Onpattro 2 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Onpattro 2 mg/ml
Onpattro е показан за лечението на наследствена транстиретин-свързана амилоидоза (hATTR амилоидоза) при възрастни пациенти с полиневропатия стадий 1 или стадий 2.
Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, който е запознат с лечението на амилоидоза.
Дозировка
Препоръчителната доза Onpattro е 300 µg/kg телесно тегло, прилаган чрез интравенозна (i.v.) инфузия веднъж на всеки 3 седмици.
Дозировката е базирана на действителното телесно тегло. За пациенти с тегло ≥ 100 kg, максималната препоръчителна доза е 30 mg.
Лечението трябва да се започне възможно най-скоро след появата на симптоми (вж. точка 5.1).
Решението за продължаване на лечението при тези пациенти, при които заболяването
прогресира до полиневропатия степен 3, трябва да се вземе по преценка на лекаря въз основа на цялостна оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 5.1).
При пациентите, лекувани с Onpattro, се препоръчва добавяне на витамин А приблизително 2 500 IU на ден (вж. точка 4.4).
Необходима премедикация
Всички пациенти трябва да получат премедикация преди прилагането на Onpattro за
намаляване на риска от реакции, свързани с инфузията (РСИ) (вж. точка 4.4). Всеки от посочените лекарствени продукти трябва да се приложи в деня на инфузията Onpattro, най-малко 60 минути преди началото на инфузията:
-
интравенозен кортикостероид (дексаметазон 10 mg или негов еквивалент)
-
парацетамол перорално (500 mg)
-
интравенозен H1 блокер (дифенхидрамин 50 mg или негов еквивалент)
-
интравенозен H2 блокер (фамотидин 20 mg или негов еквивалент)
В случай че лекарствените продукти за премедикация не са налични във форма за интравенозно приложение или при непоносимост, може да се приложат техни еквиваленти перорално.
Ако е клинично показано, дозата кортикостероид може да бъде намалена на стъпки не по-високи от 2,5 mg до минимална доза 5 mg дексаметазон (i.v.) или негов еквивалент.
Пациентът трябва да получи поне 3 последователни i.v. инфузии Onpattro, без да получи РСИ, преди всяко намаляване на премедикацията с кортикостероид.
Mоже да се приложат допълнителни или по-високи дози за премедикации за намаляване на риска от РСИ, ако е необходимо (вж. точки 4.4 и 4.8).
Пропусната доза
Ако е пропусната доза, Onpattro трябва да се приложи при първа възможност.
-
Ако Onpattro бъде приложен в рамките на 3 дни от пропуснатата доза, приложението трябва да продължи според първоначалната схема на пациента.
-
Ако Onpattro бъде приложен повече от 3 дни след пропуснатата доза, приложението трябва да продължи на всеки 3 седмици оттогава нататък.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (билирубин ≤ 1 x горната граница на нормата [ULN] и аспартат аминотрансфераза [AСАТ]
> 1 x ULN, или билирубин > 1,0 до 1,5 x ULN и всяка стойност на AСАТ). Onpattro не е проучен при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане и не трябва да се използва при тези пациенти, освен ако очакваната клинична полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≥ 30 до < 90 ml/min/1,73 m2). Onpattro не е проучен при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и не трябва да се използва при тези пациенти, освен ако очакваната клинична полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Onpattro при деца или юноши на възраст < 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Onpattro е за интравенозно приложение.
-
Onpattro трябва да се разрежда преди интравенозна инфузия (вж. точка 6.6).
-
Трябва да се използва отделна инфузионна система с вграден 1,2 микрона инфузионен филтър от полиетерсулфон (PES). Инфузионните системи не трябва да съдържат
ди(2-етилхексил)фталат (DEHP).
-
Разреденият разтвор на Onpattro трябва да се влива интравенозно в продължение на приблизително 80 минути при първоначална скорост на инфузията около 1 ml/min през първите 15 минути, последвано от повишаване на скоростта до около 3 ml/min до края на инфузията. Продължителността на инфузията може да бъде удължена в случай на РСИ (вж. точка 4.4).
-
Onpattro трябва да се прилага чрез свободно течаща система с венозен достъп. Мястото за инфузия трябва да се наблюдава за възможна инфилтрация по време на прилагането.
Всяка предолагаема екстравазация трябва да се купира според местна стандартната практика за невезиканти.
