Prometax 2 mg/ml - Oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Prometax 2 mg/ml
Симптоматично лечение на лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Симптоматично лечение на лека до умерено тежка деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.
Лечението трябва да се започне и да се следи от лекар с опит в диагностиката и лечението на Алцхаймерова деменция или деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави съгласно съвременните препоръки. Лечението с ривастигмин трябва да се започне единствено, ако има човек, който редовно ще следи приема на лекарствения продукт от пациента.
Дозировка
Ривастигмин перорален разтвор трябва да се прилага два пъти на ден със закуската и вечерята. Предписаното количество разтвор трябва да се изтегли от опаковката с осигурената перорална спринцовка за дозиране. Ривастигмин перорален разтвор може да се приема направо от спринцовката. Ривастигмин перорален разтвор и ривастигмин капсули могат да се заменят взаимно в еднакви дози.
Начална доза
1,5 mg два пъти на ден.
Титриране на дозата
Началната доза е 1,5 mg два пъти на ден. Ако тази доза е с добра поносимост след минимум две седмици лечение, дозата може да се повиши до 3 mg два пъти на ден. Последващите повишения до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти на ден трябва също да се основават на добрата
поносимост на настоящата доза и могат да се обмислят след минимум две седмици лечение с това ниво на дозата.
Ако по време на лечението се наблюдават нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремни болки или загуба на апетит), отслабване на тегло или влошаване на екстрапирамидните симптоми (напр. тремор) при пациентите с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, те могат да се преодолеят чрез пропускане на една или повече дози. Ако нежеланата реакция персистира, дневната доза трябва временно да се понижи до предходната доза с добра поносимост или да се спре лечението.
Поддържаща доза
Ефективната доза е 3 до 6 mg два пъти на ден. За да се постигне максимална терапевтична полза, пациентите трябва да се поддържат на най-високата добре поносима доза.
Препоръчваната максимална дневна доза е 6 mg два пъти на ден.
Поддържащото лечение може да се продължи докато се наблюдава терапевтична полза за пациента. Затова клиничната полза от ривастигмин трябва да се преоценява редовно, особено за пациентите, лекувани с дози под 3 mg два пъти на ден. Ако след 3 месеца лечение с поддържаща доза степента на влошаването на симптомите на деменцията на пациента не се повлиява в благоприятна посока, лечението трябва да се спре. Спирането на лечението трябва да се обмисли и когато няма повече доказателства за терапевтичен ефект.
Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да се предвиди. Въпреки това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция. Подобно на това по-голям ефект се наблюдава при пациентите с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации (вж. точка 5.1).
Лечебният ефект не е изследван при плацебо-контролирани проучвания с продължителност повече от 6 месеца.
Повторно започване на терапия
Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден. Титрирането на дозата след това трябва да се извършва както е описано по-горе.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно или чернодробно увреждане. Независимо от това, поради повишената експозиция при тези популации трябва стриктно да се следват препоръките за титриране в зависимост от индивидуалната поносимост, тъй като пациентите с клинично значимо бъбречно или чернодробно увреждане могат да получат повече дозозависими нежелани реакции. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане, независимо от това, Prometax перорален разтвор може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Prometax в педиатричната популация при лечението на болест на Алцхаймер.
Свръхчувствителност към активното вещество ривастигмин, към други карбаматни производни или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Предшестваща анамнеза за реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир (вж. точка 4.4).
Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нараства при по-високите дози. Ако лечението се прекъсне за повече от три дни, то трябва да се започне отново с 1,5 mg два пъти на ден, за да се намали вероятността за нежелани реакции (напр. повръщане).
При прилагане на ривастигмин пластир може да възникнат кожни реакции на мястото на приложение и обикновено са леки или умерени по тежест. Тези реакции не са сами по себе си признак на алергизиране. Все пак, употребата на ривастигмин пластир може да доведе до алергичен контактен дерматит.
Алергичен контактен дерматит трябва да се подозира, ако реакцията на мястото на приложение е разпространена извън границите на пластира, ако има данни за по-интензивна локална реакция (напр. увеличаващ се еритем, едем, папули, везикули) и ако симптомите не се повлияват значително в рамките на 48 часа след премахване на пластира. В тези случаи лечението трябва да се спре (вж. точка 4.3).
