Suliqua 100 U/ml + 33 µg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Suliqua 100 U/ml / 33 µg/ml
Suliqua е показан за лечение на възрастни пациенти с недостатъчно контролиран диабет тип 2 за подобряване на гликемичния контрол като допълнение към диета и физически упражнения, в допълнение към метформин със или без инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2).
За резултатите от проучванията по отношение на ефекта върху гликемичния контрол и изпитваните популации вижте точка 4.4 и 5.1.
Suliqua се предлага в две предварително напълнени писалки, които предоставят различни възможности за дозиране, съответно Suliqua (10-40) писалка и Suliqua (30-60) писалка.
Разграничаването между писалките (по количество на активните вещества) се основава на дозовия обхват на писалката.
-
Suliqua 100 единици/ml + 50 микрограма/ml предварително напълнена писалка предоставя дозови стъпки от 10-40 единици инсулин гларжин в комбинация с 5-20 µg ликсизенатид (Suliqua (10-40) писалка).
-
Suliqua 100 единици/ml + 33 микрограма/ml предварително напълнена писалка предоставя дозови стъпки от 30-60 единици инсулин гларжин в комбинация с 10-20 µg ликсизенатид (Suliqua (30-60) писалка).
За да се избегнат лекарствени грешки, предписващият лекар трябва да е сигурен, че в рецептата е посочено правилното количество на лекарствените вещества и точния брой на дозовите стъпки (вж. точка 4.4).
Дозировка
Дозата трябва да се индивидуализира въз основа на клиничния отговор и да се титрира в зависимост от инсулиновите нужди на пациента. Дозата на ликсизенатид се повишава или намалява едновременно с дозата на инсулин гларжин и също зависи от това коя писалка се използва.
Начална доза
Преди започване на Suliqua, терапията с базален инсулин, предварително смесен инсулин или глюкагон-подобен пептид–1 (GLP-1) рецепторен агонист, или перорален глюкозопонижаващ лекарствен продукт, различен от метформин и SGLT-2 инхибитори, трябва да се преустанови.
Началната доза Suliqua зависи от предшестващото антидиабетно лечение, но не трябва да надвишава препоръчителната начална доза ликсизенатид 10 µg.
Предшестваща терапия Пациенти, нелекувани с инсулин (пероралноантидиабетно лечение или GLP-1 рецепторенагонист) Инсулин гларжин(100 единици/ml)**≥20 до <30 единици Инсулин гларжин(100 единици/ml)**≥30 до ≤60 единици Начална доза и писалка Suliqua (10-40)писалка 10 дозови стъпки(10 единици/5 µg)* 20 дозови стъпки(20 единици/10 µg)* Suliqua (30-60)писалка 30 дозови стъпки(30 единици/10 µg)* * Единици инсулин гларжин (100 единици/ml)/µg ликсизенатид
Пациентите на по-малко от 20 единици инсулин гларжин могат да се считат за подобни на пациентите, които не са получавали инсулин.
**Ако е използван различен базален инсулин:
-
При двукратно дневно приложение на базален инсулин или инсулин гларжин
(300 единици/ml), общата дневна доза, използвана преди, трябва да се намали с 20%, за да се избере началната доза Suliqua.
-
За всеки друг базален инсулин трябва да се приложи същото правило, като за инсулини гларжин (100 единици/ml).
Ако е използван предварително смесен инсулин (съотношения 30/70 или 25/75):
При еднократно или двукратно дневно приложение на предварително смесен инсулин предишната цяла доза предварително смесен инсулин трябва да се намали с 20%, за да се избере началната доза Suliqua, като същевременно се придържа максималната разрешена начална доза ликсизенатид (10 µg), както следва.
-
Пациентите на по-малко от 12 единици предварително смесен инсулин могат да се считат за подобни на пациентите, нелекувани с инсулин, както е посочено в таблицата по-горе.
-
Ако предишната пълна доза предварително смесен инсулин е била от 12 до
<25 единици/ден, започнете Suliqua използвайки писалка Suliqua (10-40), с 20% намаление на предишната пълна доза предварително смесен инсулин.
-
Ако предишната пълна доза предварително смесен инсулин е била ≥25 до
<38 единици/ден, започнете Suliqua с 20 дозови стъпки, използвайки писалка Suliqua
(10-40).
-
Ако предишната пълна доза предварително смесен инсулин е била ≥38 единици/ден, започнете Suliqua с 30 дозови стъпки, използвайки писалка Suliqua (30-60).
Препоръчва се стриктно проследяване на глюкозата по време на смяната и през първите седмици след това, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. точка 4.4).
Максималната дневна доза е 60 единици инсулин гларжин и 20 µg ликсизенатид, съответстваща на 60 дозови стъпки.
Suliqua трябва да се инжектира веднъж дневно, в рамките на един час преди хранене. За предпочитане е прандиалната инжекция да се поставя преди същото хранене всеки ден, като се избере най-удобното хранене.
Титриране на дозата
Suliqua трябва да се дозира в съответствие с индивидуалните инсулинови нужди на пациента. Препоръчително е да се оптимизира гликемичният контрол посредством коригиране на дозата, въз основа на плазмената глюкоза на гладно (вж. точка 5.1). Препоръчва се внимателно мониториране на нивото на глюкозата при започване на лечението, както и през следващите седмици.
-
Ако пациентът започне със Suliqua (10-40) писалка, дозата може да се титрира до 40 дозови стъпки с тази писалка.
-
За дози >40 дозови стъпки/ден, титрирането на дозата трябва да продължи със Suliqua (30-60) писалка.
-
Ако пациентът започне със Suliqua (30-60) писалка, дозата може да се титрира до 60 дозови стъпки с тази писалка.
-
За общи дневни дози >60 дозови стъпки/ден, не трябва да се използва Suliqua.
Пациентите, които коригират количеството или времето на прилагане, трябва да правят това само под лекарско наблюдение при подходящо проследяване на глюкозата (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако е пропусната доза Suliqua, тя трябва да се инжектира в рамките на един час преди следващото хранене.
Специални популации
Старческа вързаст
Suliqua може да се използва при пациенти в старческа възраст. Дозата трябва да се коригира индивидуално, въз основа на мониториране на глюкозата. При хора в старческа възраст прогресивното влошаване на бъбречната функция може да доведе до стабилно намаляване на инсулиновите нужди. За ликсизенатид не се налага коригиране на дозата въз основа на възрастта. Терапевтичният опит със Suliqua при пациенти на възраст ≥75 години е ограничен.
Бъбречно увреждане
Suliqua не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност, тъй като няма достатъчно терапевтичен опит с употребата на ликсизенатид. Не се налага коригиране на дозата на ликсизенатид при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.
При пациенти с бъбречно увреждане, нуждите от инсулин могат да бъдат намалени поради намален метаболизъм на инсулина.
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, които използват Suliqua, може да е необходимо често проследяване на глюкозата и коригиране на дозата.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на ликсизенатид при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с чернодробно увреждане нуждите от инсулин могат да бъдат намалени поради намален капацитет за глюконеогенеза и намален метаболизъм на инсулина. Може да е необходимо често проследяване на глюкозата и коригиране на дозата Suliqua при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на Suliqua в педиатричната популация. Начин на приложение
Suliqua трябва да се инжектира подкожно в областта на корема, делтоидния мускул или бедрото.
Местата на инжектиране трябва да се сменят в рамките на посочената област на инжектиране (корема, делтоидния мускул или бедрото) при всяко следващо инжектиране, за да се намали риска от липодистрофия и кожна амилоидоза (вж. точка 4.4 и 4.8).