-
Пациентът трябва да се наблюдава по време на инфузията и ако е клинично показано, след инфузията (вж. точка 4.4).
-
След завършване на инфузията системата за интравенозно приложение се промива с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид, за да се гарантира, че е приложено цялото количество лекарствен продукт.
Може да се обмисли инфузия на Onpattro в домашни условия за пациенти, които са понесли добре поне 3 инфузии в клиниката. Решението дали даден пациент да получава инфузии в домашни условия трябва да бъде взето след оценка и препоръка на лекуващия лекар.
Инфузиите в домашни условия трябва да се извършват от медицински специалист.
Тежка свръхчувствителност (напр. анафилаксия) към активното вещество или някои от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти, лекувани с Onpattro, са наблюдавани РСИ. При пациентите, при които са възникнали РСИ, в повечето случаи първите РСИ са наблюдавани по време на първите
2 инфузии (вж. точка 4.8). Най-често срещаните симптоми на РСИ в клинични изпитвания (съобщени при ≥ 2% от пациентите) са енхимоза, болка в гърба, гадене, коремна болка, диспнея и главоболие. РСИ могат също така да включват хипотония и синкоп.
За намаляване на риска от РСИ, пациентите трябва да получават премедикация в деня на инфузията на Onpattro, най-малко 60 минути преди началото на инфузията (вж. точка 4.2). При възникване на РСИ, трябва да се обмисли забавяне или прекъсване на инфузията и започване на медицинско лечение (напр. кортикостероиди или друго симптоматично лечение), както е
клинично показано. Ако инфузията се прекъсне, може да се обмисли възобновяване на инфузията с по-бавна скорост след преминаване на симптомите. Инфузията трябва да бъде прекратена в случай на сериозни или животозастрашаващи РСИ.
При някои пациенти, при които възникват РСИ, може да бъде от полза по-бавна скорост на инфузията или допълнителни или по-високи дози на едно или повече от лекарствата, прилагани за премедикация при последващи инфузии, за намаляване на риска от РСИ.
Дефицит на витамин A
Чрез намаляване на серумния TTR протеин, лечението с Onpattro води до понижаване на
серумните нива на витамин А (ретинол) (вж. точка 5.1). Серумните нива на витамин A под долната граница на нормата трябва да се коригират и всички очни симптоми или признаци,
дължащи се на дефицит на витамин A, трябва да бъдат оценени преди започване на лечението.
Пациентите, получаващи Onpattro, трябва да приемат допълнително перорално приблизително 2 500 IU витамин A на ден с цел намаляване на потенциалния риск от очна токсичност, дължаща се на дефицит на витамин A. Препоръчва се офталмологичен преглед, ако пациентите развият очни симптоми, предполагащи дефицит на витамин A, включително намалено нощно виждане или нощна слепота, персистиращо „сухо око“, възпаление на окото, възпаление или
улцерация на роговицата, удебеляване на роговицата или перфорация на роговицата.
Серумните нива на витамин A не трябва да се използват за определяне на добавката витамин A по време на лечението с Onpattro (вж. точка 4.5).
През първите 60 дни на бременността както твърде високите, така и твърде ниските нива на витамин A може да са свързани с повишен риск от малформация на плода. Поради това трябва да се изключи бременност преди започване на Onpattro и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция. Ако жената възнамерява да забременее, приложението на Onpattro и добавянето на витамин А трябва да се прекратят и серумните нива на витамин A трябва да се проследяват, и е необходимо да са се нормализирали, преди да се направи опит за забременяване.
В случай на непланирана бременност, приложението на Onpattro трябва да се прекрати (вж. точка 4.6). Добавянето на витамин A трябва да се прекрати по време на първия триместър,
освен ако бременната жена има клинични признаци на дефицит на витамин A. При наличие на такива признаци, добавянето на витамин A не трябва да превишава 2 500 IU на ден. След това трябва да се възобнови добавянето на витамин A 2 500 IU на ден през втория и третия триместър, ако серумните нива на витамин A не са се нормализирали поради повишения риск от дефицит на витамин A през третия триместър.
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 3,99 mg натрий на ml, които са еквивалентни на 0,2% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Не са проведени официални клинични проучвания за лекарствени взаимодействия. При дози, по-високи от подходящата от клинична гледна точка доза, in vitro са наблюдавани индукция и зависимо от времето инхибиране на CYP2B6. Нетният ефект върху субстрати на CYP2B6 (напр. бупропион и ефавиренц) in vivo не е известен.