Пациентите, при които се развият реакции на мястото на приложение, насочващи към алергичен контактен дерматит към ривастигмин пластир и които все още се нуждаят от лечение с ривастигмин, след отрицателен тест за алергия и под строг медицински контрол, трябва да преминат към перорално лечение с ривастигмин. Възможно е някои пациенти, чувствителни към ривастигмин при експозиция на ривастигмин пластир, да не могат да приемат ривастигмин под каквато и да е форма.
Има редки постмаркетингови съобщения за пациенти, при които е наблюдаван алергичен дерматит (дисеминиран), след приложение на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорален, трансдермален). В тези случаи лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.3).
Пациентите и обгрижващите ги трябва да бъдат инструктирани.
Титриране на дозата: Наблюдавани са нежелани реакции (напр. хипертония и халюцинации при пациенти с Алцхаймерова деменция и влошаване на екстрапирамидните симптоми, особено на тремора, при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон) скоро след повишаване на дозата. Те могат да отговорят на понижаването на дозата. В други случаи Prometax е бил прекъснат (вж. точка 4.8).
Стомашно-чревни нарушения като гадене, повръщане и диария, са дозозависими, и може да настъпят най-вече при започване на лечението и/или повишаване на дозата (вж. точка 4.8). Тези нежелани реакции възникват най-често при жени. При пациенти, които показват признаци и симптоми на дехидратация, в резултат на продължително повръщане или диария, може да се предприемат интравенозни вливания, намаляване на дозата или спиране на терапията, ако бъдат открити и лекувани навреме. Дехидратацията може да доведе до сериозни последствия.
При пациентите с болест на Алцхаймер може да се понижи теглото. Инхибиторите на холинестеразата, включително ривастигмин, са свързани с отслабване на тегло при тези пациенти. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.
В случай на тежко повръщане свързано с лечението с ривастигмин, е необходимо да се извърши подходящо коригиране на дозата според препоръките в точка 4.2. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода (вж. точка 4.8). Подобни събития настъпват особено след повишаване на дозата или при високи дози ривастигмин.
Удължен QT интервал, отчетен на електрокардиограма, може да възникне при пациенти,
лекувани с определени лекарствени продукти инхибитори на холинестеразата, включително ривастигмин. Ривастигмин може да причини брадикардия, което е рисков фактор за възникване на torsade de pointes, предимно при пациенти с други рискови фактори. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с вече съществуващо удължаване на QT интервала или с фамилна анамнеза за удължен QT интервал, или при пациенти с по-висок риск за развитие на torsade de pointes, например такива с декомпенсирана сърдечна недостатъчност, скорошен миокарден инфаркт, брадиаритмия и склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия, или приемащи по същото време лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на QT интервала и/или torsade de pointes. Може също да се наложи клинично проследяване (ЕКГ) (вж. точки 4.5 и 4.8).
Трябва да се внимава с употребата на ривастигмин при пациенти със синдрома на болния синусов възел или нарушения на проводимостта (синоатриален блок, атриовентрикуларен блок) (вж. точка 4.8).
Ривастигмин може да причини повишение на секрецията на солна киселина в стомаха. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с активни стомашни или дуоденални язви или пациенти с предиспозиция за тези заболявания.
Инхибиторите на холинестеразата трябва да се предписват внимателно при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.
Холиномиметиците могат да индуцират или да доведат до екзацербация на обструкция на пикочните пътища и припадъци. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с предиспозиция за такива заболявания.
Не е изследвана употребата на ривастигмин при пациенти с тежка деменция при болестта на Алцхаймер или свързана с болестта на Паркинсон, други видове деменция или други типове разстройства на паметта (възрастов когнитивен упадък) и по тази причина не се препоръчва употребата при тези групи от пациенти.
Подобно на останалите холиномиметици ривастигмин може да доведе до екзацербация или да индуцира екстрапирамидни симптоми. Наблюдавани са влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишение на честотата или тежестта на тремора при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон (вж. точка 4.8). Тези реакции водят до спиране на ривастигмин в някои случаи (напр. спиране поради тремор 1,7% за ривастигмин спрямо 0% за плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези нежелани реакции.
