Tegsedi 284 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tegsedi 284 mg
Tegsedi е показан за лечение на полиневропатия в стадий 1 или стадий 2 при възрастни пациенти с наследствена транстиретинова амилоидоза (hATTR).
Лечението трябва да се започне и да бъде под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с наследствена транстиретинова амилоидоза.
Дозировка
Препоръчителната доза е 284 mg инотерсен чрез подкожно инжектиране. Дозите трябва да се прилагат веднъж седмично. За последователност на прилагането на дозата, пациентите трябва да бъдат инструктирани да получават инжекцията в един и същ ден, всяка седмица.
Адаптиране на дозата в случай на намаляване на броя на тромбоцитите
Инотерсен се свързва с намаляване на броя на тромбоцитите, което може да доведе до тромбоцитопения. Дозирането трябва да се коригира според лабораторните стойности, както следва:
Таблица 1. Наблюдение и препоръки за дозиране на инотерсен в зависимост от броя на тромбоцитите| Брой на тромбоцитите (х109/l) | Честота на наблюдение | Дозиране |
| > 100 | На всеки 2 седмици | Седмичното прилагане на дозата трябва да продължи. |
| ≥ 75 до < 100* | Всяка седмица | Честотата на прилагане на дозата трябва да се намали до284 mg на всеки 2 седмици |
| < 75* | Два пъти седмично до 3 последователни стойности | Прилагането на дозата трябва да се спре временно до 3 |
| над 75, след това седмично наблюдение. | последователни стойности> 100. При подновяване на лечението честотата на дозиране трябва да се намали на 284 mg на всеки 2седмици. | |
| < 50‡† | Два пъти седмично до 3 последователни стойности над 75, след това седмично наблюдение.Трябва да се обмисли по-често наблюдение, ако са налице допълнителни рискови фактори за кървене. | Прилагането на дозата трябва да се спре временно до 3 последователни стойности> 100. При подновяване на лечението честотата на прилагане на дозата трябва да се намали на 284 mg на всеки 2 седмици.Трябва да се обмисли прилагане на кортикостероиди, ако са налице допълнителнирискови фактори за кървене. |
| < 25† | Дневно до 2 последователни стойности над 25. След това наблюдение два пъти седмично до 3 последователни стойности над 75. След това седмично наблюдение до стабилносъстояние. | Лечението трябва да се преустанови.Препоръчват се кортикостероиди. |
*Ако следващият тест потвърди първоначалния резултат от теста, тогава честотата на наблюдение и прилагането на дозата трябва да се коригират, както е препоръчано в таблицата.
‡ Допълнителните рискови фактори за кървене включват възраст > 60 години, прием на антикоагулантни или антитромбоцитни лекарствени продукти и/или предишна анамнеза за сериозни случаи на кървене
†Силно се препоръчва, освен ако кортикостероидите са противопоказани, пациентът да получава терапия с глюкокортикоиди, за да се компенсира спадът на тромбоцитите.
Пациентите, които прекъсват лечението с инотерсен поради брой на тромбоцитите под 25 х
109/l, не трябва да подновяват терапията.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза инотерсен, следващата доза трябва да се приложи възможно най-скоро, освен ако следващата насрочена доза не е в рамките на два дни, като в този случай пропуснатата доза трябва да бъде прескочена и следващата доза да се приложи по график.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Инотерсен не трябва да се използва при пациенти със съотношение на белтък към креатинин в урината (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) или прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (вж. точка 4.3),
Поради риска от гломерулонефрит и възможно влошаване на бъбречната функция UPCR и eGFR трябва да се наблюдават по време на лечението с инотерсен (вж. точка 4.4). Ако се потвърди остър гломерулонефрит, трябва да се обмисли окончателно спиране на лечението.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Инотерсен не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Пациенти, подложени на чернодробна трансплантация
Инотерсен не е оценяван при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация. Поради това се препоръчва инотерсен да бъде прекратен при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на инотерсен при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за подкожно приложение. Всяка предварително напълнена спринцовка е само за еднократна употреба.
Първата инжекция, приложена от пациента или от лице, полагащо грижи за него, трябва да се постави под ръководството на подходящо квалифициран медицински специалист. Пациентите и/или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат обучени за подкожното приложение на Tegsedi.