Не се очаква Onpattro да причини взаимодействия или да бъде повлиян от инхибитори или индуктори на цитохром P450 изоензимите.
Изследване за витамин А
Серумният TTR е носител на ретинол-свързващ протеин, който улеснява транспортa на витамин А в кръвта. Лечението с Onpattro намалява нивата на серумен TTR, което води до намалени серумни нива на ретинол-свързващ протеин и витамин А. Въпреки това, в отсъствието на ретинол-свързващ протеин, транспортирането и поемането от тъканите на
витамин А може да се извърши чрез алтернативни механизми. В резултат на това, по време на лечението с Onpattro лабораторните изследвания за серумен витамин А не отразяват общото количество на витамин А в организма и не трябва да бъдат насочващи за добавянето на витамин А (вж. точка 4.4 и 5.1).
Жени с детероден потенциал
Лечението с Onpattro понижава серумните нива на витамин А. Както твърде високите, така и твърде ниските нива на витамин A може да са свързани с повишен риск за малформация на
плода. Следователно трябва да се изключи бременност преди започване на лечение и жените с детероден потенциал трябва да използват ефикасен контрацептивен метод. Ако жената
възнамерява да забременее, приложението на Onpattro и добавянето на витамин А трябва да се прекратят и серумните нива на витамин A трябва да се проследяват като е необходимо да са се върнали на нормалните, преди да се направи опит за забременяване.
Бременност
Няма данни относно употребата на Onpattro при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Поради потенциален тератогенен риск, произтичащ от небалансирани нива на витамин A, Onpattro не
трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не го изисква. Като предпазна мярка трябва да се извърши измерване на нивата на витамин А и
тиреоид-стимулиращия хормон (TSH) през ранните етапи на бременността (вж. точка 5.3).
Трябва да извърши внимателно проследяване на плода в случай на непланирана бременност,
особено по време на първия триместър (вж. точка 4.4). Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Onpattro.
Кърмене
Не е известно дали Onpattro се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърменото новородено/кърмачето. Налични токсикологични данни при животни показват екскретиране на малки количества от липидните компоненти DLin-MC3-DMA и PEG2000-C-DMG в млякото (вж. точка 5.3).
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Onpattro, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Onpattro върху фертилитета при хора. Не е наблюдаван ефект върху фертилитета в проучвания при мъжки и женски животни (вж. точка 5.3).
Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил се счита, че Onpattro не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често възникващите нежелани реакции, съобщавани при пациенти, лекувани с Onpattro, са периферен оток (29,7%) и реакции, свързани с инфузията (18,9%). Един пациент (0,7%) преустанови лечението по време на клинични проучвания поради реакция, свързана с
инфузията.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA според системо-органен клас (СОК) по честота, по MedDRA. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Честотата на нежелани реакции е представена според следните категории:
-
Много чести (≥ 1/10)
-
Чести (≥ 1/100 до < 1/10)
-
Нечести (≥ 1/1 000 до< 1/100)
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени за Onpattro 300 µg/kg
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Бронхит | Чести |
| Синузит | Чести | |
| Ринит | Чести | |
| Нарушения на имунната система | Реакция, свързана с инфузия | Много чести |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго | Чести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диспепсия | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Еритем | Чести |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Чести |
| Мускулни спазми | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Периферен оток | Много чести |
| Екстравазация | Нечести |
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Реакции, свързани с инфузията
Симптомите на РСИ включват, но не се ограничават до: артралгия или болка (включително болка в гърба, шията или мускулно-скелетна болка), енхимоза (включително зачервяване на лицето или затопляне на кожата), гадене, коремна болка, диспнея или кашлица, дисфония, дискомфорт в гръдния кош или болка в гръдния кош, главоболие, обрив, сърбеж, втрисане, замаяност, умора, ускорена сърдечна честота или палпитации, хипотония, която може да включва синкоп, хипертония, оток на лицето.