Специални популации
При пациентите с клинично-значимо бъбречно или чернодробно увреждане може да се появят повече нежелани реакции (вж. точки 4.2 и 5.2). Трябва стриктно да се спазват препоръките за титриране на дозата в зависимост от индивидуалната поносимост. Не са проучвани пациенти с тежко чернодробно увреждане. Независимо от това, Prometax може да се прилага в тази пациентска популация, при стриктно проследяване.
При пациентите с телесно тегло под 50 kg може да се появят повече нежелани реакции и е по- вероятно да преустановят лечението поради нежелани реакции.
Помощни вещества с известно действие
Едно от помощните вещества в Prometax перорален разтвор е натриев бензоат (E211). Бензоената киселина е слаб дразнител за кожата, очите и лигавиците.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Като холинестеразен инхибитор ривастигмин може да усили ефектите на мускулните релаксанти от сукцинилхолинов тип по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на средствата за анестезия. При необходимост може да се обмисли възможно коригиране на дозата или временно спиране на лечението.
Във връзка с фармакодинамичните ефекти и възможни добавъчни ефекти, ривастигмин не трябва да се дава заедно с други холиномиметични вещества. Ривастигмин може да повлияе действието на антихолинергичните лекарствени продукти (напр. оксибутинин, толтеродин).
При съвместна употреба на различни бета блокери (включително атенолол) и ривастигмин се съобщават добавъчни ефекти водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп).
Очаква се сърдечно-съдовите бета блокери да бъдат свързани с по-голям риск, но има получени съобщения и от пациенти, използващи други бета блокери. Поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на ривастигмин с бета блокери и други средства, водещи до брадикардия (напр. клас III антиаритмични средства, калциеви антагонисти, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).
Тъй като брадикардията представлява рисков фактор за развитие на torsades de pointes, комбинирането на ривастигмин с лекарствени продукти, които могат да предизвикат удължаване на QT интервала или torsades de pointes, като например антипсихотици, напр някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамиди (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизарпид, циталопрам, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, трябва да става при повишено внимание, като може да се наложи и клинично мониториране (ЕКГ).
Не е наблюдавано фармакокинетично взаимодействие между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуоксетин при проучвания със здрави доброволци. Повишението на протромбиновото време, предизвикано от варфарин, не се повлиява от приложението на ривастигмин. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху сърдечната проводимост след съвместното приложение на ривастигмин и дигоксин.
Съгласно данните за метаболизма на ривастигмин метаболитните взаимодействия с други лекарствени продукти изглеждат малко вероятни, въпреки че той може да инхибира медиирания от бутирилхолинестеразата метаболизъм на други вещества.
Бременност
При бременни животни ривастигмин и/или метаболитите преминават през плацентата. Не е известно дали това се случва и при хората. Няма клинични данни за случаи на експозиция при бременност. При пери-/постнатални проучвания при плъхове се наблюдава увеличение на гестационното време. Ривастигмин не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
При животни ривастигмин се екскретира в млякото. Не е известно, дали ривастигмин се ескретира в кърмата. Затова жените на лечение с ривастигмин не трябва да кърмят.
Фертилитет
Няма наблюдавани нежелани ефекти на ривастигмин върху фертилитета или репродуктивната способност при плъхове (вж. точка 5.3). Ефектите на ривастигмин върху фертилитета при хора са неизвестни.
Болестта на Алцхаймер може да причини постепенно нарушаване на способността за шофиране или да компрометира способността за работа с машини. Освен това ривастигмин може да причини замаяност и сънливост главно при започване на лечението или повишаване на дозата. В резултат на това ривастигмин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Следователно, способността на пациентите с деменция, които са на лечение с ривастигмин да продължат да шофират или работят със сложни машини, трябва редовно да се подлага на оценка от лекуващия лекар.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често докладваните нежелани реакции (НЛР) са стомашно-чревни, включващи гадене (38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Доказано е, че пациентките, участвали в клинични проучвания, са по-склонни от мъжете към стомашно- чревни нежелани реакции и отслабване на тегло.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции в Таблица 1 и Таблица 2 са изброени съгласно MedDRA – по системо- органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Събрани са съобщения за следните нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, при пациенти с Алцхаймерова деменция, лекувани с Prometax.