Местата на инжектиране включват корема, горната част на бедрото или външната област на горната част на ръката. Важно е да редувате местата на инжектиране. Ако се инжектира в горната част на ръката, инжекцията трябва да се прилага от друго лице. Инжектирането трябва да се избягва в талията и в други места, където може да се появи натиск или триене от облеклото. Tegsedi не трябва да се инжектира в области с кожни заболявания или наранявания. Татуировки и белези също трябва да се избягват.
Предварително напълнената спринцовка трябва да се остави да достигне стайна температура преди инжектиране. Трябва да се извади от хладилника най-малко 30 минути преди употреба. Други методи за загряване не трябва да се използват.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Брой на тромбоцитите < 100 x 109/l преди лечението.
Съотношение в урината на протеин към креатинин (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) преди лечението.
Прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) < 45 ml/min/1.73m2 Тежко чернодробно увреждане
Тромбоцитопения
Инотерсен се свързва с намаляване на броя на тромбоцитите, което може да доведе до тромбоцитопения по всяко време в хода на лечението (вж. точка 4.8) Броят на тромбоцитите трябва да се проследява на всеки 2 седмици по време на целия курс на лечението с инотерсен и
в продължение на 8 седмици след преустановяване на лечението. Препоръки за корекции на честотата на наблюдението и на прилагането на доза инотерсен са дадени в таблица 1 (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщят на лекаря си, ако проявят признаци на необичайно или продължително кървене (напр. петехия, спонтанно посиняване, субконюнктивно кървене, кървене от носа, кървене от венците, кръв в урината или изпражненията, кръвоизлив в склерата), скованост на шията или нетипично тежко главоболие, тъй като тези симптоми може да са причинени от кръвоизлив в мозъка.
Специално внимание трябва да се прилага при пациенти в старческа възраст и при пациенти, приемащи антитромбозни лекарствени продукти, тромбоцитни антиагреганти или лекарствени продукти, които могат да понижат броя на тромбоцитите (вж. точка 4.5), и при пациенти с анамнеза за сериозни случаи на кървене.
Гломерулонефрит/влошаване на бъбречната функция
Гломерулонефрит е възниквал при пациенти, лекувани с инотерсен (вж. точка 4.8). Влошаване на бъбречната функция се наблюдава при редица пациенти без признаци за гломерулонефрит (вж. точка 4.5).
UPCR и eGFR трябва да се проследяват на всеки 3 месеца или по-често, ако е клинично показано, въз основа на анамнеза за хронично бъбречно заболяване и/или бъбречна амилоидоза. UPCR и eGFR трябва да се наблюдават в продължение на 8 седмици след преустановяване на лечението. Пациентите с UPCR, по-високо или равно на два пъти над горната граница на нормата или eGFR < 60 ml/min, което е потвърдено при повторно изследване и при липса на алтернативно обяснение, трябва да се проследяват на всеки 4 седмици.
В случай на понижаване на eGFR >30 %, при липса на алтернативно обяснение, трябва да се обмисли временно спиране на прилагането на инотерсен до по-нататъшна оценка на причината.
В случай на UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), което се потвърждава при повторни изследвания, инотерсен трябва да бъде временно спряно, докато се извърши допълнителна оценка за остър гломерулонефрит. Ако се потвърди остър гломерулонефрит, прилагането инотерсен трябва окончателно да се преустанови. Ако се изключи гломерулонефрит, прилагането може да се възобнови, ако е клинично показано и след подобряване на бъбречната функция (вж. точка 4.3)
Трябва да се обмисли ранно започване на имуносупресивна терапия, ако се потвърди диагнозата за гломерулонефрит.
Необходимо е повишено внимание при нефротоксични лекарствени продукти и други лекарствени продукти, които могат да увредят бъбречната функция (вж. точка 4.5).
Дефицит на витамин А
Въз основа на механизма на действие се очаква, че инотерсен ще понижи витамин А (ретинол) в плазмата под нормалните нива (вж. точка 5.1).
Плазмените нива на витамин А (ретинол) под долната граница на нормата трябва да се коригират и всички очни симптоми или признаци на недостиг на витамин А трябва да отшумят преди започване на лечение с инотерсен.