Инструктирайте пациентите винаги да използват нова игла. Повторната употреба на игли за инсулинова писалка повишава риска от запушване на иглата, което може да доведе до недостатъчна доза или предозиране. В случай на запушване на иглата, пациентите трябва да следват указанията, описани в Указания за употреба, придружаващи листовката (вж. точка 6.6).
Suliqua не трябва да се изтегля от патрона на предварително напълнената писалка SoloStar в спринцовка, за да се избегнат грешки при дозиране и възможно предозиране (вж. точка 4.4).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Диабет тип 1
Suliqua не трябва да се използва при пациенти с диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Редуване на мястото на инжектиране
Пациентите трябва да бъдат инструктирани непрекъснато да редуват мястото на инжектиране, за да се намали рискът от развитие на липодистрофия и кожна амилоидоза. Има потенциален риск от забавена абсорбция на инсулин и влошен гликемичен контрол след инжектиране на инсулин на места с тези реакции. Има съобщения, че внезапната промяна на мястото на инжектиране в незасегната зона води до хипогликемия. Препоръчва се проследяване на кръвната захар след промяна на мястото на инжектиране и може да се обмисли коригиране на дозата на антидиабетния лекарствен продукт.
Хипогликемия
Хипогликемията е най-често съобщаваната нежелана реакция, наблюдавана по време на лечение със Suliqua (вж. точка 4.8). Хипогликемия може да настъпи, ако дозата на Suliqua е по-висока, отколкото е необходимо.
Факторите, които увеличават склонността към хипогликемия, изискват особено стриктно проследяване и може да наложат коригиране на дозата. Тези фактори включват:
-
промяна в мястото на инжектиране
-
подобрена чувствителност към инсулин (напр. чрез премахване на стресовите фактори)
-
необичайна, увеличена или удължена физическа активност
-
интеркурентни заболявания (напр. повръщане, диария)
-
недостатъчен прием на храна
-
пропускане на хранения
-
консумация на алкохол
-
някои некомпенсирани ендокринни нарушения (напр. при хипотиреоидизъм и при предна хипофизарна или адренокортикална недостатъчност)
-
съпътстващо лечение с някои други лекарствени продукти (вж. точка 4.5).
-
повишаване на дозата Suliqua при пациенти с вече адекватен или строг глюкозен контрол
-
ликсизенатид и/или инсулин в комбинация със сулфонилурейни производни могат да доведат до повишен риск от хипогликемия. Поради това Suliqua не трябва да се прилага в комбинация със сулфонилурейно производно.
Дозата Suliqua трябва да се индивидуализира според клиничния отговор и се титрира въз основа на инсулиновите нужди на пациента (вж. точка 4.2).
Остър панкреатит
Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти се свързва с риск от развитие на остър панкреатит. Има няколко съобщени случая на остър панкреатит при употреба на ликсизенатид, въпреки че не е била установена причинно-следствена връзка. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерните симптоми на остър панкреатит: персистираща, силна коремна болка. При съмнение за панкреатит, приложението на Suliqua трябва да се преустанови; ако се потвърди остър панкреатит, не трябва да се започва повторно лечение с ликсизенатид. Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит.
Тежко стомашно-чревно заболяване
Употребата на GLP-1 рецепторни агонисти може да е свързана със стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Suliqua не е изпитван при пациенти с тежко стомашно-чревно заболяване, включително тежка гастропареза, и по тази причина не се препоръчва употребата на Suliqua при тези пациенти.
Тежко бъбречно увреждане
Липсва терапевтичен опит при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс, по-малък от 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане или в терминален стадий на бъбречна болест (вж. точки 4.2 и 5.2).
Съпътстващи лекарствени продукти
Забавянето на стомашното изпразване от ликсизенатид може да намали скоростта на абсорбция на перорално прилаганите лекарствени продукти. Suliqua трябва да се използва с внимание при пациенти, приемащи перорални лекарствени продукти, които изискват бърза стомашно-чревна абсорбция, налагат внимателно клинично наблюдение или имат тесен терапевтичен индекс.
Конкретни препоръки относно приема на такива лекарствени продукти са дадени в точка 4.5. Аспирация във връзка с обща анестезия или дълбока седация
Съобщени са случаи на белодробна аспирация при пациенти, получаващи GLP-1 рецепторни агонисти, които са подложени на обща анестезия или дълбока седация. Поради това преди извършването на процедури с обща анестезия или дълбока седация трябва да се има предвид повишеният риск от наличие на остатъчно стомашно съдържимо поради забавено изпразване на стомаха (вж. точка 4.8).
Дехидратация
Пациентите, лекувани със Suliqua, трябва да бъдат предупредени за потенциалния риск от дехидратация във връзка със стомашно-чревните нежелани реакции и трябва да вземат предпазни мерки, за да избегнат дехидратация.
Образуване на антитела
Приложението на Suliqua може да предизвика образуване на антитела срещу инсулин гларжин и/или ликсизенатид. В редки случаи наличието на такива антитела може да наложи коригиране на дозата Suliqua, за да се коригира склонността към хипергликемия или хипогликемия.
Избягване на лекарствени грешки
Пациентите трябва да бъдат инструктирани винаги да проверяват етикета на писалката преди всяка инжекция, за да се избегне случайното объркване между двете различни количества на активните вещества на Suliqua, както и объркването с други инжекционно прилагани антидиабетни лекарствени продукти.
За да се избегнат грешки при приложението и възможно предозиране, пациентите или медицинските специалисти не трябва никога да използват спринцовка за изтегляне на лекарствения продукт от патрона на предварително напълнената писалка в спринцовка.
Антидиабетни лекарствени продукти, които не са проучвани в комбинация със Suliqua
Suliqua не е проучван в комбинация с дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) инхибитори, сулфонилурейни производни, глиниди и пиоглитазон.
Пътуване
За да се избегнат грешки при приложението и възможно предозиране при смяна на различни часови зони, пациентът трябва да потърси съвет от лекаря преди да пътува.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа метакрезол, който може да причини алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията със Suliqua. Информацията, дадена по-долу се основава на проучвания с отделните вещества.
Фармакодинамични взаимодействия
Редица вещества повлияват глюкозния метаболизъм и може да наложат коригиране на дозата
Suliqua.
Веществата, които могат да усилят понижаващия кръвната захар ефект и да увеличат податливостта към хипогликемия включват перорални антидиабетни лекарствени продукти, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори), дизопирамид, фибрати, флуоксетин, моноаминооксидазни (MAO) инхибитори, пентоксифилин, пропоксифен, салицилати и сулфонамиди.
Веществата, които могат да намалят понижаващия кръвната захар ефект, включват кортикостероиди, даназол, диазоксид, диуретици, глюкагон, изониазид, естрогени и прогестогени, фенотиазинови деривати, соматотропин, симпатикомиметични лекарствени продукти (напр. епинефрин [адреналин], салбутамол, тербуталин), тиреоидни хормони, атипични антипсихотични лекарствени продукти (напр. клозапин и оланзапин) и протеазни инхибитори.
Бета блокери, клонидин, литиеви соли или алкохол могат или да потенцират, или да отслабят понижаващия кръвната захар ефект на инсулина. Пентамидин може да предизвика хипогликемия, която понякога може да бъде последвана от хипергликемия.