Всички пациенти в клинични проучвания са получавали премедикация с кортикостероид, парацетамол и H1 и H2 блокери за намаляване на риска от РСИ. В двойносляпото
плацебо-контролирано проучване, при 18,9% от пациентите, лекувани с Onpattro, възникват РСИ в сравнение с 9,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Всички РСИ при пациентите,
лекувани с Onpattro, са леки (95,2%) или умерени (4,8%) по тежест. При 78,6% от пациентите, лекувани с Onpattro, първите РСИ възникват по време на първите 2 инфузии. Честотата на РСИ намалява с времето. Някои пациенти получават РСИ след 18 месеца лечение, а при няколко пациенти РСИ продължават да са чести. Няколко РСИ довеждат до прекъсване на инфузията. При < 1% от пациентите в клиничните проучвания, РСИ водят до окончателно прекратяване на приложението на Onpattro. За клинично овладяване на РСИ вижте точка 4.4.
Периферен оток
В плацебо-контролираното проучване, периферен оток е съобщен при 29,7% от пациентите, лекувани с Onpattro, и при 22,1% от пациентите, лекувани с плацебо. Всички събития са леки или умерени по тежест и не водят до прекратяване на лечението. Честотата на събитията
намалява с времето при пациентите, лекувани с Onpattro.
Екстравазация
Екстравазация се наблюдава при < 0,5% от инфузиите в клинични проучвания. Признаците и симптомите включват флебит или тромбофлебит, подуване на мястото на инфузията или
инжекцията, дерматит (подкожно възпаление), целулит, еритем или зачервяване на мястото на инжекцията, усещане за парене или болка на мястото на инжекция.
Друга(и) специална(и) популация(и)
Реципиенти на чернодробен трансплантат
В открито проучване при 23 пациенти с hATTR амилоидоза с прогресия на полиневропатия след чернодробна трансплантация профилът на безопасност на патисиран съответства на резултатите от предишни клинични проучвания (вж. точка 5.1).
Имуногенност
Антилекарствените антитела срещу Onpattro са оценени чрез измерване на антителата, специфични за PEG2000-C-DMG, липиден компонент, изложен на повърхността на Onpattro. В плацебо-контролирани и открити клинични проучвания, при 7 от 194 (3,6%) пациенти с hATTR амилоидоза се образуват антилекарствени антитела по време на лечението с Onpattro. При един допълнителен пациент се наблюдават предшестващи антилекарствени антитела. Титърът на антилекарствените антитела е нисък и преходен и няма данни за ефект върху клиничната
ефикасност, профила на безопасност или фармакокинетичния или фармакодинамичния профил на Onpattro.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани лекарствени реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
Фармакологични свойства - Onpattro 2 mg/ml
Фармакотерапевтична група: други лекарства за нервната система, ATC код: N07XX12 Механизъм на действие
Onpattro съдържа патисиран, двойноверижна малка интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA), която е специфично насочена към генетично запазена секвенция в 3’ нетранслирания участък на всички TTR mRNA – вариантни и от „див“ тип. Патисиран е включен в липидни наночастици за доставяне на siRNA до хепатоцитите, главният източник на TTR в
кръвообращението. Чрез естествен процес, наречен РНК интерференция (RNAi), патисиран причинява каталитично разграждане на TTR mRNA в черния дроб, което води до намаляване на серумния TTR.
Фармакодинамични ефекти
Средният серумен TTR се понижава с около 80% за 10 до 14 дни след единична доза 300 µg/kg Onpattro. След многократно прилагане на всеки 3 седмици в продължение на 9 и 18 месеца
лечение серумният TTR се понижава средно с 83% и 84%. Понижаването на серумния TTR се поддържа чрез непрекъснато приложение.
Серумният TTR е носител на ретинол-свързващ протеин, който улеснява транспортирането на витамин А в кръвта. Наблюдава се средно намаление на серумния ретинол-свързващ протеин с 45% и на серумния витамин А с 62% след 18 месеца (вж. точки 4.4 и 4.5).
Клинична ефикасност
Ефикасността на Onpattro е проучена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 225 пациенти с hATTR амилоидоза с TTR мутация и симптоматична полиневропатия. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават 300 µg/kg
Onpattro или плацебо чрез интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици в продължение на 18 месеца. Всички пациенти получават премедикация с кортикостероид, парацетамол и H1 и H2 блокери.
В проучването 148 пациенти получават Onpattro и 77 пациенти получават плацебо. Средната възраст на пациентите на изходно ниво е 62 години (диапазаон от 24 до 83), като 74% от пациентите са мъже, а 26% жени. Представени са тридесет и девет (39) различни TTR мутации; най-често срещаните (≥ 5%) са V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) и S50R (5%).