Пациентите, които получават инотерсен, трябва да вземат перорална добавка от приблизително 3 000 IU витамин А на ден, за да се намали потенциалният риск от очна токсичност, дължаща се на дефицит на витамин А. Препоръчва се насочване за офталмологична оценка, ако пациентите развият очни симптоми, свързани с дефицит на витамин А, включително: намалено нощно виждане или нощна слепота, продължителна сухота в очите, възпаление на очите,
възпаление или улцерация на роговицата, удебеляване на роговицата, перфорация на роговицата.
През първите 60 дни от бременността както високите, така и ниските нива на витамин А може да бъдат свързани с повишен риск от малформации на плода. Поради това преди започване на лечението бременността трябва се изключи, а жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.6). Ако жената възнамерява да забременее, инотерсен и на добавките на витамин А трябва да се преустановят преди и по време на бременността, а плазмените нива на витамин А трябва да се наблюдават и да се нормализират преди да се опита зачеване.
В случай на непланирана бременност лечението с инотерсен трябва да се преустанови. Поради дългия полуживот на инотерсен (вж. точка 5.2) дефицитът на витамин може дори да се увеличи след прекъсване на лечението. Не може да се даде препоръка дали приемът на добавкa на витамин А да продължи или да се преустанови през първия триместър на непланирана бременност. Ако добавката на витамин А продължи, дневната доза не бива да надвишава
3 000 IU дневно, поради липса на данни в подкрепа на по-високите дози. След това добавката на 3 000 IU витамин А дневно трябва да се поднови през втория и третия триместър , ако плазмените нива на ретинол все още не са се нормализирали, поради повишения риск от дефицит на витамин А през третия триместър
Не е известно дали приемането на добавки на витамин А по време на бременност ще бъде достатъчно, за да се предотврати недостиг на витамин А, ако бременната жена продължава да приема инотерсен. Въпреки това увеличаването на приема на добавки на над 3000 IU витамин А дневно по време на бременност е малко вероятно да коригира плазмените нива на ретинол поради механизма на действие на инотерсен и може да бъде вредно за майката и за плода.
Наблюдение на черния дроб и индуцирано от лекарства чернодробно увреждане
Повишени трансаминази възникват често при пациентите, лекувани с инотерсен. Съобщени са и сериозни случаи на индуцирано от лекарства чернодробно увреждане (drug induced liver injury, DILI), включително случаи с продължително време до появата (до 1 година). Трябва да се направи оценка на чернодробната функция преди започване на лечение с инотерсен. Чернодробните ензими трябва да се измерят 4 месеца след започване на лечението с инотерсен и ежегодно след това или по-често, ако е клинично показано. Трябва да се направи своевременна клинична оценка и измерване на чернодробните функционални показатели за предпочитане в рамките на 72 часа при пациенти, които съобщават симптоми, които може да са показателни за чернодробно увреждане, в това число умора, анорексия, дискомфорт в горната дясна област на корема, тъмна урина или жълтеница. Трябва да се обмисли прекъсване на приложението, докато се извършва клиничната оценка и оценката на чернодробната функция. Ако се подозира, че даден пациент е развил чернодробно увреждане, индуцирано от инотерсен, инотерсен трябва да бъде спрян окончателно.
Инотерсен не трябва да се употребява при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане
Отхвърляне на чернодробен трансплантат
Инотерсен не е оценяван при пациенти, подложени на чернодробна трансплантация в клинични изпитвания (точка 4.2). Има съобщения за случаи на отхвърляне на чернодробния трансплантат при пациенти, лекувани с инотерсен. Пациентите, претърпели чернодробна трансплантация, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на отхвърляне на трансплантата по време на лечение с инотерсен. При тези пациенти ежемесечно трябва да се извършват изследвания на чернодробната функция. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението с
инотерсен при пациенти, които по време на лечението развиват отхвърляне на чернодробния трансплантат.
Предпазни мерки преди започване на лечение с инотерсен
Преди лечението с Tegsedi трябва да се измери броят на тромбоцитите, прогнозната скорост на гломерулна филтрация (eGFR), съотношението в урината на протеин към креатинин (UPCR), чернодробните ензими, да се изключи бременност и да се определят нивата на витамин А.
Преходно повишаване на нивата на С-реактивния протеин (CRP) и тромбоцитите може да възникне при някои пациенти след започване на лечението с инотерсен. Тази реакция обикновено отшумява спонтанно след няколко дни лечение.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 1,5 ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Трябва да се подхожда внимателно с антитромбозни лекарствени продукти, тромбоцитни антиагреганти и лекарствени продукти, които могат да понижат броя на тромбоцитите, например ацетилсалицилова киселина, клопидогрел, варфарин, хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло, инхибитори на фактор Ха като ривароксабан и апиксабан и тромбинови инхибитори като дабигатран (вж. точка 4.2 и 4.4).
