Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - PHEBURANE 483 mg/g
PHEBURANE е показан като помощна терапия при продължителното лечение на нарушения в урейния цикъл, включващи недостиг на карбамилфосфатсинтетаза, орнитин транскарбамилаза или аргининсукцинат синтетаза.
Показан е при всички пациенти с неонатално начало на заболяването (пълен ензимен дефицит, изявяващ се през първите 28 дни от живота). Също така е показан при пациенти с късно начало на заболяването (частичен ензимен дефицит, проявяващ се след първия месец от раждането), при които има анамнеза за хиперамониемична енцефалопатия.
Лечението с PHEBURANE трябва да се провежда от лекар с опит в лечението на нарушения в цикъла на уреята.
Дозировка
Дневната доза трябва да се определя индивидуално според поносимостта на пациента към протеини и дневния прием на белтъчини в диетата, необходим за стимулиране на растежа и развитието.
Обичайната обща дневна доза натриев фенилбутират според клиничния опит е:
-
450 – 600 mg/kg/ден за новородени, кърмачета и деца с тегло под 20 kg.
-
9,9 – 13,0 g/m2/ден за деца с тегло над 20 kg, юноши и възрастни.
Безопасността и ефикасността на дози над 20 g/ден натриев фенилбутират не са установени.
Терапевтично наблюдение
Плазмените нива на амоняка, аргинина, есенциалните аминокиселини (особено аминокиселините с разклонени вериги), карнитина и серумните протеини трябва да се
поддържат в нормалните граници. Глутаминът в плазмата трябва да се поддържа на нива под 1 000 µmol/l.
Хранителен режим
PHEBURANE трябва да се комбинира с ограничения в приеманите с храната протеини и в някои случаи с добавки на есенциални аминокиселини и карнитин.
Допълнителен прием на цитрулин или аргинин се изисква за пациенти с неонатална форма на карбамилфосфатсинтетазна или орнитин транскарбамилазна недостатъчност с дозировка от 0,17 g/kg/ден или 3,8 g/m2/ ден.
Допълнителен прием на аргинин се изисква за пациенти с диагноза дефицит на аргининсукцинат синтетазата с дозировка от 0,4 - 0,7 g/kg/ден или 8,8 – 15,4 g/m2/ден.
Ако се назначава допълнителен прием на калории, препоръчително е да се използва продукт без протеини.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Тъй като в метаболизма и екскрецията на натриевия фенилбутират участват черният дроб и бъбреците, PHEBURANE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност.
Начин на приложение
PHEBURANE трябва да се прилага перорално. Поради бавното разтваряне PHEBURANE не трябва да се прилага чрез назогастрални или гастростомни тръби.
Общата дневна доза трябва да бъде разделена на равни количества, приемани по време на всяко хранене (например, 4-6 пъти дневно при малки деца). Гранулите може да се поглъщат директно с напитка (вода, плодови сокове, храни за кърмачета без протеини) или да се поръсят върху една супена лъжица нетечни храни (като картофено пюре или пасирани ябълки). В този случай е важно да се приемат незабавно, за да се запази маскирането на вкуса..
Дозата PHEBURANE е изразена в грамове натриев фенилбутират. Предоставена е калибрирана мерителна лъжичка. Тя разпределя до 3 g натриев фенилбутират чрез деления от 250 mg.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Бременност.
-
Кърмене.
Съдържание на клинично важни електролити
-
PHEBURANE съдържа 124 mg (5,4 mmol) натрий за грам натриев фенилбутират, което съответства на 2,5 g (108 mmol) натрий за 20 g натриев фенилбутират, което е максималната дневна доза. Следователно PHEBURANE трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност или тежка бъбречна недостатъчност, както и при клинични състояния, при които има задръжка на натрий с отоци.
-
По време на лечението трябва да се наблюдава нивото на калия в серума, тъй като бъбречната екскреция на фенилацетилглутамин може да предизвика загуба на калий с урината.