В допълнение към това, под въздействието на симпатиколитични лекарствени продукти като напр. бета блокери, клонидин, гванетидин и резерпин, признаците на адренергична контрарегулация могат да бъдат намалени или да липсват.
Фармакокинетични взаимодействия
Ликсизенатид е пептид и не се метаболизира от цитохром P450. При in vitro проучвания, ликсизенатид не повлиява активността на цитохром P450 изоензимите или на тестваните човешки транспортери.
Не са известни фармакокинетични взаимодействия с инсулин гларжин.
Ефект на стомашното изпразване върху перорални лекарствени продукти
Забавянето на стомашното изпразване от ликсизенатид може да повлияе абсорбцията на перорално прилагани лекарствени продукти. Пациентите, приемащи лекарствени продукти с
тесен терапевтичен индекс или лекарствени продукти, които налагат внимателно клинично наблюдение, трябва да се проследяват внимателно, особено по време на започване на лечението с ликсизенатид. Тези лекарствени продукти трябва да се приемат по стандартизиран начин спрямо ликсизенатид. Ако такива лекарствени продукти трябва да се приемат с храна, пациентите трябва да бъдат съветвани, ако е възможно, да ги приемат по време на хранене, при което не се прилага ликсизенатид.
Относно пероралните лекарствени продукти, които са особено зависими от праговите концентрации за ефикасност, като например антибиотици, пациентите трябва да бъдат съветвани да приемат тези лекарствени продукти най-малко 1 час преди или 4 часа след инжекцията с ликсизенатид.
Стомашноустойчивите форми, съдържащи вещества, които са чувствителни на разграждане в стомаха, трябва да се прилагат 1 час преди или 4 часа след инжекцията ликсизенатид.
Парацетамол
Парацетамол е използван като модел на лекарствен продукт за оценяване на ефекта на ликсизенатид върху изпразването на стомашното съдържимо. След приложение на единична доза парацетамол 1 000 mg AUC и t1/2 на парацетамол не се променят, независимо от времето на приложението му (преди или след инжекцията ликсизенатид). Когато се прилага 1 или 4 часа след инжекция с 10 µg ликсизенатид, Cmax на парацетамол се понижава съответно с 29% и 31%, а медианата на tmax се удължава съответно с 2,0 и 1,75 часа. Прогнозирано е допълнително удължаване на tmax и понижение на Cmax на парацетамол при прилагане на поддържащата доза 20 µg.
Не са наблюдавани ефекти върху Cmax и tmax на парацетамол при приложение на парацетамол
1 час преди ликсизенатид.
Въз основа на тези резултати не се налага коригиране на дозата на парацетамол, но трябва да се има предвид удължаването на tmax, наблюдавано при приложение на парацетамол 1-4 часа след ликсизенатид, когато е необходимо бързо начало на действие за постигане на ефикасност.
Перорални контрацептиви
След приложение на единична доза перорален контрацептивен лекарствен продукт (етинилестрадиол 0,03 mg/левоноргестрел 0,15 mg) 1 час преди или 11 часа след 10 µg ликсизенатид, Cmax, AUC, t1/2 и tmax на етинилестрадиол и левоноргестрел не се променят.
Приложението на пероралния контрацептив 1 час преди или 4 часа след ликсизенатид не повлиява AUC и t1/2 на етинилестрадиол и левоноргестрел, докато Cmax на етинилестрадиол се понижава съответно с 52% и 39%, Cmax на левоноргестрел се понижава съответно с 46% и 20%, а медианата на tmax се удължава с 1 до 3 часа.
Понижението на Cmax има ограничено клинично значение и не налага коригиране на дозата на пероралните контрацептиви.
Аторвастатин
При едновременно приложение на 20 µg ликсизенатид и 40 mg аторвастатин сутрин в продължение на 6 дни, експозицията на аторвастатин не се повлиява, докато Cmax се понижава с 31%, а tmax се удължава с 3,25 часа.
Не е наблюдавано такова удължаване на tmax, когато аторвастатин се прилага вечер, а ликсизенатид – сутрин, но AUC и Cmax на аторвастатин се повишават съответно с 27% и 66%.
Тези промени не са клинично значими и затова не се налага коригиране на дозата на аторвастатин при едновременно приложение с ликсизенатид.
Варфарин и други кумаринови производни
След съпътстващо приложение на 25 mg варфарин с многократно прилагане на 20 µg ликсизенатид, не са отбелязани ефекти върху AUC или INR (международно нормализирано съотношение), докато Cmax се понижава с 19%, а tmax се удължава със 7 часа.
Въз основа на тези резултати не се налага коригиране на дозата на варфарин при едновременно приложение с ликсизенатид; обаче при пациенти, приемащи варфарин и/или кумаринови производни, се препоръчва често проследяване на INR при започване или приключване на лечението с ликсизенатид.
Дигоксин
След едновременно приложение на 20 µg ликсизенатид и 0,25 mg дигоксин в стационарно състояние AUC на дигоксин не се повлиява. Tmax на дигоксин се удължава с 1,5 часа, а Cmax се понижава с 26%.
Въз основа на тези резултати не се налага коригиране на дозата на дигоксин при едновременно приложение с ликсизенатид.
Рамиприл
След съпътстващо приложение на 20 µg ликсизенатид и 5 mg рамиприл в продължение на
6 дни, AUC на рамиприл се повишава с 21%, докато Cmax се понижава с 63%. AUC и Cmax на активния метаболит (рамиприлат) не се променят. Tmax на рамиприл и рамиприлат се удължават с приблизително 2,5 часа.
Въз основа на тези резултати, не се налага коригиране на дозата на рамиприл при едновременно приложение с ликсизенатид.
Жени с детероден потенциал
Suliqua не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременност
Няма клинични данни за експонирани бременности от контролирани клинични проучвания при употреба на Suliqua, инсулин гларжин или ликсизенатид.
Голям обем данни за бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност) с инсулин гларжин не показват малформативна или фето/неонатална токсичност на инсулин гларжин. Данните от проучвания при животни не показват репродуктивна токсичност на инсулин гларжин.
Липсват, или има ограничени данни от употребата на ликсизенатид при бременни жени. Проучвания с ликсизенатид при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Suliqua не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали инсулин гларжин или ликсизенатид се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение със Suliqua.
Фертилитет
Проучванията при животни с ликсизенатид или инсулин гларжин не показват преки увреждащи ефекти по отношение на фертилитета.
Suliqua не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Способността на пациентите за концентрация и реагиране може да бъде нарушена в резултат на хипогликемия или хипергликемия, или например в резултат на зрително увреждане. Това може да представлява опасност в ситуации, когато тези способности са от особена важност (напр. шофиране на кола или работа с машини).
Пациентите трябва да бъдат съветвани да вземат предпазни мерки за избягване на хипогликемия по време на шофиране и работа с машини. Това е особено важно при тези, които са с намален или липсващ усет за предупредителните симптоми на хипогликемия, или имат чести епизоди на хипогликемия. Трябва да се обсъди доколко е препоръчително да се шофира или да се работи с машини при тези обстоятелства.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции по време на лечение със Suliqua са хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу).