Трябва да се подхожда с повишено внимание при съпътстваща употреба на нефротоксични лекарствени продукти и други лекарства, които могат да увредят бъбречната функция, като сулфонамиди, алдостеронови антагонисти, анилиди, натурални опиеви алкалоиди и други опиоиди (вж. точка 4.4). Не е провеждана систематична оценка на едновременното приложение на инотерсен и потенциално нефротоксични лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал
Инотерсен намалява плазмените нива на витамин А, което е от решаващо значение за нормалното развитие на плода. Не е известно дали добавянето на витамин А е достатъчно, за да се намали рискът за плода (вж. точка 4.4). По тази причина бременността трябва да се изключи преди началото на лечението с инотерсен и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на инотерсен при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Поради потенциалния тератогенен риск, произтичащ от небалансирани нива на витамин А, инотерсен не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с инотерсен. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с инотерсен.
Кърмене
Не е известно дали инотерсен/метаболитите се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на метаболити на инотерсен в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Tegsedi, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма информация за въздействието на инотерсен върху човешкия фертилитет. Изследванията върху животни не показват никакво влияние на инотерсен върху фертилитета при мъжки или женски животни.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции по време на лечението с инотерсен са събития, свързани с реакции на мястото на инжектиране (50,9 %). Други най-често съобщавани нежелани реакции при инотерсен са гадене (31,3 %), главоболие (23,2 %), пирексия (19,6 %), периферен оток (18,8 %), студени тръпки (17,9 %), повръщане (15,2 %), анемия (13,4 %), тромбоцитопения (13,4 %) и намаляване на броя на тромбоцитите (10,7 %).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Таблица 2 представя нежеланите лекарствени реакции (НЛР), изброени по системо-органни класове на MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас, НЛР се класифицират по честота, като най-често срещаните реакции са първи. В рамките на всяка група по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Освен това съответната категория честота за всяка НЛР се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Списък на нежеланите реакции в клиничните проучвания и постмаркетингови източници| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения АнемияНамален брой тромбоцити | Еозинофилия | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствител ност | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит | |||
| Нарушения на нервната | Главоболие |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| система | ||||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотонияХипотония Хематом | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане Гадене | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази | Индуцирано от лекарства чернодробно увреждане | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус Обрив | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Гломерулоне фритПротеинурияБъбречна недостатъчно стОстра бъбречна недостатъчно стБъбречно увреждане | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия ВтрисанеРеакции на мястото на инжектиранеПериферен оток | Грипоподобн о заболяванеПериферно подуванеПромяна на цвета на мястото на инжектиране | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Контузия |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Най-често наблюдаваните събития включват такива, свързани с реакции на мястото на инжектиране (болка в мястото на инжектиране, еритем, пруритус, подуване, обрив, индурация,
кръвонасядане и хеморагия). Тези събития обикновено са или самоограничаващи се, или могат да бъдат управлявани чрез симптоматично лечение.
Тромбоцитопения
Инотерсен се свързва с намаляване на броя на тромбоцитите, което може да доведе до тромбоцитопения. В изпитването NEURO-TTR фаза 3, се наблюдава намаляване на броя на тромбоцитите под нормалното (140 х 109/l) при 54 % от пациентите, лекувани с инотерсен и 13 % от пациентите с плацебо; намаление до под 100 х 109/l се наблюдава при 23 % от пациентите, лекувани с инотерсен и 2 % от пациентите, получаващи плацебо; потвърден брой на тромбоцитите < 75 x 109/l се наблюдава при 10,7 % от пациентите, лекувани с инотерсен.
Трима (3 %) пациенти развиват брой на тромбоцитите <25 x 109/l; един от тези пациенти е имал фатален вътречерепен кръвоизлив. Пациентите трябва да се наблюдават за тромбоцитопения по време на лечението с инотерсен (вж. точка 4.4).