Общи съображения
-
Дори и по време на терапията при определен брой пациенти може да се появи остра хиперамониемична енцефалопатия.
-
PHEBURANE не се препоръчва за терапия на остра хиперамониемия, която изисква спешна медицинска помощ.
Помощни вещества с известно действие
-
Този лекарствен продукт съдържа 124 (5,4 mmol) mg натрий на грам натриев фенилбутират, което се равнява на 6,2% от препоръчваната от СЗО максимална дневна доза от 2 g натрий за възрастен.
Максималната дневна доза на този лекарствен продукт съдържа 2,5 g натрий на 20 грама натриев фенилбутират, което се равнява на 125% от препоръчваната от СЗО максимална дневна доза от 2 g натрий за възрастен.
-
PHEBURANE се счита за лекарствен продукт с високо съдържание на натрий. Това трябва да бъде взето под внимание по-специално за тези, които са на диета с ниско съдържание на сол.
-
Този лекарствен продукт съдържа 768 mg захароза на грам натриев фенилбутират. Това трябва да се вземе под внимание при пациенти със захарен диабет. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Едновременното приемане с пробенецид може да засегне бъбречната екскреция на конюгирания метаболит на натриевия фенилбутират. Публикувани са съобщения за предизвикана от халоперидол и валпроат хиперамониемия. Кортикостериодите могат да повишат разграждането на протеините в организма, като по този начин увеличат нивата на амоняка в плазмата. Когато прилагането на тези лекарствени продукти е наложително, се препоръчва по-често наблюдение на нивата на амоняка в плазмата.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да вземат ефективни мерки за контрацепция.
Бременност
Няма данни или има ограничени такива за употребата на натриев фенилбутират при бременни жени. Проучванията върху животни показат репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Pheburane е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на натриев фенилбутират/метаболити в млякото (вж. точка 5.3). Не е известно дали натриевият фенилбутират/метаболитите се екскретира в майчиното мляко. Не може да бъде изключен рискът за новородените/кърмачетата. Pheburane е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на натриевия фенилбутират върху фертилитета.
Обобщение на профила на безопасност
При клиничните изпитвания с натриев фенилбутират 56 % от пациентите са имали поне една нежелана лекарствена реакция, като 78 % от тези нежелани реакции са преценени като неотнасящи се към натриевия фенилбутират.
Нежеланите лекарствени реакции касаят основно репродуктивната и гастроинтестиналната системи.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В таблицата по-долу всички нежелани лекарствени реакции са изброени според системо- органната класификация и по честота. Честотата се определя като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1 000 дo <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана лекарствена реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | aнемия, тромбоцитопения, левкопения, левкоцитоза, тромбоцитоза |
| Нечести | aпластична анемия, екхимоза | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | метаболитна ацидоза, алкалоза, намален апетит |
| Психични нарушения | Чести | депресия, раздразнителност |
| Нарушения на нервната система | Чести | синкоп, главоболие |
| Сърдечни нарушения | Чести | едем |
| Нечести | аритмия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | коремни болки, повръщане, гадене, запек, дисгеузия |
| Нечести | панкреатит, пептична язва, ректален кръвоизлив, гастрит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | обрив, неестествена миризма на кожата |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | ренална тубулна ацидоза |
| Нарушения на възпроизводителнатасистема и гърдата | Много чести | аменорея, нередовна менструация |
| Изследвания | Чести | Намалени стойности в кръвта на калия, албумина, общия белтък и фосфатите. Увеличени нива в кръвта на алкалната фосфатаза, трансаминазите, билирубина, пикочната киселина, хлоридите, фосфатитеи натрия. Увеличено тегло. |
Описание на избрани нежелани реакции
Вероятен случай на токсична реакция към натриев фенилбутират (450 mg/kg/ден) беше съобщен при 18-годишна пациентка с анорексия, която разви метаболитна енцефалопатия, свързана с лактоацидоза, тежка хипокалиемия, панцитопения, периферна невропатия и панкреатит. Тя се възстанови след намаляване на дозировката, с изключение на пристъпи на рекурентен панкреатит, което в крайна сметка води до прекъсване на терапията.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Един случай на свръхдоза е наблюдаван при 5-месечно бебе с инцидентно приета единична доза от 10 g (1370 mg/kg). Пациентът развива диария, раздразнителност и метаболитна ацидоза с хипокалиемия. Пациентът се възстановява в рамките на 48 часа след симптоматично лечение.