Около 10% от пациентите имат V30M мутация и ранно отключване на симптомите
(< 50 годишна възраст). На изходно ниво 46% от пациентите са със заболяване стадий 1 (без нарушение на ходенето; предимно лека сензорна, двигателна и автономна невропатия на
долните крайници) и 53% имат заболяване стадий 2 (необходима помощ при ходене; предимно умерена прогресия на нарушението на долните крайници, горните крайници и тялото). Около половината (53%) от пациентите са лекувани преди това с тафамидис меглумин или
дифлунизал. Четиридесет и девет процента (49%) и 50% от пациентите имат съответно Клас I или Клас II според Ню Йоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association,
NYHA). Приблизително половината от пациентите (56%) отговарят на предварително
дефинираните критерии за сърдечно засягане (дефинирано като дебелина на стената на лявата камера [LV] на изходно ниво ≥ 13 mm без анамнеза за хипертония или заболяване на аортната клапа). Демографските данни на пациентите и характеристиките на изходно ниво са
балансирани между групите на лечение, с изключевие на това, че по-висок дял пациенти в
групата на Onpattro са с не-V30M мутация (62% спрямо 48%). Деветдесет и три процента (93%) от пациентите, лекувани с Onpattro, и 62% от пациентите, лекувани с плацебо, завършват 18-те месеца на назначеното лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до 18 месеца в скора по модифицираната Скала за оценка на невропатно нарушение +7 (Neuropathy Impairment Score
+7, mNIS+7). Тази крайна точка е съставен измерител за двигателна, сензорна и автономна полиневропатия, включително оценки на двигателната сила и рефлексите, количествено
сензорно изследване, проучвания на нервната проводимост и постурално кръвно налягане със скор от 0 до 304 точки, където по-висок скор означава влошено увреждане.
Наблюдавана е статистически значима ползав mNIS+7 сOnpattro в сравнение с плацебо след 18 месеца (таблица 2). Ползите в сравнение с плацебо са наблюдавани и при всички mNIS+7 компоненти. Наблюдавани са промени и след 9 месеца, първата оценка след
определянето на изходните нива в проучването, където лечението с Onpattro води до разлика в лечението от 16,0 точки, като средната промяна от изходното ниво е -2,0 точки в сравнение с повишение от 14,0 точки при плацебо. При анализ на прага на mNIS+7 (промяна спрямо изходното ниво < 0 точки), 56,1% от лекуваните с Onpattro пациенти в сравнение с 3,9% от
лекуваните с плацебо пациенти изпитват подобрение в mNIS+7(p <0,001).
Пациентите, лекувани с Onpattro, изпитват статистически значими ползи във всички вторични крайни точки в сравнение с пациенти, които получават плацебо (всички p <0,001) (Таблица 2).
Основната вторична крайна точка е промяната от изходното ниво до 18 месеца в общия скор на въпросника Norfolk за качество на живот – диабетна невропатия (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Въпросникът Norfolk QoL-DN (докладван от пациента) включва области, свързани с малки влакна, големи влакна и автономна функция на нервите, симптоми и дейности от ежедневния живот с общ скор вариращ от -4 до 136, където по-висок скор показва влошено качество на живот. След 18 месеца е наблюдавана полза с Onpattro спрямо плацебо във всички области на Norfolk QoL-DN и 51,4% от лекуваните с Onpattro пациенти изпитват подобрение в качеството на живот (промяна на Norfolk QoL-DN спрямо изходната стойност < 0 точки) в сравнение с 10,4% от лекуваните с плацебо пациенти. Наблюдава се подобрениe след 9 месеца – първата оценка след изходното ниво в проучването.