Имуногенност
В основното проучване фаза 2/3, 30,4 % от пациентите, лекувани с инотерсен, са дали положителен резултат в изследването за антилекарствени антитела след 15-месечно лечение. Развитието на антилекарствени антитела към инотерсен се характеризира с късно начало (медиана на начало > 200 дни) и нисък титър (медиана на пиков титър 284 в основното проучване). Не е наблюдаван ефект върху фармакокинетичните свойства (максимална плазмена концентрация (Cmax), площ под кривата (AUC) или полуживот) и ефикасността на инотерсен в присъствието на антилекарствени антитела, но при пациентите с антилекарствени антитела са налице повече реакции на мястото на инжектиране.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tegsedi 284 mg
Фармакотерапевтична група: други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX15 Механизъм на действие
Инотерсен е 2′-О -2-метоксиетил (2′-MOE) фосфоротиоат антисенс олигонуклеотид (АСО) инхибитор на производство на човешкия транстиретин (TTР). Селективното свързване на инотерсен към TTR информационната РНК (иРНК) причинява разграждането както на мутантната, така и на див тип (нормална) TTR иРНК. Това предотвратява синтеза на TTR протеин в черния дроб, което води до значително намаляване на нивата на мутиралия и дивия тип TTR протеин, секретиран от черния дроб в кръвообращението.
TTR е транспортен протеин за ретинол свързващ протеин 4 (RBP4), който е основният носител на витамин А (ретинол). Поради това се очаква намаляването на плазмения TTR да доведе до намаляване на нивата на ретинол в плазмата под долната граница на нормата.
Фармакодинамични ефекти
В основното проучване, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2/3 за оценка на ефикасността и безопасността на ISIS 420915 при пациенти с фамилна амилоидна полиневропатия (проучване NEURO-TTR), в групата на лечение с инотерсен се наблюдава значително понижение на нивата на циркулиращ TTR през 15-месечния период на
лечение, като средните процентни промени в сравнение с изходните стойности в серумния TTR варират от 68,41 % до 74,03 % (медиана на диапазон: 74,64 % до 78,98 %) от Седмица 13 до Седмица 65 (Фигура 1). В групата на плацебо, средната серумна концентрация на TTR намалява с 8,50 % в Седмица 3 и след това остава сравнително постоянна през целия период на лечение.
Плацебо Инотерсен
Седмица от проучването
TTRПромяна спрямо изходното ниво в % LSM (±SE)
Фигура 1. Процентно изменение спрямо изходното ниво в серумния TTR с течение на времетоТранстиретин (TTR)
Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LSM)
Стандартна грешка (SE)
Клинична ефикасност и безопасност
NEURO-TTR, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване, включва 172 лекувани пациенти с наследствена транстиретинова амилоидоза с полиневропатия (hATTR-PN). Заболяването hATTR-PN се класифицира в три стадия, като i) пациентите в стадий 1 не се нуждаят от помощ при придвижване, ii) пациентите в стадий 2 се нуждаят от помощ при придвижване и iii) пациентите в стадий 3 са зависими от инвалидна количка. Пациентите в стадий 1 и стадий 2 на hATTR-PN и скора за невропатно увреждане (NIS) ≥10 и ≤130 са разпределени в основното проучване NEURO-TTR. Проучването оценява 284 mg инотерсен, прилаган под формата на една подкожна инжекция веднъж седмично, за лечение 65 седмици.
Пациентите са рандомизирани 2:1, за получаване на инотерсен или плацебо. Първичните крайни точки за ефикасност са промяната от изходното ниво до Седмица 66 в съставния скор от модифицираната Скала за оценка на невропатични нарушения + 7 теста (Neuropathy Impairment Score + 7 tests, mNIS+7) и в общия скор на въпросника Norfolk за качество на живот — диабетна невропатия (Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Пациентите са стратифицирани по стадий на заболяването (стадий 1 спрямо стадий 2), TTR мутация (V30M спрямо не-V30M) и предишно лечение с тафамидис или дифлунизал (да спрямо не). Изходните демографски характеристики и характеристики на заболяването са показани в таблица 3.
Таблица 3. Изходни демографски данни| Плацебо (N=60) | Инотерсен (N = 112) | |
| Възраст (години), средна (SD) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Възраст 65 години и по-възрастни, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Мъже, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, средна (SD) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, средна (SD) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Стадий на заболяване, n (%) | ||
| Стадий 1 | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| Стадий 2 | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| V30M TTR мутация 1, n (%) | ||
| Да | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Не | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Предишно лечение с тафамидис или дифузинал1, n(%) | ||
| Да | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Не | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Продължителност на болестта hATTR-PN3 (месеци) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| Средна (SD) | ||
| Продължителност на болестта hATTR-СМ3 (месеци) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| Средна (SD) |
1 Въз основа на клинична база данни.