Тези симптоми са в резултат на натрупването на фенилацетат, който показва ограничаваща дозировката невротоксичност при интравенозно приложение на дози до 400 mg/kg/ден.
Проявите на невротоксичност са главно сънливост, умора и леко замайване. По-редки прояви са обърканост, главоболие, дисгеузия, хипоакузис, дезориентация, нарушена памет и обостряне на вече съществуваща невропатия.
В случай на предозиране лечението трябва да се прекъсне и да се приложат поддържащи мерки. Хемодиализата или перитонеалната диализа могат да са от полза.
Фармакологични свойства - PHEBURANE 483 mg/g
Фармакотерапевтична група: Други продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, различни продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, ATC код: A16AX03.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Натриевият фенилбутират е предлекарство и бързо се метаболизира до фенилацетат. Фенилацетатът е метаболитно активно вещество, което се конюгира с глутамина чрез ацетилиране, за да образува фенилацетилглутамин, който след това се отделя от бъбреците. На моларна основа фенилацетилглутаминът е сравним с уреята (и двете съединения съдържат по 2 мола азот) и затова осигурява алтернативен път за екскрецията на отпадъчния азот.
Клинична ефикасност и безопасност
Въз основа на проучванията върху екскрецията на фенилацетилглутамин при пациенти с разстройства в цикъла на уреята е възможно да се изчисли, че на всеки приет грам натриев фенилбутират се произвеждат между 0,12 и 0,15 g азотен фенилацетилглутамин. Като следствие, натриевият фенилбутират намалява повишените плазмени нива на амоняка и глутамина при пациенти с разстройства в цикъла на уреята. Важно е да се отбележи, че ранната диагноза и незабавното започване на лечението подобряват преживяемостта и крайния изход.
При пациентите с късно проявена недостатъчност, включително при жени, хетерозиготни по отношение на орнитин транскарбамилазната недостатъчност, които са се възстановили от хиперамониемична енцефалопатия и след това са лекувани продължително време чрез
ограничение в хранителния прием на протеини и с натриев фенилбутират, процентът на преживяемост е 98 %. Мнозинството от изследваните пациенти имат коефициент на интелигентност в границите на средна до нискостепенна/гранична умствена изостаналост. Познавателната им способност остава относително стабилна по време на лечението с фенилбутират. Няма вероятност терапията да доведе до обратно развитие на вече съществуващо неврологично увреждане, а при някои пациенти влошаването на неврологичния статус може да продължи.
Може да се наложи приемането на PHEBURANE да продължи пожизнено, освен ако не се избере провеждане на ортотопна трансплантация на черен дроб.
Педиатрична популация
В миналото неонаталното проявление на разстройства в цикъла на уреята е било почти винаги с летален изход през първата година от живота на новородените, дори след лечение с перитонеална диализа и есенциални аминокиселини или техните безазотни аналози. С въвеждане на хемодиализата, употребата на алтернативните пътища за екскреция на отпадъчния азот (натриев фенилбутират, натриев бензоат и натриев фенилацетат), ограничаването на приема на протеини в храната и, в някои случаи, допълнителният прием на есенциални аминокиселини, процента на преживяемост при новородените, диагностицирани след раждането (но през първия месец от живота) нараства до почти 80 %, като повечето смъртни случаи настъпват при остра хиперамониемична енцефалопатия. Сред пациентите с неонатално проявление обаче се наблюдава висока честота на забавено умствено развитие.