Таблица 2: Резултати за клинична ефикасност от плацебо-контролираното проучване
| Крайна точкаa | Изходно ниво, средно (SD) | Промяна спрямо изходното ниво след 18 месеца, LS mean (SEM) | (Onpattro – плацебо) Разлика в лечението, LS mean(95% CI) | p-стойност | ||
| Onpattro N=148 | Плацебо N=77 | Onpattro | Плацебо | |||
| Първична | ||||||
| mNIS+7б | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | -6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | -34,0(-39,9, -28,1) | p < 0,001 |
| Вторична | ||||||
| Norfolk QoL-DNb | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | -6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | -21,1(-27,2, -15,0) | p < 0,001 |
| NIS-Wb | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | -17,9(-22,3, -13,4) | p < 0,001 |
| R-ODSc | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | -8,9 (0,9) | 9,0(7,0, 10,9) | p < 0,001 |
| 10-метров тест с ходене (m/sec)c | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | -0,24 (0,04) | 0,31(0,23, 0,39) | p < 0,001 |
| mBMId | 970 (210) | 990 (214) | -3,7 (9,6) | -119 (14,5) | 116(82, 149) | p < 0,001 |
| COMPASS31b | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | -5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | -7,5(-11,9, -3,2) | p < 0,001 |
SD, стандартно отклонение; LS mean, средна стойност на най-малките квадрати; SEM, стандартна грешка от средната стойност; CI, доверителен интервал;NIS-W (Neuropathy Impairment Score – Weakness), Скор за невропатно нарушение– Слабост (двигателна сила); R-ODS (Rasch-Built Overall Disability Scale), Обща скала на Rasch за инвалидност (докладвана от пациента способност за извършване на дейности от
ежедневието); 10-метров тест с ходене (скорост на ходене); mBMI (modified body mass index), модифициран индекс на телесна маса (хранителен статус); COMPASS 31 (Composite Autonomic Symptom Score 31), Общ скор за автономните симптоми (докладван от пациента скор за симптоми)
aВсички крайни точки, анализирани чрез модела със смесени ефекти за повторени във времето измервания (MMRM).
bПо-ниското число показва по-малко нарушение/по-малко симптоми.
cПо-високото число показва по-малка инвалидност/по-малко нарушение.
dmBMI: индекс на телесна маса (BMI; kg/m2) умножен по серумен албумин (g/L); по-високото число показва по-добър хранителен статус; хранителният статус е в полза на Onpattro още на 3-тия месец.
Пациентите, получаващи Onpattro, изпитват подобни ползи, спрямо плацебо, в mNIS+7 и Norfolk QoL-DN скора във всички подгрупи, включително възраст, пол, раса, регион, NIS скор,
V30M мутационен статус, предишна употреба на тафамидис меглумин или дифлунизал, стадий на болестта и пациенти с предварително установено засягане на сърцето. Пациентите изпитват полза при всички TTR мутации и в целия диапазон на проучваната тежест на заболяването.
При пациенти с предварително установено засягане на сърцето, централно оценените
ехокардиограми показват намаления в дебелината на стената на лявата камера (LS средна разлика: −0,9 mm [95% CI −1,7, −0,2]) и лонгитудиналния стрейн (LS средна разлика: −1,37% [95% CI -2,48, -0,27]) при лечението с Onpattro спрямо плацебо. N-терминалният про-B тип натриуретичен пептид (N-terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP) е 727 ng/l и 711 ng/l на изходно ниво (средно геометрично) при пациенти, лекувани съответно с Onpattro и плацебо. На 18-тия месец коригираното средно геометрично съотношение спрямо изходното ниво е
0,89 с Onpattro и 1,97 при плацебо (съотношение, 0,45; p < 0,001), което представлява 55% разлика в полза на Onpattro.
Глобално открито продължение на проучване
От 218 пациенти, завършили едно от двете основни проучвания с патисиран (18-месечно плацебо-контролирано проучване [проучване 004] или 2-годишно открито проучване
[проучване 003]), 211 пациенти (25 от преди това на патисиран от проучване 003, 49 от преди това на плацебо и 137 от преди това на патисиран от проучване 004) са включени в глобално открито продължение на проучване (проучване 006). Всички пациенти в проучване 006
получават 300 микрограма на kg патисиран чрез интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици. На изходното ниво в проучване 006 при групите, които от преди това са на
патисиран и плацебо (проучване 004) съответно 42,3% и 28,6% са със заболяване стадий 1, 51,8% и 55,1% са със заболяване стадий 2 и 5,8% и 16,3% са със заболяване стадий 3.
След започване на патисиран в проучване 006 клинична полза се наблюдава при пациентите, които преди това са получавали плацебо, както е демонстрирано чрез стабилни измервания на проявите на заболяването. Въпреки че тези пациенти постигат стабилизиране на заболяването, измерванията на проявите на заболяването се запазват по-лоши в сравнение с групата, която от преди това е на патисиран, което е в подкрепа на ранното започване на лечение с патисиран
след поява на симптоми. Продължаващото лечение с патисиран до година 3 при различни стадии на заболяването води до продължаваща полза.