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните свързани нежелани реакции от клинични изпитвания са изброени по-долу по системо-органен клас и в низходящ ред по отношение на честотата (много чести: ≥1/10; чести: ≥1/100 до <1/10; нечести: ≥1/1 000 до <1/100; редки: ≥1/10 000 до <1/1 000; много редки
<1/10 000; с неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Съобщени нежелани лекарствени реакции
| Системо-органен клас | Честота | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота | |
| Инфекции и инфестации | Назофарингит Инфекция на горните дихателнипътища | ||||
| Нарушения на имуннатасистема | Уртикария | ||||
| Нарушения на метаболизмаи храненето | Хипогликемия | ||||
| Нарушенияна нервната система | Замаяност | Главоболие Дисгеузия | |||
| Стомашно-чревни нарушения | ГаденеДиария Повръщане | Диспепсия Коремна болка | Забавеноизпразване на стомаха | ||
| Хепатобили-арнинарушения | Холелитиаза Холецистит | ||||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Кожна амилоидоза Липодистрофия | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Реакции на мястото на инжектиране | Умора | |||
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
Таблицата по-долу описва честотата на документирана симптоматична хипогликемия (≤3,9 mmol/l) и тежка хипогликемия за Suliqua и сравнителния лекарствен продукт***.
Таблица 2: Документирани нежелани реакции на симптоматична или тежка хипогликемия
| Пациенти, нелекувани с инсулин | Преминаване от базален инсулин | Преминаване от GLP-1рецепторен агонист*** | |||||
| Suliqua | Инсулин гларжин | Ликсизена тид | Suliqua | Инсулин гларжин | Suliqua | GLP-1рецепторен агонист*** | |
| N | 469 | 467 | 233 | 365 | 365 | 255 | 256 |
| Документирана симптоматична хипогликемия* | |||||||
| Пациенти със | 120 | 110 | 15 | 146 | 155 | 71 | 6 |
| събитие, | (25,6%) | (23,6%) | (6,4%) | (40,0 %) | (42,5 %) | (27,8%) | (2,3%) |
| n (%) | |||||||
| Събития за пациентогодина, n | 1,44 | 1,22 | 0,34 | 3,03 | 4,22 | 1,54 | 0,08 |
| Тежка хипогликемия** | |||||||
| Събития за пациентогодина,n | 0 | <0,01 | 0 | 0,02 | <0,01 | <0,01 | 0 |
* Документирана симптоматична хипогликемия е събитие, по време на което типичните симптоми на хипогликемия са придружени от измерена плазмена концентрация на глюкоза ≤3,9 mmol/l.
** Тежка симптоматична хипогликемия е събитие, което налага помощ от друг човек за активно приемане на въглехидрати, глюкагон или други реанимационни действия.
*** Лираглутид, екзенатид BID (два пъти дневно) или с удължено освобождаване, дулаглутид или албиглутид
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревни нежелани реакции (гадене, повръщане и диария) са често срещани нежелани реакции по време на периода на лечение. При пациенти, лекувани със Suliqua, честотата на свързаните с лечението гадене, диария и повръщане е съответно 8,4%, 2,2% и 2,2%. Стомашно-чревните нежелани реакции са предимно леки и преходни по характер.
Нарушения на имунната система
Алергични реакции (уртикария), вероятно свързани със Suliqua, са съобщени при 0,3% от пациентите. Съобщени са случаи на генерализирана алергична реакция, включително анафилактична реакция и ангиоедем, по време на постмаркетинговата употреба на инсулин гларжин и ликсизенатид.
Имуногенност
Приложението на Suliqua може да предизвика образуване на антитела спрямо инсулин гларжин и/или ликсизенатид.
Честотата на образуване на антитела спрямо инсулин гларжин е 21,0% и 26,2%. При приблизително 93% от пациентите, антителата спрямо инсулин гларжин показват кръстосана реактивност към човешки инсулин. Честотата на образуване на антитела спрямо ликсизенатид е приблизително 43%. Нито статусът по отношение на антитела спрямо инсулин гларжин, нито статусът по отношение на антитела спрямо ликсизенатид има клинично значимо влияние върху безопасността или ефикасността.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
На мястото на инжектиране на инсулина може да възникне липодистрофия и кожна амилоидоза и локалната абсорбция на инсулин да се забави. Непрекъснатото сменяне на мястото на
инжектиране в рамките на дадена област на инжектиране може да помогне за намаляване или предотвратяване на тези реакции.
Реакции на мястото на инжектиране
Някои (1,7%) пациенти, използващи инсулин-съдържаща терапия, включително Suliqua,
получават еритем, локален оток и сърбеж на мястото на инжектиране.
Сърдечна честота
Има съобщения за повишаване на сърдечната честота при употреба на GLP-1-рецепторни агонисти и е наблюдавано също преходно повишаване в някои проучвания с ликсизенатид. Не е наблюдавано повишаване на средната сърдечна честота в нито едно от проучванията фаза 3 на Suliqua.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Може да се развият хипогликемия и стомашно-чревни нежелани реакции, ако пациентът получи по-голяма доза Suliqua, отколкото е необходимо.
Леките епизоди на хипогликемия обикновено може да се лекуват с перорален прием на въглехидрати. Може да е необходимо коригиране на дозата на лекарствения продукт, начина на хранене или физическата активност.
По-тежките епизоди на хипогликемия с кома, припадък или неврологично увреждане може да се лекуват с глюкагон, или с концентрирана глюкоза интравенозно. Може да е необходимо поддържане на въглехидратния прием и наблюдение, защото хипогликемията може да възникне отново след привидно клинично възстановяване.
В случай на стомашно-чревни нежелани реакции, трябва да се започне подходящо поддържащо лечение в зависимост от клиничните признаци и симптоми на пациента.
Фармакологични свойства - Suliqua 100 U/ml / 33 µg/ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на диабет, инсулини и аналози за инжектиране, дългодействащи препарати. ATC код: A10АЕ54
Механизъм на действие
Suliqua е комбинация от две активни вещества с допълващи се механизми на действие за подобряване на гликемичния контрол: инсулин гларжин, базален инсулинов аналог (насочен главно към плазмената глюкоза на гладно), и ликсизенатид, GLP-1 рецепторен антагонист (насочен главно към постпрандиалната глюкоза).
Инсулин гларжин
Основното действие на инсулина, включително и на инсулин гларжин, е да регулира метаболизма на глюкозата. Инсулинът и аналозите му понижават нивата на кръвната захар чрез стимулиране на периферния ъптейк на глюкоза, особено от скелетната мускулатура и мастната
тъкан, и чрез инхибиране на образуването на глюкоза в черния дроб. Инсулинът инхибира липолизата и протеолизата и повишава синтеза на протеини.
Ликсизенатид
Ликсизенатид е GLP-1 рецепторен агонист. GLP-1 рецепторът е прицелен за нативния GLP-1, ендогенен инкретинов хормон, който потенцира глюкозозависимата секреция на инсулин от бета клетките на панкреаса и потиска глюкагона от алфа клетките на панкреаса.
Ликсизенатид стимулира инсулиновата секреция, когато глюкозата в кръвта е повишена, но не и при нормогликемия, което ограничава риска от хипогликемия. Паралелно с това секрецията на глюкагон се потиска. В случай на хипогликемия се запазва спасителният механизъм на секреция на глюкагон. Препрандиалното инжектиране на ликсизенатид също забавя изпразването на стомашното съдържимо, като по този начин намалява скоростта, с която глюкозата от храната се абсорбира и постъпва в кръвообращението.