При пациентите, диагностицирани по време на бременността и лекувани преди появата на пристъп на хиперамониемична енцефалопатия, преживяемостта е 100 %, но дори и сред тези пациенти, впоследствие при голям брой от тях, се проявяват нарушения в познавателните способности или други неврологични дефекти.
За фенилбутирата е известно, че се окислява до фенилацетат, който се конюгира ензимно с глутамин, за да образува фенилацетилглутамин в черния дроб и бъбреците. Също така фенилацетатът се хидролизира от естерази в черния дроб и кръвта.
Концентрациите на фенилбутират и неговите метаболити в плазмата и урината са определени при здрави възрастни, приели на гладно единична доза от 5 g натриев фенилбутират, и при пациенти с разстройства в цикъла на уреята, хемоглобинопатии и цироза, приели единична и многократни перорални дози до 20 g/ден (неконтролирани изпитвания). Диспозицията на фенилбутирата и неговите метаболити са проучени и при раково болни пациенти след интравенозна инфузия на натриев фенилбутират (до 2 g/m²) или фенилацетат.
Абсорбция
Фенилбутиратът се абсорбира бързо при прием на гладно. След единична доза от 5 g натриев фенилбутират, приет перорално под формата на гранули, се откриват измерими нива на фенилбутирата в плазмата 15 минути след приема на дозата. Cредното време до пиковата концентрация е 1 час, а средната пикова концентрация е 195 µg/ml. Периодът на полуелиминиране е приблизително 0,8 часа.
Не е известен ефектът, който приемът на храна има върху абсорбцията.
Разпределение
Обемът на разпределение на фенилбутирата е 0,2 l/kg.
Биотрансформация
След единична доза от 5 g натриев фенилбутират под формата на гранули, измерими нива на фенилацетат и фенилацетилглутамин в плазмата се откриват съответно на 30 и 60 минути след приемане на дозата. Средното време до пиковата концентрация е съответно 3,55 и
3,23 часа, а средната пикова концентрация е съответно 45,3 и 62,8 µg/ml. Периодът на полуелиминиране се изчислява съответно на 1,3 и 2,4 часа.
Проучвания с високи интравенозни дози фенилбутират показват нелинейна фармакокинетика, характеризираща се с метаболизъм на насищане до фенилацетилглутамин. Има доказателства за индуциране на клирънс при приемане на повтарящи се дози фенилацетат.
При мнозинството пациенти с нарушения на урейния цикъл или хемоглобинопатии, приемащи различни дози фенилбутират (300 - 650 mg/kg/ден до 20 g/ден), обаче, не се откриват плазмени нива на фенилацетат при сутрешни изследвания на гладно. При пациенти с нарушена чернодробна функция преобразуването на фенилацетата във фенилацетилглутамин може да протече сравнително по-бавно. Трима пациенти с цироза (от 6 изследвани), приели многократни перорални дози натриев фенилбутират (20 g/ден разделени в три приема), на третия ден показват постоянни нива на фенилацетат в плазмата, които са пет пъти по-високи от достигнатите след първата доза.
При здрави доброволци са открити свързани с пола различия във фармакокинетичните параметри на фенилбутирата и фенилацетата (AUC и Cmax около 30 – 50 % по-високи при жените), но не и при фенилацетилглутамина. Това може да се дължи на липофилността на натриевия фенилбутират и разликите в обема на разпределение вследствие на това.
Екскреция
Приблизително 80 - 100 % от лекарственият продукт се отделя през бъбреците в рамките на 24 часа като конюгиран продукт - фенилацетилглутамин.
Фармацевтични данни - PHEBURANE 483 mg/g
Захарни сфери (захароза и царевично нишесте), Хипромелоза,
Етилцелулоза N7, Макрогол 1500,
Повидон K25.
Бутилка от полиетилен с висока плътност, със защитена от деца запушалка със сушител, съдържаща 174 g гранули.
Всяка опаковка съдържа една бутилка. Включена е калибрирана мерителна лъжичка.