Таблица 1
| Инфекции и инфестации | |
| Много редки | Уринарна инфекция |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Анорексия |
| Чести | Намален апетит |
| С неизвестна честота | Дехидратация |
| Психични нарушения | |
| Чести | Кошмари |
| Чести | Ажитираност |
| Чести | Обърканост |
| Чести | Тревожност |
| Нечести | Безсъние |
| Нечести | Депресия |
| Много редки | Халюцинации |
| С неизвестна честота | Агресивност, безпокойство |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Замаяност |
| Чести | Главоболие |
| Чести | Сънливост |
| Чести | Тремор |
| Нечести | Синкоп |
| Редки | Припадъци |
| Много редки | Екстрапирамидни симптоми (включително влошаване наболестта на Паркинсон) |
| С неизвестна честота | Плеврототонус („Pisa“ синдром) |
| Сърдечни нарушения | |
| Редки | Стенокардия |
| Много редки | Сърдечни аритмии (напр. брадикардия,атриовентрикуларен блок, предсърдно мъждене и тахикардия) |
| С неизвестна честота | Синдром на болния синусов възел |
| Съдови нарушения | |
| Много редки | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Гадене |
| Много чести | Повръщане |
| Много чести | Диария |
| Чести | Коремни болки и диспепсия |
| Редки | Стомашни и дуоденални язви |
| Много редки | Стомашно-чревни кръвоизливи |
| Много редки | Панкреатит |
| С неизвестна честота | Някои случаи на тежко повръщане се свързват с руптурана хранопровода (вж. точка 4.4). |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нечести | Повишени чернодробни функционални показатели |
| С неизвестна честота | Хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Хиперхидроза |
| Редки | Обрив |
| С неизвестна честота | Сърбеж, алергичен дерматит (дисеминиран) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Умора и астения |
| Чести | Неразположение |
| Нечести | Припадък |
| Изследвания | |
| Чести | Загуба на тегло |
При Prometax трансдермален пластир се наблюдават следните допълнителни нежелани реакции: делириум, пирексия, намален апетит, уринарна инконтиненция (чести), психомоторна хиперактивност (нечести), еритем, уртикария, мехури, алергичен дерматит (с неизвестна честота).
Таблица 2 показва нежеланите реакции, съобщавани при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Prometax капсули.
Таблица 2
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести | Намален апетит |
| Чести | Дехидратация |
| Психични нарушения | |
| Чести | Безсъние |
| Чести | Тревожност |
| Чести | Безпокойство |
| Чести | Зрителни халюцинации |
| Чести | Депресия |
| С неизвестна честота | Агресивност |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Тремор |
| Чести | Замаяност |
| Чести | Сънливост |
| Чести | Главоболие |
| Чести | Болест на Паркинсон (влошаване) |
| Чести | Брадикинезия |
| Чести | Дискинезия |
| Чести | Хипокинезия |
| Чести | Ригидност тип “зъбчато колело” |
| Нечести | Дистония |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | Брадикардия |
| Нечести | Предсърдно мъждене |
| Нечести | Атриовентрикулатен блок |
| С неизвестна честота | Синдром на болния синусов възел |
| Съдови нарушения | |
| Чести | Хипертония |
| Нечести | Хипотония |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Гадене |
| Много чести | Повръщане |
| Чести | Диария |
| Чести | Болка в корема и диспепсия |
| Чести | Хиперсаливация |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| С неизвестна честота | Хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Хиперхидроза |
| С неизвестна честота | Алергичен дерматит (дисеминиран) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Колапс |
| Чести | Умора и астения |
| Чести | Нарушения на походката |
| Чести | Паркинсонова походка |
Следната допълнителна нежелана реакция е била наблюдавана при проучване при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, лекувани с Prometax трансдермален пластир: възбуда (чести).
Таблица 3 посочва броя и процента на пациентите от специфичното 24-седмично клинично проучване, проведено с Prometax при пациенти с деменция, свързана с болестта на Паркинсон, с предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма.
Таблица 3
| Предварително дефинирани нежелани събития, които могат да отразяват влошаване на симптомите на паркинсонизма при пациенти сдеменция, свързана с болестта на Паркинсон | Prometax n (%) | Плацебоn (%) |
| Общо изследвани пациенти | 362 (100) | 179 (100) |
| Общо пациенти с предварително дефинирани НС | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
| Тремор | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Припадък | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Болест на Паркинсон (влошаване) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Хиперсаливация | 5 (1,4) | 0 |
| Дискинезия | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Паркинсонизъм | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Хипокинезия | 1 (0,3) | 0 |
| Нарушение на движението | 1 (0,3) | 0 |
| Брадикинезия | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Дистония | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Патологична походка | 5 (1,4) | 0 |
| Мускулна ригидност | 1 (0,3) | 0 |
| Нарушение на равновесието | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Мускулно-скелетна скованост | 3 (0,8) | 0 |
| Ригидност | 1 (0,3) | 0 |
| Моторна дисфункция | 1 (0,3) | 0 |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Повечето случаи на случайно предозиране не са свързани с клинични признаци и симптоми и почти всички засегнати пациенти продължават лечението с ривастигмин 24 часа след предозирането.