Фармакодинамични ефекти
Suliqua
Комбинацията от инсулин гларжин и ликсизенатид не оказва влияние върху фармакодинамиката на инсулин гларжин. Влиянието на комбинацията от инсулин гларжин и ликсизенатид върху фармакодинамиката на ликсизенатид не е изпитвано в проучвания фаза 1. В съответствие с относително постоянния 24-часов профил концентрация/време на инсулин гларжин без изразен пик при самостоятелно приложение, профилът скорост на усвояване на глюкозата/време е сходен, когато се прилага в комбинацията инсулин гларжин/ликсизенатид. Времето на действие на инсулините, включително Suliqua, може да варира между отделните индивиди и при един и същи индивид.
Инсулин гларжин
В клинични проучвания с инсулин гларжин (100 единици/ml), понижаващият глюкозата ефект на моларна база (т.е. когато се прилага в същите дози) на интравенозно приложен инсулин гларжин, е приблизително същият, като този на човешкия инсулин.
Ликсизенатид
В 28-дневно плацебо-контролирано проучване при пациенти с диабет тип 2, доза от 5 до 20 µg ликсизенатид води до статистически значимо понижение на постпрандиалната глюкоза в кръвта след закуска, обяд и вечеря.
Изпразване на стомашното съдържимо
След стандартизирано тестово хранене, в проучването, посочено по-горе, е потвърдено, че ликсизенатид забавя изпразването на стомашното съдържимо, като по този начин намалява скоростта на постпрандиалната абсорбция на глюкоза. Ефектът на забавяне на стомашното изпразване се запазва до края на проучването.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на Suliqua върху гликемичния контрол са оценени в три рандомизирани клинични проучвания при пациенти с диабет тип 2:
-
Допълваща терапия към метформин [нелекувани с инсулин]
-
Преминаване от базален инсулин
-
Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист
При всяко едно от активно-контролираните клинични изпитвания, лечението със Suliqua постига клинично и статистически значимо подобрение на гликирания хемоглобин (A1c) (HbA1c).
Достигането на по-ниски нива на HbA1c и постигането на по-голямо намаление на HbA1c не повишава честотата на хипогликемия при комбинирано лечение спрямо монотерапия с инсулин гларжин (вж. точка 4.8).
В клиничното проучване с добавяне към метформин лечението се започва с 10 дозови стъпки (10 единици инсулин гларжин и 5 µg ликсизенатид). В проучването с преминаване от базален инсулин началната доза е 20 дозови стъпки (20 единици инсулин гларжин и 10 µg ликсизенатид) или 30 дозови стъпки (30 единици инсулин гларжин и 10 µg ликсизенатид), вижте точка 4.2, в зависимост от предшестващата доза инсулин. И в двете проучвания дозата е титрирана веднъж седмично въз основа на измерените от пациента стойности на плазмената глюкоза на гладно.
Допълваща терапия към метформин [нелекувани с инсулин]
Клинично проучване при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран при лечение с перорални антидиабетни лекарства (ПАЛ)
Общо 1170 пациенти с диабет тип 2 са рандомизирани в открито, 30-седмично,
активно-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на Suliqua в сравнение с отделните съставки инсулин гларжин (100 единици/ml) и ликсизенатид (20 µg).
Пациенти с диабет тип 2, лекувани с метформин самостоятелно или с метформин и второ перорално антидиабетно лечение, което може да е сулфонилурейно производно или глинид, или SGLT-2, или дипептидил пептидаза-4 инхибитор (DPP-4), при които не се постига достатъчно добър контрол с това лечение (HbA1c в граници 7,5% до 10% при пациенти, лекувани преди това с метформин самостоятелно, и 7,0% до 9% при пациенти, лекувани преди това с метформин и второ перорално антидиабетно лекарство), са започнали с въвеждащ период за 4 седмици. По време на тази въвеждаща фаза лечението с метформин е оптимизирано и другите перорални антидиабетни лекарства (ПАЛ) са преустановени. В края на въвеждащия период пациентите, при които не се постига достатъчен контрол (HbA1c между 7% и 10%), са рандомизирани на Suliqua, инсулин гларжин или ликсизенатид. От 1479-те пациенти, които са започнали въвеждащата фаза, 1170 са рандомизирани. Основните причини за невключване във фазата на рандомизация са стойност на ПГГ >13,9 mmol/l и стойност на HbA1c <7% или >10% в края на въвеждащата фаза.
Рандомизираната популация с диабет тип 2 е със следните характеристики: средната възраст е 58,4 години, като по-голямата част (57,1%) са на възраст от 50 до 64 години, и 50,6 процента са мъже. Средният изходен ИТМ е 31,7 kg/m2, като 63,4% от пациентите имат ИТМ ≥30 kg/m2.
Средната продължителност на диабета е приблизително 9 години. Метформин е задължителната основна терапия и 58% от пациентите са получавали второ ПАЛ при скрининга, което при 54% от пациентите е сулфонилурейно производно.
На седмица 30 Suliqua показва статистически значимо подобрение на HbA1c (p-стойност
<0,0001) в сравнение с отделните съставки. В предварително определен анализ на тази първична крайна точка, наблюдаваните разлики са в съответствие по отношение на HbA1c на изходно ниво (<8% или ≥8%) или употребата на ПАЛ на изходно ниво (метформин самостоятелно или метформин плюс второ ПАЛ).
Вижте таблицата и фигурата по-долу за другите крайни точки на проучването.
| Таблица 3: Резултати на 30-таседмица – Клинично проучване с добавяне към метформин (mITT популация) | Suliqua | Инсулин гларжин | Ликсизенатид |
| Брой пациенти (mITT) | 468 | 466 | 233 |
| HbA1c (%) | |||
| Изходно ниво (средна стойност;след въвеждащата фаза) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Край на проучването (средна стойност) | 6,5 | 6,8 | 7,3 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -1,6 | -1,3 | -0,9 |
| Разлика спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал](p-стойност) | -0,3[-0,4, -0,2](<0,0001) | ||
| Разлика спрямо ликсизенатид [95% доверителен интервал] (p-стойност) | -0,8[-0,9, -0,7](<0,0001) | ||
| Брой пациенти (%), постигналиHbA1c <7% на седмица 30* | 345 (74%) | 277 (59%) | 77 (33%) |
| Плазмена глюкоза на гладно/ПГГ(mmol/l) | |||
| Изходно ниво (средна стойност) | 9,88 | 9,75 | 9,79 |
| Край на проучването (средна стойност) | 6,32 | 6,53 | 8,27 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -3,46 | -3,27 | -1,50 |
| LS разлика спрямо инсулин гларжин (средна стойност) [95% доверителен интервал](p-стойност) | -0,19[-0,420 до 0,038](0,1017) | ||
| LS разлика спрямо ликсизенатид (средна стойност)[95% доверителен интервал] (p-стойност) | -1,96[-2,246 до -1,682](<0,0001) | ||
| ППГ на 2-рия час (mmol/l)** | |||
| Изходно ниво (средна стойност) | 15,19 | 14,61 | 14,72 |
| Край на проучването (средна стойност) | 9,15 | 11,35 | 9,99 |
| LS промяна от изходното ниво | -5,68 | -3,31 | -4,58 |
| LS разлика спрямо инсулин гларжин (средна стойност) [95% доверителен интервал] | -2,38(-2,79 до -1,96) | ||
| LS разлика спрямо ликсизенатид (средна стойност)[95% доверителен интервал] | -1,10(-1,63 до -0,57) | ||
| Средно телесно тегло (kg) | |||
| Изходно ниво (средна стойност) | 89,4 | 89,8 | 90,8 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -0,3 | 1,1 | -2,3 |
| Сравнение спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал](p-стойност) | -1,4[-1,9 до -0,9](<0,0001) | ||
| Сравнение спрямо ликсизенатид[95% доверителен интервал]* | 2,01[1,4 до 2,6] | ||
| Брой (%) на пациентите, постигнали HbA1c <7% безнаддаване на тегло на седмица 30 | 202(43,2%) | 117(25,1%) | 65(27,9%) |
| Процентна разлика спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал] | 18.1[12,2 до 24,0](<0,0001) |
| (p-стойност) | |||
| Процентна разлика спрямо ликсизенатид[95% доверителен интервал]* | 15,2[8,1 до 22,4] | ||
| Дневна доза инсулин гларжин | |||
| LS инсулинова доза на седмица 30(средна стойност) | 39,8 | 40,5 | NA |
*Невключени в предварително определения метод на низходящ стъпков тест
** Стойност на ППГ на 2-рия час минус стойност на глюкозата преди хранене
ЛечениеФигура 1: Средна стойност на HbA1c (%) по визита по време на 30-седмичния рандомизиран период на лечение - mITT популация
Пациентите в групата на Suliqua съобщават за статистически значимо по-голямо намаление на средния 7-точков, измерен от пациента профил на плазмената глюкоза (SMPG) от изходното ниво до седмица 30 (-3,35 mmol/l), в сравнение с пациентите в групата на инсулин гларжин
(-2,66 mmol/l; разлика -0,69 mmol/l) и пациентите в групата на ликсизенатид (-1,95 mmol/l; разлика -1,40 mmol/l) (p<0,0001 за двете сравнения). Във всички времеви точки средните стойности на плазмената глюкоза на 30-та седмица са по-ниски в групата на Suliqua, отколкото в двете групи – на инсулин гларжин и ликсизенатид, с изключение единствено на стойността преди закуска, която е сходна между групата на Suliqua и групата на инсулин гларжин.