2 Дефинирани като всички пациенти с диагноза за наследствена транстиретинова амилоидоза с кардиомиопатия (hATTR-CM) при влизане в проучването или дебелина на стената на лявата камера >1,3 cm на ехокардиограма, без известна анамнеза за персистираща хипертония.
3 Продължителност от началото на симптомите до датата на информирано съгласие. Модифициран скор за невропатно увреждане (mNIS)
Качество на живот - диабетна невропатия (QoL-DN)
Наследствена транстиретинова амилоидоза с полиневропатия (hATTR-PN) Стандартно отклонение (SD)
Промените в сравнение с изходните стойности и в двата първични крайни точки (mNIS 7 и Norfolk QoL-DN) показват статистически значима полза от лечението с инотерсен на Седмица 66 (таблица 4). Резултатите от множество характеристики на заболявания [TTR
мутация (V30M, non-V30M)], стадий на заболяването (стадий 1, стадий 2), предишно лечение с тафамидис или дифлунизал (да, не), наличие на hATTR-CM (да, не) на Седмица 66 показват статистически значима полза във всички подгрупи на базата на съставния скор от mNIS 7 и всички освен една от тези подгрупи (Пациенти с КМ от ехографията, р = 0,067) на базата на общия скор от Norfolk QoL-DN (таблица 5). Освен това резултатите в различните компоненти на mNIS+7 и областите на съставни скорове от Norfolk QoL-DN са в съответствие с анализа на първичните крайни точки, показващ полза при двигателни, сензорни и автономни невропатии (Фигура 2).
Таблица 4. Анализ на първичните крайни точки mNIS 7 и Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Плацебо (N = 60) | инотерсен (N = 112) | Плацебо (N = 60) | инотерсен (N = 112) | |
| Изходно ниво | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Средна (SD) | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Седмица 66 ПромянаnLSM (SE) 95 % ДИРазлика в LSM (Tegsedi - плацебо) 95 % ДИP-стойност | 60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11, 31,75 | 15,85, 15,24 | 7,38, 18,51 | 0,11, 8,64 | |
| -14,89 | -8,56 | |||
| -22,55, -7,22 | -15,42, -1,71 | |||
| <0,001 | 0,015 | |||
Качество на живот - диабетна невропатия (QoL-DN) Стандартно отклонение (SD)
Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LSM)
Таблица 5. Анализ на mNIS+7 и Norfolk QoL-DN в подгрупите| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN | |||||
| Промяна от изходното нивоИнотерсен – Плацебо | Промяна от изходното нивоИнотерсен – Плацебо | |||||
| Подгрупа | n(Плацебо, Инотерсен) | LSMразлика (SE) | P-стойност | n(Плацебо, Инотерсен) | LSMразлика (SE) | P-стойност |
| Седмица 66 | ||||||
| V30M | 32, 58 | -13.52 | p<0.001 | 32, 58 | -8.14 | p=0.042 |
| (3.795) | (3.998) | |||||
| Не-V30 | 28, 54 | -19.06 | p<0.001 | 27, 53 | -9.87 | p=0.034 |
| (5.334) | (4.666) | |||||
| Болест в | 39, 74 | -12.13 | P=0.002 | 38, 73 | -8.44 | p=0.023 |
| стадий I | (3.838) | (3.706) | ||||
| Болест в | 21, 38 | -24.79 | p<0.001 | 21, 38 | -11.23 | p=0.033 |
| стадий II | (5.601) | (5.271) | ||||
| Предишна | 33, 61 | -18.04 | p<0.001 | 32, 60 | -9.26 | p=0.022 |
| употреба на | (4.591) | (4.060) | ||||
| стабилизатори | ||||||
| Нелекувани | 27, 51 | -14.87 | p<0.001 | 27, 51 | -10.21 | p=0.028 |
| (4.377) | (4.659) | |||||
| Пациенти с | 33, 75 | -14.94 | p<0.001 | 33, 75 | -7.47 | p=0.067 |
| КМ отехографията | (4.083) | (4.075) | ||||
| Пациенти без | 27, 37 | -18.79 | p<0.001 | 26, 36 | -11.67 | p=0.006 |
| КМ отехографията | (5.197) | (4.213) | ||||
Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LSM) Качество на живот - диабетна невропатия (QoL-DN) Модифициран скор за невропатно увреждане (mNIS)
NIS-W – субскор за слабост
NIS-R – субскор за рефлекси на мускулно разтягане NIS-S –субскор за клинично усещане
Сърдечна честота по време на дълбоко дишане (HRDB)
Анализът на отговорилите на mNIS+7, използващ прагове, вариращи от 0-точково до
30-точково увеличение от изходното ниво (използвайки популацията за безопасност), показва, че групата с инотерсен има приблизително 2 пъти по-висока честота на отговор отколкото групата с плацебо при всеки изпитван праг, демонстрирайки последователност на отговора. За
„отговорил“ се определя пациент, който има промяна от изходното ниво, която е по-малка или равна на праговата стойност. Пациентите, които преустановяват лечението по-рано, без оглед на причината, или за които липсват данни за седмица 66 се считат за „неотговорили“.