Съобщавани са случаи на холинергична токсичност със симптоми, които се наблюдават при умерено мускариново отравяне като миоза, зачервяване на лицето, храносмилателни нарушения, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и повишено слюноотделяне.
В по-тежките случаи могат да се появят и никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и респираторен арест, с възможен летален изход.
Освен това има постмаркетингови случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, обърканост, хипертония, халюцинации и общо неразположение.
Лечение
Тъй като ривастигмин има плазмен полуживот от около 1 час и продължителност на инхибиране на ацетилхолинестеразата от около 9 часа, препоръчва се при случаи на асимптоматично предозиране да не се прилага допълнителна доза ривастигмин през следващите 24 часа. Ако предозирането е съпроводено от тежко гадене и повръщане, трябва да се обсъди употребата на антиеметици. При нужда трябва да се предприеме симптоматично лечение за останалите нежелани реакции.
При значително предозиране може да се използва атропин. Препоръчва се начална доза от 0,03 mg/kg интравенозен атропин сулфат с последващи дози в зависимост от клиничния отговор. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.
Фармакологични свойства - Prometax 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: психоаналептици, антихолинестеразни продукти, ATC код:
N06DA03
Ривастигмин е инхибитор на ацетил- и бутирилхолинестеразите от карбаматен тип, за който се счита, че улеснява холинергичната невротрансмисия чрез забавяне разграждането на ацетилхолина, освободен от функционално интактните холинергични неврони. Следователно ривастигмин може да има благоприятен ефект върху холинергично медиирания когнитивен дефицит при деменция, свързана с болестта на Алцхаймер или с болестта на Паркинсон.
Ривастигмин взаимодейства с прицелните ензими чрез образуване на ковалентно свързан комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от
3 mg понижава активността на ацетилхолинестеразарата (AChE) в цереброспиналната течност с приблизително 40% през първите 1,5 часа след приложението. Активността на ензима се връща до изходното ниво около 9 часа след постигане на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болест на Алцхаймер инхибирането на AChE в цереброспиналната течност от ривастигмин е дозозависимо до 6 mg два пъти дневно, която е най-високата проучвана доза.
Инхибирането на активността на бутирилхолинетеразата в цереброспиналната течност при
14 пациенти с болест на Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е сходно с това на AChE. Клинични проучвания при Алцхаймерова деменция
Ефикасността на ривастигмин е установена чрез използване на три независими, област специфични, оценъчни показателя, които се определят на периодични итервали по време на 6- месечните периоди на лечение. Тук се включват ADAS-Cog (Скала за оценка на болестта на Алцхаймер – когнитивна подскала [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale], измерване на когнитивната функция, въз основа на поведението), CIBIC-Plus (Оценка на лекаря за положителна промяна, въз основа на интервю с пациента [Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus] - обща цялостна оценка на пациента от изследователя, включваща приноса на оказващато грижи лице) и PDS (Скала за прогресия на влошаването [Progressive Deterioration Scale] - оценка от страна на оказващото грижи лице на ежедневните дейности, включително личната хигиена, храненето, обличането, домакинската работа като пазаруване, запазване на способността за ориентиране в околната среда, както и участие в дейности, свързани с финансови въпроси, и т.н.).
Изследваните пациенти имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от
10-24.
На Таблица 4 по-долу са дадени резултатите от пациентите с клинично значим отговор, обединени от две проучвания с гъвкава доза, от общо три основни 26-седмични многоцентрови проучвания при пациенти с лека до умерено тежка Алцхаймерова деменция. Клинично значимото подобрение при тези проучвания е дефинирано a priori като подобрение с поне
4 точки по ADAS-Cog, подобрение по CIBIC-Plus, или поне 10% подобрение по PDS.