Реципиенти на чернодробен трансплантат
В открито проучване 23 пациенти с hATTR амилоидоза и прогресия на полиневропатия след чернодробна трансплантация са лекувани с патисиран в доза 300 микрограма на kg чрез интравенозна инфузия на всеки 3 седмици. Медианата на времето от трансплантацията до
първата доза патисиран е 9,4 години, а медианата на продължителността на лечението с патисиран е 13,1 месеца. Всички пациенти получават съпътстваща терапия с имуносупресори. Проучването демонстрира статистически значимо понижение на медианата на серумните нива на TTR спрямо изходното ниво от 91% (p < 0,001). Пациентите също така показват стабилни или подобрени крайни точки за ефикасност на 12-ия месец в сравнение с изходното ниво. Това е в съответствие с находките в плацебо-контролираното проучване на патисиран.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Onpattro във всички подгрупи на педиатричната популация при hATTR амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на Onpattro са характеризирани чрез измерване на плазмените концентрации на патисиран и липидните компонентиDLin-MC3-DMAиPEG2000-C-DMG.
Абсорбция
Повече от 95% от патисиран в кръвообращението е свързан с липидни наночастици. При
схемата на прилагане 300 µg/kg на всеки 3 седмици, стационарно състояние се достига след 24 седмици лечение. Изчислената средна ± SD пикова концентрация (Cmax) в стационарно състояние, най-ниска концентрация (Ctrough) и площ под кривата (AUCτ) на патисиран са съответно 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml и 184 ± 159 µg·h/ml. Кумулирането (AUCτ) е 3,2 пъти в стационарно състояние в сравнение с първата доза.
Изчислената средна ± SD Cmax, в стационарно състояние,Ctrough и AUC на DLin-MC3-DMAса съответно 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml и 1403 ± 105 µg·h/ml. Кумулирането наAUCτе 1,76 пъти в стационарно състояние в сравнение с първата доза.
Изчислената средна ± SD Cmax в стационарно състояние, Ctrough и AUCτ, на PEG2000-C-DMG са съответно 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml и 145 ± 64,7 µg·h/ml. Не се наблюдава кумулиране (AUCτ) в стационарно състояние в сравнение с първата доза.
Разпределение
Onpattro се свързва в ниска степен с плазмените протеини, като свързване ≤ 2,1% се наблюдава in vitro с човешки серумен албумин и човешки α1-кисел гликопротеин. При схемата на прилагане 300 µg/kg на всеки 3 седмици, средният ± SD обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) на патисиран, DLin-MC3-DMA и PEG2000-C-DMG е съответно 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg и 0,13 ± 0,05 l/kg.
Биотрансформация
Патисиран се метаболизира чрез нуклеази до нуклеотиди с различна дължина. DLin-MC3-DMA се метаболизира главно до 4-диметиламинобутирова киселина (DMBA) чрез хидролиза.
PEG2000-C-DMG се метаболизира в ниска степен или не се метаболизира. Елиминиране
При схемата на прилагане 300 µg/kg на всеки 3 седмици, средният ± SD плазмен клирънс на патисиран в стационарно състояние (CLss) е 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Средният ± SD терминален
полуживот (t1/2β) на патисиран е 3,2 ± 1,8 дни. По-малко от 1% от приложената доза патисиран се открива непроменен в урината.
Изчисленият среден ± SD CLss на DLin-MC3-DMA в стационарно състояние е 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Приблизително 5,5% от DLin-MC3-DMA се открива след 96 часа като неговия метаболит (DMBA) в урината.
Изчисленият среден ± SD CLs sна PEG2000-C-DMG в стационарно състояние е 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. При плъхове и маймуни PEG2000-C-DMG се елиминира непроменен чрез жлъчката. Екскрецията на PEG2000-C-DMG при хора не е измервана.
Линейност/нелинейност
Експозицията на патисиран и липидните компоненти (DLin-MC3-DMAиPEG2000-C-DMG) се повишава пропорционално с повишаването на дозата в диапазона, оценен в клинични
проучвания (10 до 500 µg/kg). Патисиран и липидните компоненти показват линейна и независима от времето фармакокинетика при многократно приложение по схемата на прилагане 300 µg/kg на всеки 3 седмици.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Повишаването на дозата на патисиран води до по-голямо понижаване на TTR, с плато на максималните понижения при експозиции на патисиран, получени при приложение на 300 µg/kg на всеки 3 седмици.