Статистическото значение в полза на инотерсен е демонстрирано на всички прагове, които са извън промяната от 0 точки.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tegsedi във всички подгрупи на педиатричната популация при транстиретинова амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След подкожно приложение инотерсен се абсорбира бързо в системното кръвообръщение по зависим от дозата начин, като медианата на времето до максималната плазмена концентрация (Cmax) на инотерсен обикновено се достига в рамките на 2 до 4 часа.
Разпределение
Инотерсен се свързва в голяма степен с човешкия плазмен протеин (> 94 %) и свързаната фракция е независима от концентрацията. Привидният обем на разпределение на инотерсен при стационарно състояние е 293 l при пациенти с hATTR. Високият обем на разпределение предполага, че инотерсен се разпределя в голяма степен в тъканите след подкожно приложение.
Биотрансформация
Инотерсен не подлежи на метаболизъм като субстрат на CYP450 и се метаболизира в тъканите чрез ендонуклеази, за да образува по-къси неактивни олигонуклеотиди, които допълнително подлежат на метаболизъм като субстрати на екзонуклеази. Непромененият инотерсен е преобладаващият компонент в кръвта.
Елиминиране
Елиминирането на инотерсен включва както метаболизма в тъканите, така и екскрецията в урината. Както инотерсен, така и по-късите му олигонуклеотидни метаболити се екскретират в човешка урина. Количеството в урината на основното активно вещество се ограничава до
по-малко от 1 % в рамките на 24 часа след дозата. След подкожно приложение елиминационният полуживот при инотерсен е приблизително 1 месец.
Специални популации
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ възрастта, телесното тегло, полът и расата нямат клинично значим ефект върху експозицията на инотерсен. Окончателните оценки са ограничени в някои случаи, тъй като ковариатите са ограничени от, като цяло, ниските стойности.
Пациенти в старческа възраст
Не са наблюдавани като цяло различия във фармакокинетиката между други възрастни и пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ предполага, че лекото и умерено бъбречно увреждане няма клинично значим ефект върху системната експозиция на инотерсен. Липсват данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на инотерсен при пациенти с чернодробно увреждане не е проучвана. Инотерсен не се очиства първично чрез метаболизъм в черния дроб, не е субстрат за окисление чрез CYP450 и се метаболизира в голяма степен чрез нуклеазите във всички тъкани, в които се разпределя. Поради това фармакокинетиката не трябва да се променя при леко до умерено чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - Tegsedi 284 mg
Вода за инжекции
Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
5 години
Tegsedi може да се съхранява извън хладилник до 6 седмици при температура под 30°C. Ако не се използва в рамките на 6 седмици, трябва да се изхвърли.
а се съхранява в хладилник (2 °С – 8 °С). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
1,5 ml разтвор в прозрачна предварително напълнена спринцовка от стъкло тип 1.
Блистер с откъсващ се капак.
Опаковки с 1 или 4 предварително напълнени спринцовки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Tegsedi трябва да се провери визуално преди приложение. Разтворът трябва да е бистър и безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен или съдържа видими частици, съдържанието не трябва да се инжектира.
Всяка предварително напълнена спринцовка трябва да се използва само веднъж и след това да се постави в контейнер за изхвърляне на остри отпадъци.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.