Освен това на същата таблица е представена post hoc дефиницията на отговора. Вторичната дефиниция на отговора изисква подобрение по ADAS-Cog с 4 точки или повече, липса на влошаване по CIBIC-Plus и липса на влошаване по PDS. Средната действителна дневна доза за отговорилите пациенти в групата на 6-12 mg, според тази дефиниция, е 9,3 mg. Важно е да се отбележи, че скалите, използвани при това показание, се различават и директните сравнения на резултатите за различните терапевтични средства не са валидни.
Таблица 4
| Пациенти с клинично значим отговор (%) | ||||
| Intent to Treat група | Последно осъществено наблюдение след това | |||
| Мярка за отговор | Ривастигмин6-12 mg N=473 | ПлацебоN=472 | Ривастигмин6-12 mg N=379 | ПлацебоN=444 |
| ADAS-Cog: подобрение снай-малко 4 точки | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: подобрение | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: подобрение с най- малко 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Подобрение с най-малко 4 точки по ADAS-Cog без влошаване по CIBIC-Plusи PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Клинични проучвания при деменция, свързана с болестта на Паркинсон
Ефикасността на ривастигмин при деменция, свързана с болестта на Паркинсон, е показана при едно 2-седмично многоцентрово двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване и неговата 24-седмична открита разширена фаза. Пациентите, участвали в това проучване, имат MMSE (минимален преглед на психичното състояние) скор от 10-24. Ефикасността е установена чрез използване на две независими скали, които са оценявани на редовни интервали по време на 6 месечния период на лечение, както е показано на Таблица 5. По-долу: ADAS-Cog – мярка за когнитивната функция, и цялостната оценка ADCS-CGIS (Кооперативно проучване на болестта на Алцхаймер – Цялостно впечатление на клинициста за промяната).
Таблица 5
| Деменция, свързана с болестта на Паркинсон | ADAS-CogPrometax | ADAS-CogПлацебо | ADCS-CGICPrometax | ADCS-CGICПлацебо |
| ITT + RDO група | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Средно изходно ниво ± СО Средна промяна след24 седмици ± СО | 23,8 ± 10,22,1 ± 8,2 | 24,3 ± 10,5-0,7 ± 7,5 | неприложимо3,8 ± 1,4 | неприложимо4,3 ± 1,5 |
| Коригирана разлика в лечението | 2,881 | неприложимо | ||
| p-стойност спрямо плацебо | <0,0011 | 0,0072 | ||
| ITT - LOCF група | (n=287) | (n=154) | (n=289) | (n=158) |
| Средно изходно ниво ± СО Средна промяна след24 седмици ± СО | 24,0 ± 10,32,5 ± 8,4 | 24,5 ± 10,6-0,8 ± 7,5 | неприложимо3,7 ± 1,4 | неприложимо4,3 ± 1,5 |
| Коригирана разлика в лечението | 3,541 | неприложимо | ||
| p-стойност спрямо плацебо | <0,0011 | <0,0012 | ||
1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. 2 За удобство са представени средните стойности, анализът по категории е извършен като е
използван теста на van Elteren
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop
Outs); LOCF: Последно извършено наблюдение (Last Observation Carried Forward)
Въпреки че лечебният ефект е показан за цялата популация на проучването, данните предполагат, че по-голям терапевтичен ефект в сравнение с плацебо се наблюдава при подгрупата пациенти с умерена деменция, свързана с болестта на Паркинсон. Подобно на това по-голям терапевтичен ефект се наблюдава при пациентите със зрителни халюцинации (вж.
Таблица 6.).
