичен отговор на изходно ниво3 CCyR анализ въз основа на пациенти, които не са имали CCyR на изходно ниво Първичната и основните вторични крайни точки са единствените официално изследвани за статистическа значимост съгласно протокола.
В ASCEMBL, 12,7% oт пациентите, лекувани с асциминиб и 13,2% от пациентите, получаващи босутиниб, имат една или повече мутации на BCR::ABL1, установени на изходно ниво. MMR на 24–та седмица се наблюдава при 35,3% и 24,8% от пациентите, приемащи асциминиб, съответно със или без някаква мутация на BCR::ABL1 на изходно ниво. MMR на 24–та седмица се наблюдава при 25% и 11,1% от пациентите, получаващи босутиниб, съответно със или без някаква мутация на изходно ниво. Честота на MMR на 24–та седмица при пациенти, при които рандомизираното лечение представлява трета, четвърта, пета или следваща линия на ТКИ, е съответно 29,3%, 25% и 16,1% от пациентите, лекувани с асциминиб и 20%, 13,8% и 0% от пациентите, получаващи босутиниб.
Изчисленият по Kaplan-Meier процент пациенти, получаващи асциминиб и поддържащи MMR
за най-малко 120 седмици, е 97% (95% ДИ: 88,6; 99,2).
ASC4OPT
Клиничната ефикасност и безопасност на асциминиб 40 mg два пъти дневно и 80 mg веднъж дневно при пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече ТКИ, са оценени в многоцентрово отворено проучване фаза III A2302 (ASC4OPT) за оптимизиране на лечението. В това проучване 169 пациенти са рандомизирани 1:1 или на 40 mg два пъти дневно (n=85), или на 80 mg веднъж дневно (n=84). Основната цел е да се оцени общият MMR за асциминиб на седмица 48. Резултатите са показани в Таблица 5.
Таблица 5 Резултати за ефикасност при пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече тирозинкиназни инхибитори (ASC4OPT)
Асциминиб 40 mg два пъти дневно и 80 mg веднъждневно Асциминиб40 mg два пъти дневно Асциминиб80 mgведнъж дневно Разлика(95% ДИ)2 p-стойност Честота наMMR, % (95%ДИ)1 на 48-ма седмица N=16938,46(31,09; 46,24) N=8542,35(31,70; 53,55) N=8434,52(24,48; 45,69) -7,83(-22,45; 6,79) Не е изчислена официално 1 95% ДИ по Clopper-Pearson за честота на отговор2 Нестратифициран 95% ДИ по метода на Wald Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I при пациенти, които са резистентни, имат непоносимост или са неподходящи за лечение с понатиниб
Клиничната ефикасност и безопасност на асциминиб при лечение на пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I са оценени в многоцентрово, отворено, първо при хора (first-in-human) X2101 проучване фаза I.
Проучването включва пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I, които получават асциминиб в различни дози. Пациентите (N=48) с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I получават асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно. От тези 48 пациенти, 29 са лекувани преди това с понатиниб, а
19 пациенти не са провеждали лечение с понатиниб. Пациентите продължават лечението до поява на неприемлива токсичност или неуспех на лечението.
Пациентите с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутация T315I, които получават асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно (N=48), са 77,1% мъже и 22,9% жени, с медиана на възрастта 57 години (диапазон: 26 до 86 години). От тези 48 пациенти, 33,3% са на възраст 65 и повече години, а
8,3% са на възраст 75 и повече години. Пациентите са бели (47,9%), от азиатски произход (25%) и чернокожи (2,1%). Седемдесет и пет процента и 25% са с функционален статус съответно 0 или 1 по ECOG. Пациентите, които преди това са получавали 1, 2, 3, 4 и 5 или повече
предшестващи линии на лечение с ТКИ, са съответно 16,7%, 31,3%, 35,4%, 14,6% и 2,1%. Медианата на продължителността на лечението е 181,7 седмици (диапазон: 2 до 312 седмици).