Преминаване от базален инсулин
Клинично проучване при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран с базален инсулин
Общо 736 пациенти с диабет тип 2 са участвали в рандомизирано, 30-седмично, активно-контролирано, открито, паралелногрупово, многоцентрово проучване с 2 терапевтични рамена за оценка на ефикасността и безопасността на Suliqua в сравнение с инсулин гларжин
(100 единици/ml).
Скринираните пациенти с диабет тип 2, лекувани с установена доза (от 15 до 40U) базален инсулин в продължение на най-малко 6 месеца, самостоятелно или в комбинация с 1 или 2 ПАЛ (метформин или сулфонилурейно производно, или глинид, или SGLT-2 инхибитор, или DPP-4
инхибитор), са имали стойности на HbA1c между 7,5% и 10% (средна стойност на HbA1c 8,5% при скрининга) и ПГГ по-малко или равно на 10,0 mmol/l или 11,1 mmol/l, в зависимост от тяхното предишно антидиабетно лечение.
След скрининга подходящите пациенти (n=1018) са включени в 6-седмична въвеждаща фаза, в която пациентите са останали на инсулин гларжин или са преминали на инсулин гларжин, в случай че са приемали друг базален инсулин, и инсулиновата доза е била титрирана/стабилизирана, като същевременно са продължили лечението с метформин (ако е приеман преди това). Всички други ПАЛ са били преустановени.
В края на въвеждащия период пациентите с HbA1c между 7 и 10%, ПГГ≤7,77 mmol/l и дневна доза инсулин гларжин от 20 до 50 единици са рандомизирани на Suliqua (n=367) или инсулин гларжин (n=369).
Тази популация с диабет тип 2 e със следните характеристики: средната възраст е 60,0 години, като по-голямата част (56,3%) са на възраст от 50 до 64 години, и 53,3 процента са жени.
Средният изходен ИТМ е 31,1 kg/m2 като 57,3% от пациентите са имали ИТМ ≥30 kg/m2. Средната продължителност на диабета е приблизително 3 години. При скрининга 64,4% от пациентите са получавали инсулин гларжин като базален инсулин и 95% са получавали най-малко 1 съпътстващо ПАЛ.
На седмица 30 Suliqua показва статистически значимо подобрение на HbA1c (p-стойност
<0,0001) в сравнение с инсулин гларжин.
Вижте таблицата и фигурата по-долу за другите крайни точки на проучването.
Таблица 4: Резултати на 30-та седмица – Клинично проучване при диабет тип 2,
неконтролиран с базален инсулин (mITT популация)
| Suliqua | Инсулин гларжин | |
| Брой пациенти (mITT) | 366 | 365 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средна стойност; следвъвеждащата фаза) | 8,1 | 8,1 |
| Край на лечението (средна стойност) | 6,9 | 7,5 |
| LS промяна от изходното ниво (среднастойност) | -1,1 | -0,6 |
| Разлика спрямо инсулин гларжин [95% доверителен интервал](p-стойност) | -0,5[-0,6, -0,4](<0,0001) | |
| Пациенти [n (%)], постигнали HbA1c <7%на седмица 30* | 201 (54,9%) | 108 (29,6%) |
| Плазмена глюкоза на гладно (mmol/l) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 7,33 | 7,32 |
| Край на проучването (средна стойност) | 6,78 | 6,69 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -0,35 | -0,46 |
| Разлика спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал] | 0,11(-0,21 до 0,43) | |
| ППГ (mmol/l) на 2-рия час ** | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 14,85 | 14,97 |
| Край на проучването (средна стойност) | 9,91 | 13,41 |
| LS промяна от изходното ниво (среднастойност) | -4,72 | -1,39 |
| LS разлика спрямо гларжин (средна стойност)[95% доверителен интервал] | -3,33(-3,89 до-2,77) | |
| Средно телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 87,8 | 87,1 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -0,7 | 0,7 |
| Сравнение спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал](p-стойност) | -1,4[-1,8 до -0,9](<0,0001) | |
| Брой (%) на пациентите, постигнали HbA1c <7% без наддаване на тегло на седмица 30 | 125(34,2%) | 49(13,4%) |
| Процентна разлика спрямо инсулин гларжин[95% доверителен интервал](p-стойност) | 20,8[15,0 до 26,7](<0,0001) | |
| Дневна доза инсулин гларжин | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 35,0 | 35,2 |
| Крайна точка (средна стойност) | 46,7 | 46,7 |
| LS промяна на инсулиновата доза на седмица 30 (средна стойност) | 10,6 | 10,9 |
* Невключени в предварително определения метод на низходящ стъпков тест
** Стойност на ППГ на 2-рия час минус стойност на глюкозата преди хранене
Фигура 2: Средна стойност на HbA1c (%) по визита по време на 30-седмичния рандомизиран период на лечение - mITT популация
Преминаване от GLP-1 рецепторен агонист
Клинично проучване при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран с GLP-1
рецепторен агонист
Ефикасността и безопасността на Suliqua в сравнение с непроменено преди изпитването лечение с GLP-1 рецепторен агонист са изпитвани в 26-седмично, рандомизирано, открито изпитване. Изпитването включва 514 пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран (ниво на HbA1c в граници 7% до 9% включително), докато са били лекувани най-малко 4 месеца с лираглутид или екзенатид, или най-малко 6 месеца с дулаглутид, албиглутид или екзенатид с удължено освобождаване, всички при максималната поносима доза, и метформин самостоятелно или в комбинация с пиоглитазон, SGLT-2 инхибитор или и двата. Подходящите пациенти са рандомизирани да получават Suliqua или да продължат предишния си GLP-1 рецепторен агонист, и двата в допълнение към тяхното предшестващо перорално антидиабетно лечение.