Таблица 6
| Деменция, свързана с болестта на Паркинсон | ADAS-CogPrometax | ADAS-CogПлацебо | ADAS-CogPrometax | ADAS-CogПлацебо |
| Пациенти със зрителни халюцинации | Пациенти без зрители халюцинации | |||
| ITT + RDO популация | (n=107) | (n=60) | (n=220) | (n=101) |
| Средно изходно ниво ± СО Средна промяна след24 седмици ± СО | 25,4 ± 9,91,0 ± 9,2 | 27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3 | 23,1 ± 10,42,6 ± 7,6 | 22,5 ± 10,10,1 ± 6,9 |
| Коригирана разлика в лечението | 4,27 | 1 | 2,091 | |
| p-стойност спрямо плацебо | 0,0021 | 0,0151 | ||
| Пациенти с умерена деменция (MMSE 10-17) | Пациенти с лека деменция (MMSE 18-24) | |||
| ITT + RDO популация | (n=87) | (n=44) | (n=237) | (n=115) |
| Средно изходно ниво ± СО Средна промяна след24 седмици ± СО | 32,6 ± 10,42,6 ± 9,4 | 33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2 | 20,6 ± 7,91,9 ± 7,7 | 20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5 |
| Коригирана разлика в лечението | 4,73 | 1 | 2,141 | |
| p-стойност спрямо плацебо | 0,0021 | 0,0101 | ||
1 Въз основа на ANCOVA с вида лечение и държавата като фактори, и изходното на ниво ADAS-Cog като ковариационна променлива. Положителните промени означават подобрение. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Пациенти, преждевременно напуснали проучването (Retrieved Drop Outs)
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Prometax във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на Алцхаймерова деменция и деменция, при идиопатична болест на Паркинсон (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Пиковите плазмени концентрации се достигат след приблизително 1 час. В резултат на взаимодействието на ривастигмин с таргетния ензим, повишението на бионаличността е около 1,5 пъти по-високо от очакваното от повишението на дозата. Абсолютната бионаличност след доза от 3 mg е около 36%±13%. Приемът на ривастигмин
перорален разтвор по време на хранене забавя абсорбцията (Tmax) със 74 минути и понижава Cmax с 43% и повишава AUC с приблизително 9%.
Разпределение
Свързването на ривастигмин с плазмените белтъци е приблизително 40%. Той лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и има привиден обем на разпределение в границите на 1,8-2,7 l/kg.
Биотрансформация
Ривастигмин се метаболизира бързо и в значителна степен (полуживотът в плазмата е приблизително 1 час) главно чрез холинестераза-медиирана хидролиза до декарбамилиран метаболит. In vitro този метаболит показва минимално инхибиране на ацетилхолинестеразата (<10%).
Въз основа на проучвания in vitro нe се очакват фармакокинетични взаимодействия с лекарствени продукти, които се метаболизират от следните цитохром изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на доказателствата от проучвания при животни основните цитохром P450 изоензими участват в минимална степен в метаболизма на ривастигмин. Тоталният плазмен клирънс на ривастигмин е приблизително 130 l/час след интравенозна доза от 0,2 mg и намалява до 70 l/час след интравенозна доза от
2,7 mg.
Елиминиране
В урината не се открива непроменен ривастигмин. Бъбречната екскреция на метаболитите е главният път на елиминиране. След прилагането на 14C-ривастигмин елиминирането чрез бъбреците е бързо и на практика пълно (>90%) в рамките на 24 часа. По-малко от 1% от приложената доза се екскретира с фецеса. Липсва кумулиране на ривастигмин или на декарбамилирания метаболит при пациенти с болест на Алцхаймер.
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че употребата на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болест на Алцхаймер (n=75 пушачи и 549 непушачи) при перорален прием на ривастигмин в дози до 12 mg/ден.
Специални популации
Старческа възраст
Въпреки че бионаличността на ривастигмин при хора в старческа възраст е по-висока отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болест на Алцхаймер на възраст между 50 и 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.
Чернодробно увреждане
Cmax на ривастигмин е приблизително 60% по-висока и AUC за ривастигмин е повече от два пъти по-висока при лица с леко до умерено тежко чернодробно увреждане отколкото при здрави лица.
Бъбречно увреждане
Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение със здрави лица. Обаче, няма промени в Cmax и AUC на ривастигмин при лица с тежко бъбречно увреждане.
Фармацевтични данни - Prometax 2 mg/ml
Натриев бензоат (E211) Лимонена киселина Натриев цитрат
Хинолиново жълто WS оцветител (E104) Пречистена вода
3 години
Prometax перорален разтвор трябва да се използва до 1 месец след отваряне на бутилката.
Да не се съхранява над 30°C. Да не се съхранява в хладилник или замразява. Да се съхранява в изправено положение.
Бутилка от тип III тъмно стъкло с капачка, защитена от деца, с гърло за изтегляне и самоизравняваща се запушалка.Бутилка от 50 ml или 120 ml. Пероралният разтвор е окомплектован със спринцовка за дозиране на перорални форми в пластмасова цилиндрична кутия.