Резултати
Голям молекулярен отговор (major molecular response, MMR) е определен като BCR::ABL1 индекс по IS ≤0,1%. Честота на MMR на оценяваните пациенти (N=45), лекувани с асциминиб, на седмица 24 е 30,8% (90% ДИ: 16,3%; 48,7%) при пациентите, лекувани преди това с понатиниб (N=26). MMR на 96-та седмица е постигнат при 34,6% от пациентите, лекувани преди това с понатиниб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Scemblix в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ХМЛ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Асциминиб се абсорбира бързо, с медиана за достигане на максимални плазмени нива (Tmax) 2 до 3 часа след перорално приложение, независимо от дозата. Средногеометричната стойност (geoCV%) на Cmax, AUCtau и Cmin в стационарно състояние е съответно 793 ng/ml (49%),
5 262 ng*h/ml (48%) и 263 ng/ml (68%) след приложение на асциминиб в доза 40 mg два пъти дневно. Средногеометричната стойност (geoCV%) на Cmax, AUCtau и Cmin в стационарно състояние е съответно 1 781 ng/ml (23%), 15 112 ng*h/ml (28%) и 193 ng/ml (40%) след приложение на асциминиб в доза 80 mg веднъж дневно. Средногеометричната стойност (geoCV%) на Cmax, AUCtau и Cmin в стационарно състояние е съответно 5 642 ng/ml (40%),
37 547 ng*h/ml (41%) и 2 715 ng/ml (58%) след приложение на асциминиб в доза 200 mg два пъти дневно. PBPK модели прогнозират, че абсорбцията на асциминиб е приблизително 100%, докато бионаличността е приблизително 73%.
Бионаличността на асциминиб може да бъде намалена при едновременно приложение на перорални лекарствени продукти, съдържащи хидроксипропил-β-циклодекстрин като помощно вещество. Едновременно приложение с многократно прилагане на итраконазол перорален разтвор, съдържащ хидроксипропил-β-циклодекстрин общо 8 g на доза, с 40 mg доза асциминиб, понижава AUCinf на асциминиб с 40,2% при здрави участници.
Ефект на храната
Приемът на храна намалява бионаличността на асциминиб, като храна с високо съдържание на мазнини има по-голямо влияние на фармакокинетиката на асциминиб в сравнение с храна с ниско съдържание на мазнини. AUC на асциминиб се понижава с 62,3% при прием на храна с високо съдържание на мазнини и с 30% при прием на храна с ниско съдържание на мазнини в сравнение с прием на гладно (вж. точка 4.2).
Разпределение
Привидният обем на разпределение на асциминиб в стационарно състояние е 111 литра въз основа на популационния фармакокинетичен анализ. Асциминиб се разпределя основно към плазмата, със среден коефициент кръв-към-плазма 0,58, независимо от дозата, въз основа на in vitro данни. Свързването с плазмените протеини на асциминиб при хора е 97,3%, независимо от дозата.
Биотрансформация
Асциминиб се метаболизира основно чрез CYP3A4-медиирана оксидация, както и чрез UGT2B7- и UGT2B17-медиирано глюкуронидиране. Асциминиб е основният циркулиращ компонент в плазмата (92,7% от приложената доза).
Елиминиране
Асциминиб основно се елиминира чрез екскреция във фекалиите, с незначителен принос на бъбреците. Осемдесет и 11% от дозата на асциминиб се откриват съответно във фекалиите и в урината при здрави участници след перорално приложение на единична доза 80 mg
[14C]-маркиран асциминиб. Елиминирането на непроменен асциминиб във фекалиите е 56,7% от приложената доза.
Асциминиб се елиминира чрез жлъчната секреция чрез протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP).
Пероралният общ клирънс (CL/F) на асциминиб е 7 l/час след обща дневна доза 80 mg, въз основа на популационния фармакокинетичен анализ. Елиминационният полуживот на асциминиб е между 7 и 15 часа при обща дневна доза 80 mg.
Линейност/нелинейност
Асциминиб проявява леко непропорционално увеличение на дозата при експозиция в стационарно състояние (AUC и Cmax) в рамките на дозовия диапазон от 10 до 200 mg, приложени веднъж или два пъти дневно.
Средногеометричният индекс на кумулиране е приблизително 2 пъти. Условия на стационарно състояние се достигат до 3 дни при доза 40 mg два пъти дневно.