При скрининга 59,7% от пациентите са получавали веднъж или два пъти дневно GLP-1 рецепторен агонист, а 40,3% са получавали GLP-1 рецепторен агонист веднъж седмично. При скрининга 6,6% от пациентите са получавали пиоглитазон, а 10,1% - SGLT-2 инхибитор в комбинация с метформин. Популацията в изпитването е със следните характеристики: средната възраст е 59,6 години, 52,5% от пациентите са мъже. Средната продължителност на диабета е 11 години, средната продължителност на предходното лечение с GLP-1 рецепторен агонист е 1,9 години, средният ИТМ е приблизително 32,9 kg/m2, средната eGFR е 87,3 ml/min/1,73 m2, а 90,7% от пациентите имат eGFR ≥60 ml/min.
На седмица 26 Suliqua показва статистически значимо подобрение на HbA1c (p <0,0001). Предварително определен анализ по подвид на GLP-1 рецепторния агонист (продукт с веднъж/два пъти дневно или седмично приложение), използван при скрининга, показва, че промяната в HbA1c на седмица 26 е сходна за всяка подгрупа и е в съответствие с първичния анализ за общата популация. Средната дневна доза Suliqua на седмица 26 е 43,5 дозови стъпки.
Вижте таблицата и фигурата по-долу за другите крайни точки на проучването.
Таблица 5: Резултати на 26 седмица – Проучване при диабет тип 2, неконтролиран с GLP-1 рецепторен агонист - mITT популация
| Suliqua | GLP-1 рецепторен агонист* | |
| Брой пациенти (mITT) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Изходно ниво (средна стойност; след въвеждащата фаза) | 7,8 | 7,8 |
| Край на проучването (средна стойност) | 6,7 | 7,4 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -1,0 | -0,4 |
| Разлика спрямо GLP-1 рецепторен агонист[95% доверителен интервал] (p-стойност) | -0,6 [-0,8, -0,5](<0,0001) | |
| Брой пациенти [n (%)], постигнали HbA1c<7% на седмица 26 | 156 (61,9%) | 65 (25,7%) |
| Пропорционална разлика (95%доверителен интервал) спрямо GLP-1рецепторен агонист | 36,1% (28,1% до 44%) | |
| p-стойност | <,0001 | |
| Плазмена глюкоза на гладно (mmol/l) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 9,06 | 9,45 |
| Край на проучването (средна стойност) | 6,86 | 8,66 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -2,28 | -0,60 |
| Разлика спрямо GLP-1 рецепторен агонист [95% доверителен интервал](p-стойност) | -1,67(-2,00 до -1,34)(<0,0001) | |
| ППГ на 2-рия час (mmol/l)** | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 13,60 | 13,78 |
| Край на проучването (средна стойност) | 9,68 | 12,59 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | -4,0 | -1,11 |
| LS разлика спрямо GLP-1 рецепторен агонист (средна стойност)[95% доверителен интервал] (p-стойност) | -2,9(-3,42 до -2,28)(<0,0001) | |
| Средно телесно тегло (kg) | ||
| Изходно ниво (средна стойност) | 93,01 | 95,49 |
| LS промяна от изходното ниво (средна стойност) | 1,89 | -1,14 |
| Сравнение спрямо GLP-1 рецепторен агонист[95% доверителен интервал] (p-стойност) | -3,03(2,417 до 3,643)(<0,0001) | |
*Лираглутид, екзенатид BID или с удължено освобождаване, дулаглутид или албиглутид
** Стойност на ППГ на 2-рия час минус стойност на глюкозата преди хранене
Фигура 3: Средна стойност на HbA1c (%) по визита по време на 26-седмичния рандомизиран период на лечение - mITT популация
Съпътстваща употреба на Suliqua с SGLT-2 инхибитори (SGLT2i)
Съпътстващата употреба на Suliqua с SGLT2i се подкрепя от анализи на подгрупи от три рандомизирани клинични изпитвания фаза 3 (119 пациенти на комбинация с фиксирано съотношение инсулин гларжин/ликсизенатид (КФС), които са получавали и SGLT2i).
Едно проучване, проведено в Европа и Северна Америка, включва данни от 26 пациенти (10,1%), които са получавали едновременно КФС инсулин гларжин/ликсизенатид, метформин и SGLT2i. Още две проучвания фаза 3 от специалната японска програма за клинично
разработване, проведени при пациенти, при които не се постига достатъчен гликемичен контрол с ПАЛ, предоставят данни съответно за 59 пациенти (22,7%) и 34 пациенти (21,1%), получавали едновременно SGLT2i и КФС инсулин гларжин/ликсизенатид.
Данните от тези 3 проучвания показват, че започването на Suliqua при пациенти, недостатъчно контролирани с лечение, включващо SGLT2i, води до подобрена промяна в HbA1c спрямо сравнителните лекарствени продукти (инсулин гларжин, ликсизенатид, лираглутид, екзенатид BID или с удължено освобождаване, дулаглутид или албиглутид). Не е наблюдаван повишен риск от хипогликемия и няма съответни разлики в общия профил на безопасност при използващите SGLT2i в сравнение с неизползващите.
Проучвания за изход по отношение на сърдечносъдовата система
Безопасността на инсулин гларжин и ликсизенатид по отношение на сърдечносъдовата система е установена съответно в клиничните изпитвания ORIGIN и ELIXA. Не е проведено специално изпитване със Suliqua за изход по отношение на сърдечносъдовата система.
Инсулин гларжин
Интервенционалното проучване Намаляване на събитията при начално лечение с инсулин гларжин (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention trial, ORIGIN) е открито, рандомизирано проучване при 12 573 пациенти, което сравнява инсулин гларжин 100 единици със стандартно лечение по отношение на времето до първата поява на значимо нежелано сърдечносъдово събитие (MACE). MACE се определя като съставна крайна точка от сърдечносъдова (CС) смърт, нелетален миокарден инфаркт и нелетален инсулт. Средната продължителност на проследяване в проучването е 6,2 години. Честотата на MACE в проучването ORIGIN е сходна между инсулин гларжин 100 единици и стандартното лечение [коефициент на риск (95% CI) за MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].
Ликсизенатид
Проучването ELIXA е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, международно проучване за оценка на изхода по отношение на сърдечносъдовата система по време на лечение с ликсизенатид при пациенти (n=6068) с диабет тип 2 след скорошен остър коронарен синдром. Първичната съставна крайна точка за ефикасност е времето до първата поява на някое от следните събития: СС смърт, нелетален миокарден инфаркт, нелетален инсулт или хоспитализация за нестабилна стенокардия. Средната продължителност на проследяване в проучването е 25,8 и 25,7 месеца, съответно в групата на ликсизенатид и плацебо.
Честотата на първичната крайна точка е сходна в групите на ликсизенатид (13,4%) и плацебо (13,2%): коефициентът на риск (HR) за ликсизенатид спрямо плацебо е 1,017 със свързан
2-странен 95% доверителен интервал (CI) от 0,886 до 1,168. Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Suliqua във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на диабет тип 2 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Съотношението инсулин гларжин/ликсизенатид няма значим ефект върху ФК на инсулин гларжин и ликсизенатид в Suliqua.
След подкожно приложение на комбинации инсулин гларжин/ликсизенатид при пациенти с диабет тип 1, инсулин гларжин не показва изразен пик. Експозицията на инсулин гларжин след
приложение на комбинацията инсулин гларжин/ликсизенатид е 86-88 %, в сравнение с едновременно приложение като отделни инжекции инсулин гларжин и ликсизенатид. Тази разлика не се счита за клинично значима.