Взаимодействия
Компонентите на Onpattro не са инхибитори или индуктори на цитохром P450 изоензимите или транспортерите, с изключение на CYP2B6 (вж. точка 4.5). Патисиран не е субстрат на цитохром P450 изоензимите.
Специални популации
Пол и раса
Клиничните проучвания не са установили значителни различия във фармакокинетичните параметри в стационарно състояние или понижението на TTR според пол или раса (неевропеидни спрямо европеидна раса).
Тегло
Няма налични данни за пациенти с тегло ≥ 110 kg.
Пациенти в старческа възраст
В плацебо-контролираното проучване 62 (41,9%) пациенти, лекувани с Onpattro, са на възраст
≥ 65 години и 9 (6,1%) пациенти са на възраст ≥ 75 години. Няма значителни различия във фармакокинетичните параметри в стационарно състояние или понижението на TTR при пациенти < 65 години спрямо тези ≥ 65 години.
Чернодробно увреждане
Популационният фармакокинетичен и фармакодинамичен анализ не показват въздействие на леко чернодробно увреждане (билирубин ≤ 1 x ULN и АСАТ > 1 x ULN, или билирубин
> 1,0 до 1,5 x ULN и всяка стойност на АСАТ) върху експозицията на патисиран или
понижението на TTR в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Onpattro не е проучван при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.
Чернодробна трансплантация
В клинично проучване при пациенти с hATTR амилоидоза, претърпели чернодробна трансплантация, фармакокинетичните параметри в стационарно състояние и понижението на TTR са сравними с тези, наблюдавани при пациенти без чернодробна трансплантация.
Бъбречно увреждане
Популационенният фармакокинетичен и фармакодинамичен анализ не показват въздействие на леко или умерено бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 до < 90 ml/min/1,73 m2) върху експозицията на патисиран или понижението на TTR в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Onpattro не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност.
Фармацевтични данни - Onpattro 2 mg/ml
DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-хептатриаконта-6,9,28,31-тетраен-19-yl-4-(диметиламино) бутаноат)
PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-ди(миристилокси)пропанокси]карбониламино}пропил)-ω-метокси, полиоксиетилен)
DSPC (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин) Холестерол
Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Калиев дихидрогенфосфат, безводен Натриев хлорид
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
4 години
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 16 часа при стайна температура (до 30°C). От микробиологична гледна точка е препоръчително продуктът да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да превишават 16 часа при 2°Cдо 8°C или на стайна температура (до 30°C), включително времето за инфузия.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Ако няма хладилник, Onpattro може да се съхранява на стайна температура до 25°C за период до 14 дни.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло Тип I с хлоробутилова запушалка и алуминиева отчупваща се капачка. Опаковка с1 флакон, съдържаща 5 ml концентрат.
Този лекарствен продукт е предназначен само за еднократна употреба.
Onpattro трябва да се разреди с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) преди интравенозна инфузия. Разреденият разтвор трябва да се приготви от медицински специалист, при
използване на асептична техника, както следва:
-
Извадете Onpattro от хладилника. Да не се разклаща или разтръсква.
-
Изхвърлете флакона, ако е бил замразен.
-
Проверете визуално за видими частици и промяна в цвета. Да не се използва, ако има промяна в цвета или наличие на видими частици. Onpattro е бял до почти бял,
опалесцентен, хомогенен разтвор. По вътрешната повърхност на флакона може да се наблюдава бяло до почти бяло отлагане, обикновено по допирния ръб на течността. Качеството на продукта не е засегнато от наличието на бяло до почти бяло отлагане.
-
Изчислете необходимия обем Onpattro въз основа на препоръчаната според теглото дозировка (вж. точка 4.2).
-
Изтеглете цялото съдържание на един или повече флакони в една стерилна спринцовка.
-
Филтрирайте Onpattro през 0,45 микрона стерилен полиетерсулфонов (PES) филтър за спринцовка в стерилен контейнер.
-
Изтеглете необходимия обем филтриран Onpattro от стерилния контейнер със стерилна спринцовка.
-
Разредете необходимия обем филтриран Onpattro в инфузионен сак, съдържащ разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за получаване на общ обем 200 ml. Използвайте инфузионни сакове, които не съдържат ди(2-етилхексил)фталат (DEHP).
-
Внимателно обърнете сака, за да се смеси разтворът. Не разклащайте. Не смесвайте и не разреждайте с други лекарствени продукти.
-
Изхвърлете всяка неизползвана част от Onpattro. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.