Оценка на връзката експозиция-отговор при схеми на прилагане 40 mg два пъти дневно и 80 mg
веднъж дневно
Въз основа на данните от модел експозиция-отговор от проучване A2302 (ASC4OPT) при пациенти с Ph+ ХМЛ-ХФ, лекувани преди това с два или повече ТКИ, се прогнозира 3% числено по-висока честота на MMR на седмица 48 при 40 mg два пъти дневно
(42,6% [95% ДИ: 38,4; 46]), отколкото при 80 mg веднъж дневно (39,6% [95% ДИ: 35,4; 43])
In vitro оценка на потенциала за лекарствено взаимодействие
Асциминиб се метаболизира по няколко пътя, включително чрез ензимите CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17, и се екскретира с жлъчката чрез транспортера BCRP. Лекарствени продукти, инхибиращи или индуциращи CYP3A4, UGT и/или BCRP пътищата, могат да променят експозицията на асциминиб.
CYP450 и UGT ензими
In vitro, асциминиб обратимо инхибира CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при плазмени концентрации, достигнати при 40 mg два пъти дневно. Асциминиб може да увеличи експозицията на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4/5 и CYP2C9 (вж. точка 4.5). В допълнение, асциминиб обратимо инхибира CYP2C8 и CYP2C19 при плазмени концентрации, достигнати при доза 200 mg два пъти дневно.
Транспортери
Асциминиб е субстрат на BCRP и P-gp.
Асциминиб инхибира BCRP, P-gp, OATP1B и OCT1 с Ki стойности съответно 24, 22, 2 и
3 микромолара. Клиничната значимост на взаимодействието с OCT1 към момента не е известна при доза асциминиб 200 mg два пъти дневно.
Специални популации
Пол, раса, телесно тегло
Системната експозиция на асциминиб не се повлиява до каквато и да е клинично значима степен от пола, расата или телесното тегло.
Бъбречно увреждане
Проведено е специално проучване за бъбречно увреждане, включващо 6 участници с нормална бъбречна функция (абсолютна скорост на гломерулна филтрация [absolute glomerular filtration rate, aGFR] ≥90 ml/min) и 8 участници с тежка степен на бъбречно увреждане, което не изисква диализа (aGFR 15 до <30 ml/min). AUCinf и Cmax на асциминиб се повишават съответно с 56% и 8% при участниците с тежка степен на бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, след перорално приложение на единична доза асциминиб 40 mg (вж. точки 4.2 и 4.4). Популационните фармакокинетични модели показват повишаване на медианата на AUC0-24h на асциминиб в стационарно състояние с 11,5% при участници с лека до умерено тежка степен на бъбречно увреждане, в сравнение с участници с нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Проведено е специално проучване за чернодробно увреждане, включващо 8 участници с нормална чернодробна функция, лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh, скор 5-6), умерено тежка степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh, скор 7-9) или тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh, скор 10-15). AUCinf на асциминиб се повишава с 22%, 3% и 66% при участници съответно с лека, умерено тежка и
тежка степен на чернодробно увреждане, в сравнение с участници с нормална чернодробна функция, след перорално приложение на единична доза асциминиб от 40 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Scemblix 40 mg
Scemblix 20 mg, 40 mg и 100 mg филмирани таблетки
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза (E460i) Хидроксипропилцелулоза (E463) Кроскармелоза натрий (E468) Поливинилов алкохол (E1203) Титанов диоксид (E171) Магнезиев стеарат
Талк (E553b)
Колоиден силициев диоксид Лецитин (E322)
Ксантанова гума (E415)
Червен железен оксид (E172)
Само при Scemblix 20 mg филмирани таблетки
Жълт железен оксид (E172)
Само при Scemblix 40 mg и 100 mg филмирани таблетки
Черен железен оксид (E172)
Да не се съхранява над 25°C.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Scemblix се доставя в PCTFE/PVC/Al (20 mg и 40 mg филмирани таблетки) или PA/Al/PVC/Al (100 mg филмирани таблетки) блистери, съдържащи по 10 филмирани таблетки.
Следните опаковки са налични:
Scemblix 20 mg филмирани таблетки
Опаковка, съдържаща 20 или 60 филмирани таблетки. Scemblix 40 mg филмирани таблетки
Опаковка, съдържаща 20 или 60 филмирани таблетки.
Групови опаковки, съдържащи 180 (3 опаковки по 60) филмирани таблетки.
Scemblix 100 mg филмирани таблетки
Опаковка, съдържаща 60 или 120 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.