След подкожно приложение на комбинации инсулин гларжин/ликсизенатид при пациенти с диабет тип 1, медианата на tmax на ликсизенатид е в границите от 2,5 до 3,0 часа. AUC е сравнима, но има леко понижение на Cmax на ликсизенатид от порядъка на 22-34% в сравнение с едновременно приложение като отделни инжекции инсулин гларжин и ликсизенатид, което е малко вероятно да има клинично значение.
Няма клинично значими разлики в скоростта на абсорбция, когато ликсизенатид като монотерапия се прилага подкожно в областта на корема, делтоидния мускул или бедрото.
Разпределение
Привидният обем на разпределение на инсулин гларжин след подкожно приложение на комбинации инсулин гларжин/ликсизенатид (Vss/F) е приблизително 1 700 l.
Ликсизенатид се свързва в ниска степен (55%) с плазмените протеини. Привидният обем на разпределение на ликсизенатид след подкожно приложение на комбинации инсулин гларжин/ликсизенатид (Vz/F) е приблизително 100 l.
Биотрансформация
Проучване за метаболизма при пациенти с диабет, които са получавали инсулин гларжин самостоятелно, показва, че инсулин гларжин се метаболизира бързо при карбоксилния край на В-веригата с образуване на два активни метаболита, М1 (21A-Gly-инсулин) и М2
(21A-Gly-des-30B-Thr-инсулин). Основното съединение в плазмата е метаболитът М1. Фармакокинетичните и фармакодинамичните данни показват, че ефектът от подкожното инжектиране на инсулин гларжин се дължи главно на експозиция на М1.
Като пептид, ликсизенатид се елиминира чрез гломерулна филтрация, последвана от тубулна реабсорбция и последващ катаболизъм, водещ до образуване на по-малки пептиди и аминокиселини, които се включват отново в протеиновия метаболизъм.
Елиминиране
След еднократно подкожно приложение на комбинация инсулин гларжин/ликсизенатид средният привиден клирънс (CL/F) на инсулин гларжин е приблизително 120 l/h.
След многократно подкожно приложение на ликсизенатид при пациенти с диабет тип 2, средният терминален полуживот е приблизително 3 часа, а средният привиден клирънс (CL/F) – около 35 l/h.
Специални популации
Бъбречно увреждане
При пациенти с леко (креатининов клирънс, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault 60-90 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30-60 ml/min) и тежко бъбречно увреждане
(креатининов клирънс 15-30 ml/min) AUC на ликсизенатид се увеличава съответно с 46%, 51% и 87%.
Инсулин гларжин не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с бъбречно увреждане нуждите от инсулин могат да бъдат намалени поради намален метаболизъм на инсулина.
Чернодробно увреждане
Тъй като ликсизенатид се елиминира основно чрез бъбреците, не е провеждано фармакокинетично проучване при пациенти с остро или хронично чернодробно увреждане. Не се очаква нарушената чернодробна функция да повлияе фармакокинетиката на ликсизенатид.
Инсулин гларжин не е проучван при пациенти с диабет и чернодробно увреждане. При пациенти с чернодробно увреждане нуждите от инсулин могат да бъдат намалени поради намален капацитет за глюконеогенеза и намален метаболизъм на инсулина.
Възраст, раса, пол и телесно тегло
Инсулин гларжин
Влиянието на възрастта, расата и пола върху фармакокинетиката на инсулин гларжин не е проучвано. В контролирани клинични изпитвания при възрастни с инсулин гларжин
(100 единици/ml) подгруповите анализи въз основа на възраст, раса и пол не показват разлики по отношение на безопасността и ефикасността.
Ликсизенатид
Възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ликсизенатид. При едно фармакокинетично проучване при участници в старческа възраст без диабет приложението на 20 µg ликсизенатид е довело до средно повишаване на AUC на ликсизенатид с 29% при популацията в старческа възраст (11 участници на възраст от 65 до 74 години и 7 участници на възраст ≥75 години), в сравнение с 18 участници на възраст от 18 до 45 години, вероятно поради намалена бъбречна функция в групата с по-напреднала възраст.
Етническият произход няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ликсизенатид въз основа на резултатите от фармакокинетични проучвания при участници от европеидната раса, от японски и от китайски произход.
Полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ликсизенатид. Телесното тегло няма клинично значим ефект върху AUC на ликсизенатид.
Имуногенност
В присъствието на анти-ликсизенатид антитела експозицията на ликсизенатид и вариабилността в експозицията са значително по-високи, независимо от дозовото ниво.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания със Suliqua при деца и юноши на възраст под 18 години.
Фармацевтични данни - Suliqua 100 U/ml / 33 µg/ml
Глицерол 85% Метионин Метакрезол Цинков хлорид
Концентрирана хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Вода за инжекции
Преди първа употреба
3 години.
След първа употреба
28 дни.
След първа употреба: Да се съхранява под 25°C. Да не се съхранява в хладилник. Да не се замразява.
Да не се съхранява с прикрепена игла.
Съхранявайте писалката далеч от пряка топлина и пряка светлина. Капачката на писалката трябва да се поставя обратно върху писалката след всяко инжектиране, за да се предпази от светлина.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява или поставя близо до замразяващата камера или охладителя в хладилна чанта.
Съхранявайте предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Патрон от безцветно стъкло тип I с черно бутало (бромобутилова гума) и резбован връх (алуминий), уплътнен с ламинирани дискове (бромобутилова гума от страната на лекарствения продукт и полиизопрен от външната страна), съдържащ 3 ml разтвор. Всеки патрон е поставен в писалка за еднократна употреба.
Опаковки от 3, 5 и 10 предварително напълнени писалки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Преди първата употреба, писалката трябва да се извади от хладилника и да се съхранява под 25°C в продължение на 1 до 2 часа.
Патронът трябва да се провери визуално преди употреба. Той трябва да се използва само ако разтворът е бистър, безцветен, без видими твърди частици и с подобна на вода консистенция.
Suliqua не трябва да се смесва с друг инсулин или да се разрежда. Смесването или разреждането може да промени неговия профил време/действие, а смесването може да причини преципитация.
Преди всяка употреба винаги трябва да се поставя нова игла. Иглите не трябва да се използват повторно. Пациентът трябва да изхвърля иглата след всяка инжекция. Иглите не са включени в опаковката.
В случай на запушване на иглата, пациентите трябва да спазват указанията, описани в указанията за употреба, приложени към листовката.
Празните писалки не трябва да се използват отново и трябва да се изхвърлят по правилата.
За предпазване от възможно пренасяне на болести, всяка писалка трябва да се използва само от един пациент.
Етикетът трябва винаги да се проверява преди всяка инжекция, за да се избегнат лекарствени грешки – объркване между Suliqua и други инжекционни антидиабетни лекарствени продукти, включително и 2-те различни писалки Suliqua (вж. точка 4.4).
Преди да се използва Suliqua, трябва внимателно да се прочетат указанията за употреба, включени в листовката за пациента.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
E11.3: Неинсулинозависим захарен диабет, С очни усложнения,
E11.4: Неинсулинозависим захарен диабет, С неврологични усложнения,
E11.5: Неинсулинозависим захарен диабет, С периферни съдови усложнения,
E11.9: Неинсулинозависим захарен диабет, Без усложнения